Université d’Alger

Année universitaire 2024/2025

2ème Année de Médecine

Module d’Immunologie

LE SYSTÈME DU COMPLÉMENT
 INTRODUCTION

• Composant essentiel de l’immunité naturelle

• Système = ensemble de plus d’une trentaine de protéines participant à son fonctionnement

• Solubles (la plus part) ou membranaires (certaines protéines de régulation et récepteurs)

• Activation du système du complément  génération de complexes protéiques et de fragments

 principales activités biologiques du complément

• Fonctions:
- La réaction inflammatoire
- La phagocytose des microorganismes
- La neutralisation des virus
- La solubilisation et l’élimination des complexes immuns
- La régulation de la réponse immunitaire
 INTRODUCTION
• Activé rapidement et de façon localisée (comme tous les autres ensembles interactifs de
protéines plasmatiques: coagulation, fibrinolyse)
 mécanismes de contrôle et d’amplification efficaces

• La protéine passe d’un état inactif vers un état actif

• C’est une activation qui se déroule en cascade

• Le 1er composant acquiert une activité protéolytique, il clive le 2ème composant en deux
fragments, dont l’un acquiert, lui-même, une activité protéolytique spécifique pour le
composant suivant

• le système du complément est divisé, opérationnellement, en quatre unités:

trois unités de reconnaissance, conduisant au clivage de la molécule centrale C3,

par des voies parallèles mais distinctes :
o voie classique;
o voie des lectines;
o voie alterne.
et aboutissant à une unité effectrice terminale commune:
o complexe d’attaque membranaire (CAM).
 INTRODUCTION

la voie classique

la voie des lectines

la voie alterne

Le complexe d’attaque membranaire

protéines de régulation

récepteurs membranaires

Fonctions biologiques du complément

Exploration du complément

Complément et pathologies
 INTRODUCTION
caractéristiques des protéines du système du complément
• nomenclature:
- composants de la voie classique et du CAM  désignés numériquement de C1 à C9
- composants de la voie alterne:
 désignés par des lettres capitales:
* P ( properdine), * facteur B , * facteur D

- composants de la voie des lectines:

 désignés par une abréviation du terme anglo-saxon:
* MBL, * MASP1, * MASP2
- les fragments de clivage enzymatiques:
 désignés par des lettres minuscules. Ex: C2a, C3a, C3b…
- une molécule inactive:
 désignée par la lettre « i ». Ex: iC3b
- les protéines de régulation:
 désignés par une lettre capitale (= voie alterne). Ex: facteur H, I
 désignés par une abréviation du terme anglo-saxon. Ex: C1-INH, C4bp, MCP, HRF
- les récepteurs:
 désignés par une numérotation de CR1 à CR4
- Les fragment ayant une activité enzymatique sont indiqués par une barre au dessus. Ex: C4b2a
 INTRODUCTION

caractéristiques des protéines du système du complément

• Synthèse:
- les hépatocytes +++
- monocytes/macrophages
- cellules épithéliales du tube digestif et de l'appareil génito-urinaire
- fibroblastes.
• Demi-vie de beaucoup de facteurs (C3, C4, B...) est courte :24h  synthèse rapide qui reflète
une consommation permanente.

• Présence, sur certains composants, d’un site labile de liaison à des membranes cellulaires:
- composant C3 et C4 +++
- très courte durée (10 millisecondes)
 LA VOIE CLASSIQUE

Activation - IgG1 & IgG3

forts
Activée par: activateurs
- IgG2 faibles
activateurs
1. complexes
- IgG4 non
immuns Ac/Ag activateurs
- une molécule - deux molécules
IgM/Ag IgG/Ag

CH3 CH2

La même surface
30 – 50 nm

IgM en solution IgM liée Le même CI

3. Membranes
2. lipopolysaccharides 4. CRP
des rétrovirus

5. Corps
apoptotiques
 LA VOIE CLASSIQUE

Activation
Le complexe C1

unité catalytique: tétramère Ca+2

C1r2-C1s2

unité de reconnaissance: C1q

• C1q = bouquet de 6 tulipes:

- portion centrale fibrillaire collagène-like
-6 têtes périphériques globulaires (sites de liaison aux Ig)
•C1r2-C1s2 : tétramère calcium-dépendant: protéase à sérine
 LA VOIE CLASSIQUE

Activation
(a) Liaison de C1q à des Ig (b) Constitution de la C3 convertase classique

(c) Amplification par C3b et constitution de la C5 convertase classique

 LA VOIE CLASSIQUE

Régulation
Sérique

C1 inhibitor
(C1inh)
- formation de complexe avec les enzymes C1r et C1s  dissociation du C1q
 Inhibition de l’activité sérine protéasique

C4 binding
protein (C4bp)
- liaison à C4b  inhibe la formation des C3 et C5 convertases classiques
- co-facteur du facteur I  ce dernier inactive le C4b en le clivant en C4c et C4d
 LA VOIE CLASSIQUE

Régulation
Membranaire

Decay Accelerating
Factor (DAF) = CD55
- accélère la dissociation du C4b2a

Membrane Cofactor
Protein (MCP) = CD46
limitent l’activation du complément sur les cellules homologues
- clive le C3b et le C4b, co-facteur de I

CR1 = CD35
- clive le C3b et le C4b, co-facteur de I
 Activation de la voie classique
Complexes Ag/Ac
LPS VIRUS C1q CRP Cristaux d’urate
2C1r-Ca+2-2C1s

C1 inh
I
C4 C4bp

C2b
C4a
C4b + C2 C4b2a (C3 convertase classique)

I C4b2a + C3b C3
MCP I
C3a
C4bp
CR1
DAF C4b2a3b (C5 convertase classique)

C5 C5b Formation
du MAC
C5a
 LA VOIE DES LECTINES

Activée par:
• structures possédant des mannoses, glucose ou N-acétylglucosamine en bout de chaine (certains
pathogènes)
• protéines partiellement désialylées ou dégalactosylées de l’organisme ( cellules cancéreuses ou infectées
par des virus)
Protéines de la voie des lectines
• MBL  Mannose Binding Lectin
 synthèse hépatique stimulée par IL-6 (cytokine pro-inflammatoire)
 famille des collectines
 structure homologue au C1q
• liaison MBL/résidus mannoses  activation des protéases à sérines
• MASP1 et MASP2  MBL Associated Serine-esterases Proteins
 analogues à C1r et C1s
• MASP3 serait la molécule mère, à partir de laquelle les autres MASPs, C1r et C1s
dérivent, aucune activité catalytique.
Activation

• le complexe formé par MBL, MASP1 et MASP2 clive le composant C4 et la cascade se poursuit

Régulation
• 2-macroglobuline  analogue au C1-inh
 Activation de la voie des lectines
Microorganismes dont les membranes portent des résidus
Mannose, glucose ou N-acétyl glucosamine.

2-macroglobuline
MBL-MASPs
[MASP1-MASP2-MASP3] C4bp I
C2b
C4 C4b + C2 C4b2a (C3 convertase)
C4a
I
MCP
C3 C3b
C3a CR1
DAF

I C4bp C4b2a3b
(C5 convertase)

Formation du MAC C5b C5

C5a
 LA VOIE ALTERNE

Activation
Activée par:

1. Polysaccharides
(Ex: inuline,
zymosan (levures))

2. Endotoxines
bactériennes

3. Membranes des
globules rouges de
lapin

4. virus

5. Cellules infectées
par des virus
 LA VOIE ALTERNE

Activation
Voie alterne = bruleur de gaz avec une veilleuse allumée en permanence
• veilleuse = C3 convertase initiatrice soluble
• origine: hydrolyse continue d’une petite quantité de C3
 ouverture du pont thiolester
 fixation du facteur B (en présence de Mg+2)
 ce dernier est hydrolysé en Bb par une protéase à sérine : le facteur D (le seul composant du complément circulant à
l’état actif)
 le complexe C3(H2O)Bb clive C3 en C3a et C3b
 Le C3b soluble est rapidement inactivé : C3bi
• C3 convertase soluble initiatrice contrôlée par les facteurs H et I B Rc

H Rc C3b I Rc
C3 natif

c Rc de Pont thiolester
o l’antagoniste
s Pas de surface de H Présence d’une
activatrice surface
Hydrolyse Surface réceptive
(H2O)
activatrice
(ROH)
D
B
H I
O=C-OR
O=C-OH
SH
SH
C3b(H2O) C3b fixé
L’antagoniste
(C3b like) Ouverture du pont thioester

Inactivation par H et son cofacteur I

de H 
Liaison de l’antagoniste du H
et ouverture du pont thiolester
 LA VOIE ALTERNE

Régulation
Sérique

Facteur H

- se lie à C3b de façon compétitive avec B  dissociation accélérée de la C3 convertase alterne

 perte de l’activité
- co-facteur du facteur I

Facteur I

- clivage du C3b en C3bi  pas de liaison au facteur B

- Degradation du C3bi en C3c soluble et en C3dg puis C3d

Properdine

- stabilisation de la C3 convertase alterne

 LA VOIE ALTERNE

Régulation
Membranaire

Decay Accelerating
Factor (DAF) = CD55
-Dissocie la C3 convertase alterne
- co-facteur du facteur I

CR1 = CD35
-Dissocie la C3 et la C5 convertases alternes
- co-facteur du facteur I
 Activation de la voie alterne D
C3 + H2O
Hydrolyse spontanée C3b(H O)
2
Ouverture du pont thioester
C3b(H2O)-B
Changement conformationnel [C3b like]

I Ba

C3b(H2O)Bb
CR1
DAF (C3convetrase d’initiation)

C3a C3a
C3b C3 C3b C3
Boucle
H d’amplification C3a

C3bnBb C3bBb
(C5 convertase alterne) I (C3 convertase alterne)

C5b C5
Surface activatrice Pas de surface activatrice
C5a
properdine PS: inuline, zymosan…
Endotoxines bactériennes; Inactivation
Formation du Certains virus. par facteur H et I
MAC
 LE COMPLEXE D’ATTAQUE MEMBRANAIRE

- pores de 10 nm de diamètre
-désorganisation de la membrane
lipidique
 LE COMPLEXE D’ATTAQUE MEMBRANAIRE

Régulation
Sérique

Protéine S
= vitronectine

clustérine

- Empêchent la fixation du C5b67 aux membranes et la polymérisation de C9 au contact du C5b678

Membranaire
Homologous Restriction Factors
(HRF)
=
C8bp,
HRF20=CD59=Protectine

- Inhibe la formation de C5b678 et la polymérisation de C9.

 Le complexe d’attaque membranaire

C5 convertase
C8bp
C6 C7 C8

C5 C5b C5b-6 C5b-7 C5b-8

C5a

nC9
-S CD59
-clusterine
C5b poly C9

Formation de pores et
lyse membranaire
Les trois voies d’activation du complément
 LES RECEPTEURS DU COMPLEMENT

• Certains des fragments, libérés au cours de l’activation du complément, avant même les étapes finales, ont
des activités biologiques variées, exercées par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques présents à la
surfaces de nombreuses cellules

récepteurs ligands Distribution cellulaire Fonctions biologiques

CR1 C3b, C4b, iC3b, C3c érythrocytes, monocytes, -opsonisation

(CD35) C1q, MBL macrophages, PN, lymB, phagocytose;
lymT,NK; -clearance des CI;
-CDF, podocytes des -régulation des C3 et C5
glomérules rénaux. convertases;
-cofacteur du facteur I.

CR2 iC3b,C3dg,C3d, C3b; lymB; -régulation de la réponse

(CD21) EBV -CDF; B+++;
-cellules épithéliales du -infection EBV.
nasopharynx.

CR3 iC3b; PSbac -Monocytes, opsonisation

(CD11b/CD18) ICAM-1 macrophages, PNN, NK; phagocytose;
(Ou MAC-1) -CDF. -adhésion leucocytaire.

CR4 iC3b; -monocytes, opsonisationestérase.

(CD11c/CD18) ICAM macrophages, PNN, NK;
(Ou P150,95) -CDF.
 CONSEQUENCES BIOLOGIQUES DE L’ACTIVATION DU COMPLEMENT

Activation du complément  effets biologiques divers

• Opsonisation

• Lyse des membranes

• Clearance des complexes immuns

• Induction d’une réaction inflammatoire

• Régulation de la réponse immune

• Elimination des cellules apoptotiques

 CONSEQUENCES BIOLOGIQUES DE L’ACTIVATION DU COMPLEMENT

Opsonisation

• Opsonisation des microorganismes ou cellules

étrangères

• C3b, C3bi et C4b avec les récepteurs CR1 et CR3

des phagocytes (PNN, Mn, Macrophages)

• Rôle indispensable pour la phagocytose

Lyse des membranes biologiques

• de microorganismes (virus ayant une enveloppe lipidique :

herpes virus, rétrovirus…) ou de cellules sanguines

• Peu d’efficacité contre les bactéries Gram+ et les

cellules nucléées (notamment tumorales)
 CONSEQUENCES BIOLOGIQUES DE L’ACTIVATION DU COMPLEMENT

Clearance des complexes immuns

• Le C3b et le CR1 des hématies (riches en CR1)

interviennent pour éliminer les complexes immuns via les
cellules phagocytaires de la rate et du foie

Induction d’une réaction inflammatoire

• C3a, C4a et surtout C5a sont des anaphylatoxines : facteurs solubles qui initient la réponse
inflammatoire
 Dégranulation des basophiles et des mastocytes tissulaires.
 Libération d’amines vasoactives (en particulier d’histamine).
 Vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire.
 Contraction des muscles lisses bronchiques (Bronchoconstriction).
 Adhérence des neutrophiles et des monocytes au cellules endothéliales, leur extravasation,
et leur activation sur le site inflammatoire.
 CONSEQUENCES BIOLOGIQUES DE L’ACTIVATION DU COMPLEMENT

Participation à la réponse immunitaire

• Présentation de l’Ag aux lymphocytes B par les cellules dendritiques(CR1, CR2, CR3);
• Signal de prolifération(CR2) et signal de différenciation(CR1);
• Internalisation de l’Ag fixé au C3b par les CPA et sa présentation aux lymphocytes T.

Elimination des cellules apoptotiques

• Par liaison de C1q

• Rôle du complément fortement suggéré par la fréquence élevée des cas de lupus
érythémateux systémique (LES) dans les déficits en C1q
 EXPLORATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT

• Prélèvement: plasma-EDTA ou sérum

• méthodes d’étude:

1. Étude de l’activité globale du système du complément: (que les molécules actives)

- CH50: pour la voie classique: quantité de sérum nécessaire pour la lyse de 50% des globules
rouges de mouton recouverts d’anticorps (sensibilisés).
- AP50: pour la voie alterne: quantité de sérum nécessaire pour la lyse de 50% des globules
rouges de lapin (ces derniers ont la capacité d’activer directement la voie alterne du
complément.

2. Étude de l’activité de chaque composant: (actif ou inactif)

- Dosage pondéral de chaque composant: immunodiffusion radiale (Mancini), néphélémétrie
laser, ELISA.
- Dosages fonctionnels.
 EXPLORATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT

• Interprétation:

Les valeurs de la CH50 et des différents composants sont variables d’un laboratoire à l’autre et
doivent être interprétés en fonction des normes fournis par le laboratoire.

-  complément : affections inflammatoires ou infectieuses

- Hypocomplémentémie peut survenir dans différentes situations :

- Une diminution du taux des composants de la voie classique (C1, C4, C2, C3) est habituellement
observée dans le lupus érythémateux systèmique, de nombreuses maladies avec complexes immuns
circulants

- Une diminution du taux de C3 et du facteur B sans abaissement de C1 et C4 se rencontre au cours

des activations de la voie alterne en particulier lors des glomérulonéphrites membrano-prolifératives et
des septicémies à germes Gram négatif.

NB: En présence d’une Hypocomplémentémie persistante confirmée par au moins deux dosages,
on recherchera un déficit congénital.
 COMPLEMENT ET PATHOLOGIE

Angio Œdème Héréditaire (AOH)

• appelé aussi Œdème Angio-Neurotique (OAN)

• déficit en C1-inhibiteur: protéine qui inhibe les serines protéases:

- du système du complément: C1r, C1s, MASPs
- du système des kinines: kallikreine
- du système de la coagulation: facteur XI et XII, +/- plasmine

• on distingue:
- AOH congénital transmission autosomale dominante, cas sporadiques 30%
85% des cas  Type I = défaut de synthèse
15% des cas  Type II = synthèse d’une protéine mutée non fonctionnelle

- AOH acquis : rare, 50 cas publiés

 COMPLEMENT ET PATHOLOGIE

Angio Œdème Héréditaire (AOH)

• activation permanente de la voie classique et des lectines:

 clivage exagéré de C4   des anaphylaytoxines C4a C3a et C5a;
  la
 clivage exagéré de C2   de C2b clivé par la plasmine  C2-kinine
perméabilité
vasculaire
• activation permanente de la kallikreine:
 clivage exagéré du kininogène   de la bradykinine.

• Enfance ou adolescence, +/- adulte;

• Crises d’œdèmes s/cutanés ou s/muqueux, blancs, mous, non douloureux et non prurigineux;
• déclenchées suite à un traumatisme, stress ou spontanément;
• localisations:
- peau: visage et lèvres;
- tractus digestif:  laparotomies blanches;
- tractus respiratoire supérieur: larynx  fatal +++.

• biologie: C4; C2; CH50; C3 N; C1inh , si normal  étudier sa fonctionnalité.

fin