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Médecine Nucléaire 38 (2014) 31–37

Mise au point
Thérapies ciblées et biomarqueurs compagnons dans les cancers
de la prostate métastatiques§
Targeted therapies and companion biomarkers in metastatic prostate cancer
E. Auclin, Y.-A. Vano *
Service d’oncologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris V–René-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
Reçu le 8 décembre 2013 ; accepté le 16 décembre 2013
Disponible sur Internet le 24 janvier 2014

Résumé
Le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration a connu une révolution ces trois dernières années avec l’autorisation de mise sur le
marché de cinq nouvelles thérapeutiques dont des hormonothérapies de nouvelle génération (abiratérone et enzalutamide) et des agents ciblant la
prolifération tumorale osseuse (denosumab, radium-223). Les nouveaux agents ciblés ont permis une amélioration de la survie et de sa qualité.
À l’heure actuelle, les biomarqueurs « compagnons » prédictifs d’efficacité des thérapies ciblées manquent pour une meilleure individualisation du
traitement.
# 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Cancer de prostate ; Résistance à la castration ; Hormonothérapie ; Métastases osseuses

Abstract
Treatment of castration-resistant prostate cancer has undergone a revolution over the past 3 years with the approval of five new therapies,
including new hormonal therapies (abiraterone and enzalutamide) and bone-targeted agents (denosumab, radium-223). New targeted agents have
improved survival and quality of life. Currently, companion biomarkers are lacking for a better individualization of treatment.
# 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Castration-resistant prostate cancer; Hormone therapy; Bone metastases

1. Introduction ou chimique par agonistes/antagonistes de l’hormone de

libération des gonadotrophines hypophysaires (LHRH).
En France, l’incidence du cancer de la prostate (CP) est Environ 80 à 90 % des CP sont initialement sensibles à la
estimée à 53 000 nouveaux cas par an, soit 26 % de l’ensemble castration. Cette sensibilité est temporaire et la résistance à la
des cancers chez l’homme (1er rang chez l’homme). Il est castration (CPRC) apparaît avec un délai médian d’environ
responsable de 8800 décès par an [1]. 13 mois pour les patients métastatiques d’emblée [3]. Le
Huggins et Hodges ont montré dans les années 1940 que la traitement du CPRC métastatique a considérablement évolué
prolifération des cellules tumorales prostatiques est dépendante ces 10 dernières années. En 2004, Tannock et al. ont montré la
des androgènes, en particulier de la testostérone (T) et de la supériorité d’une chimiothérapie par docétaxel sur la mitox-
dihydro-testostérone (DHT) [2]. Le traitement de référence des antrone en termes de survie globale (SG) et de survie sans
CP métastatiques est la castration, physique par orchidectomie, progression (SSP) pour des patients avec un CPRC métasta-
tique [4]. Ce bénéfice en survie a été confirmé dans une étude
randomisée de phase III [5]. Depuis lors de nouveaux agents ont
été approuvés par la Food and Drugs Administration (FDA) et
§
Présentation au 7e symposium bioclinique sur les biomarqueurs du cancer
de la prostate, Montpellier, octobre 2013.
l’European Medicines Agency (EMA), chez des patients
* Auteur correspondant. chimio-naïfs ou en situation de progression après docétaxel
Adresse e-mail : [email protected] (Y.A. Vano). (Tableau 1).

0928-1258/$ – see front matter # 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Tableau 1
Molécules autorisées ces 10 dernières années en Europe dans le traitement du cancer de prostate métastatique résistant à la castration.
Agents approved in Europe in the last 10 years for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer.
DCI Nom commercial Date AMM Profil patient
1
Docétaxel Taxotere Octobre 2004 CPRC métastatique
Pré-docétaxel Post-docétaxel
Abiratérone Zytiga1 Septembre 2011 Juin 2013 CPRC métastatique non ou pauci-symptomatique
Enzalutamide Xtandi1 Juin 2013 Essai PREVAIL
Cabazitaxel Jevatana1 Essai FIRSTANA Mars 2011 CPRC métastatique
Acide zolédronique Zometa1 Février 2003 CPRC métastatique osseux
Dénosumab Xgeva1 Juillet 2011
Radium-223 Xofigo1 Novembre 2013a CPRC métastatique osseux exclusif
DCI : dénomination commune internationale ; AMM : autorisation de mise sur le marché ; CPRC : cancer de prostate résistant à la castration.
a
Pas de restriction de l’AMM en fonction du docetaxel.

La notion de thérapie ciblée (TC) est peu répandue dans le Plusieurs auteurs ont montré que la castration s’accom-
cancer de prostate à l’inverse d’autres localisations tumorales pagnait d’une surexpression nucléaire du RA. Un inhibiteur du
telles que le cancer du rein. En considérant le concept de TC RA a été récemment autorisé dans le CPRC métastatique en
dans son acceptation la plus large, les nouvelles hormono- progression après docétaxel : l’enzalutamide (Xtandi1) [14].
thérapies, dites de « 2e génération », et récemment autorisées D’autres agents ciblant le RA sont en cours de développement
dans le CRPC métastatique en pré- ou post-docétaxel, peuvent clinique.
être considérées comme des thérapies ciblées puisqu’elles
ciblent la voie A-RA. De même, les agents ciblant la résorption 2.1. Acétate d’abiratérone
osseuse métastatique (biphosphonates, denosumab) ou directe-
ment la prolifération tumorale osseuse (radium-223) peuvent L’AA est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes à
être considérés comme des TC. trois niveaux : le testicule, la glande surrénale et la cellule
Le concept de TC implique qu’il existe des biomarqueurs tumorale prostatique [15]. L’AA agit en inhibant les activités
permettant de prédire leur efficacité. Le biomarqueur peut être enzymatiques 17-a hydroxylase et 17,20 lyase du CYP17,
la cible qui est visée par la TC : la surexpression de HER2 dans enzyme impliquée dans la synthèse des androgènes via la voie
le cancer du sein est prédictive de l’efficacité des traitements du cholestérol. L’AA a été évaluée contre placébo dans le
anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib) [6,7]. Le biomarqueur peut CRPC métastatique en progression après docétaxel dans une
être prédictif de l’inefficience de la cible : la mutation Kras dans étude de phase III randomisée en double insu [12]. Dans
le cancer colorectal prédit l’inefficacité du cétuximab et du l’étude COU-AA-301, 1195 hommes ont été randomisés selon
panitumumab, anticorps monoclonaux ciblant le récepteur à un schéma 2:1 entre AA 1000 mg/j associé à la prédnisone
l’EGF (EGFR), en raison d’une activation constitutive de la 10 mg/jour, et un placebo associé à la prédnisone 10 mg/jour.
voie d’aval [8,9]. Ces biomarqueurs sont dits « compagnons » à Le critère de jugement principal était la SG. L’AA associée à la
cette TC et ils conditionnent la prescription des TC : Kras non prédnisone a montré un avantage significatif en SG contre la
muté et prescription d’un anticorps anti-EGFR dans le cancer prédnisone seule : 14,8 mois versus 10,9 mois ( p < 0,001). Les
du côlon, EGFR muté et prescription d’un inhibiteur de tyrosine critères de jugement secondaires étaient également sign-
kinase (TKI) anti-EGFR dans les cancers bronchiques non à ificativement améliorés dans le bras AA : augmentation de
petites cellules [10]. la SSP (5,6 mois vs 3,6 mois, p < 0,001), meilleur taux de
Cet article propose un focus sur les TC autorisées dans le réponse PSA (29 % vs 6 %, p < 0,001) et augmentation du
CPRC métastatique, ainsi que leurs biomarqueurs compagnons. temps jusqu’à un premier évènement osseux. La tolérance était
excellente avec pour effets indésirables les plus fréquents, une
2. Traitements anti-hormonaux de nouvelle génération rétention hydrosodée avec œdèmes (31 % tous grades, < 3 % de
grade  3) et une hypokaliémie (17 % tous grades, < 4 % de
Le concept d’hormonorésistance a été remplacé il y a une grade  3). La co-prescription de faibles doses de prédnisone
dizaine d’années par le concept de résistance à la castration (5 mg  2 par jour) permet de limiter ces complications liées à
[11]. Plusieurs auteurs ont montré qu’après castration, il un hyperaldostéronisme. Suite à ces résultats, l’AA a obtenu
persistait une sécrétion intra-tumorale et surrénalienne une AMM chez les patients en progression après docétaxel.
d’androgènes, en dépit d’une testostérone circulante effondrée Plus récemment, l’AA a également obtenue une AMM chez les
[11]. Un agent inhibant la production alternative d’androgène a patients ayant un CPRC naïf de chimiothérapie, asymptoma-
été approuvé dans le CPRC métastatique en progression après tiques ou pauci-symptomatiques, suite aux résultats d’une
docétaxel, puis plus récemment chez les patients naïfs de étude de phase III randomisée en double insu [16]. Dans cette
chimiothérapie : l’acétate d’abiratérone (AA) (Zytiga1) étude COU-AA-302, 1098 patients ont été randomisés entre
[12,13]. Plusieurs autres agents ciblant la production alternative l’AA associée à la prédnisone contre prédnisone seule. L’AA
d’androgène sont en cours de développement clinique. associée à la prédnisone a montré un avantage significatif en

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SSP contre la prédnisone seule : 16,46 mois versus 8,25 mois de 5,5 mois, la tolérance était tout à fait acceptable et le taux de
( p < 0,0001). L’étude a été arrêtée précocement après la réponse PSA > 50 % était de 75 %.
seconde analyse intermédiaire étant donné ce bénéfice en SSP,
et les patients dans le bras prédnisone seule ont pu recevoir 2.3. Autres hormonothérapies
l’AA. Il n’y avait pas de bénéfice significatif en SG, co-critère
de jugement principal, probablement en raison de ce cross-over 2.3.1. TAK-700
(AA plus prédnisone vs prédnisone : 35,3 mois vs 30,1 mois ; Le TAK-700 (ortéronel) est un nouvel inhibiteur non-
p = 0,0151). stéroïdien oral du CYP17 via une action sur l’activité
enzymatique C17,20 lyase. L’absence d’inhibition de l’activité
2.2. Enzalutamide (Xtandi1) 17-alpha-hydroxylase permettrait de se passer de l’utilisation
de corticoïdes [20].
L’enzalutamide est un inhibiteur oral de nouvelle génération Une étude de phase II portant sur 39 patients avec un CPRC
du RA. Il inhibe le RA à trois niveaux : il bloque la liaison A- non métastatique a été présentée à l’ASCO-GU en 2012 [21].
RA, empêche la translocation du RA dans le noyau et empêche Le TAK-700 était administré à une dose de 300 mg  2 par
sa fixation à l’ADN [17]. Son mécanisme d’action s’apparente jour, sans prédnisone. Le taux de réponse PSA était de 78 %
aux anti-androgènes périphériques comme le bicalutamide, et la SSP de 14,8 mois. Les principales toxicités de grades
mais possède une affinité pour le RA supérieure. 3-4 étaient l’hypertension (14 %), la dyspnée (8 %) et la
L’enzalutamide a été comparée à un placébo dans l’étude pneumopathie (7 %). Deux études de phase III randomisées en
AFFIRM, phase III randomisée en double insu. Mille et cent double insu, avant [NCT01193244] et après docétaxel
quatre-vingt dix-neuf patients avec un CPRC métastatique en [NCT01193257], ont clos leurs inclusions. L’aveugle a été
progression après docétaxel ont été randomisés selon un ratio levé dans l’essai en post-docétaxel, suite à une analyse
2:1 entre l’enzalutamide (160 mg/j) et un placébo. L’enzalu- intermédiaire, probablement en raison de l’absence de
tamide a montré un bénéfice en SG avec une médiane de différences dans le nombre d’évènements concernant l’objec-
18,4 mois contre 13,6 mois pour le bras placébo ( p < 0,001) tif principal.
[14]. Les critères de jugement secondaires étaient également
significativement améliorés dans le bras enzalutamide : temps 2.3.2. ARN-509
jusqu’à progression radiologique (8,3 mois vs 2,9 mois, L’ARN-509 est un nouvel inhibiteur compétitif du RA, avec
p < 0,001), temps jusqu’à progression biochimique (PSA) une affinité pour le RA légèrement supérieure à l’enzalutamide
(8,3 mois vs 3 mois, p < 0,001), temps jusqu’au premier [22]. Le principal avantage sur l’enzalutamide serait sa moins
évènement osseux (16,7 mois vs 13,3 mois, p < 0,001), taux de bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BHE),
réponse viscérale (29 % vs 4 %, p < 0,001), taux de réponse du avec potentiellement moins de risque de crise comitiale [23]. La
PSA > 50 % (54 % vs 2 %, p < 0,001). La tolérance au phase I publiée récemment ne retrouvait pas de dose limitante
traitement était bonne avec comme effets secondaires les plus toxique (DLT) et montrait une réponse PSA > 50 % chez
fréquents, des diarrhées, de la fatigue et des bouffées de 46,7 % des patients [24]. Une phase II de 46 patients avec un
chaleur, essentiellement de grade  2. À noter que cinq patients CPRC métastatique, naïfs de tout traitement ou en post-AA, a
(0,6 %) ont présenté une crise d’épilepsie, la plupart d’entre eux été présentée récemment en congrès [25]. Après 12 semaines,
ayant des facteurs prédisposants. 88 % des patients naïfs de traitement et 29 % des patients post-
En France, l’enzalutamide était disponible via une demande AA avaient une réponse biochimique. Dans une autre cohorte
d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) jusqu’en décem- de cette phase II avec 47 patients CPRC non métastatiques, la
bre 2013 dans l’indication du CPRC métastatique en post- réponse biochimique était de 91 % [26].
docétaxel. L’enzalutamide est actuellement en cours d’évalua-
tion dans le CPRC métastatique asymptomatique ou pauci- 2.3.3. ODM-201
symptomatique avant docétaxel au sein de l’étude de phase L’ODM-201 est un antagoniste du RA de nouvelle
III randomisée contre placébo PREVAIL [NCT01182441]. génération également qui ne passe pas la BHE, qui n’a pas
La première analyse intermédiaire est attendue pour début de propriétés agonistes comme le bicalutamide et qui a une
2014. affinité pour le RA bien supérieure à l’enzalutamide et à
L’enzalutamide a également montré des résultats intéres- l’ARN-509. Parmi les 24 patients avec un CPRC métastatique
sants dans une phase II de 67 patients avec un cancer de prostate (chimio-naïfs ou non) traités dans la phase I/II, 21 (83 %)
sensibles à la castration [18]. Enfin, une étude de phase I de avaient une réponse PSA > 50 % [27]. Les données
faisabilité de l’association de l’AA à l’enzalutamide chez des préliminaires de la phase II d’extension ont été présentées à
patients avec un CPRC métastatique a été présenté récemment l’ECC 2013 par K. Fizazi [28]. Cent dix patients étaient inclus,
par Efstathiou à l’European Cancer Congress 2013 [19]. La les taux de réponse PSA > 50 % concernaient 65 % des patients
preuve du concept a été faite que l’association de ces deux naïfs de traitement, 32 % des patients en post-chimiothérapie et
molécules au mode d’action distinct permet un blocage 9 % des patients post-chimiothérapie et post-AA. Les effets
androgénique complet avec des taux d’androgènes sanguin indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (24 % et 1 % de
et médullaire (ce dernier étant considéré comme le comparti- grade 3), les douleurs dorsales (14 % et 1 % de grade 3) et la
ment péri-tumoral) indosables. Après une exposition médiane constipation (13 % et 1 % de grade 3).

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2.4. Biomarqueurs compagnons et nouvelles montré qu’une forte expression du CYP17 était corrélé avec un
hormonothérapies taux élevé de testostérone dans la moelle osseuse (malgré une
testostérone plasmatique faible car castration efficace),
À l’heure actuelle, il n’existe pas de biomarqueurs suggérant que la progression tumorale reste dépendante des
compagnons pouvant prédire l’efficacité des hormonothérapies androgènes, du moins produits par la cellule tumorale elle-
de nouvelle génération, ou permettant de sélectionner des sous- même. Ils ont également montré qu’une forte expression du
groupes de patients. CYP17 plus une forte expression intranucléaire du RA étaient
Pour les patients avec un CPRC métastatique, deux associées à un nombre de patients non progressifs après quatre
standards de traitement sont possibles en « 1re ligne » après mois plus important (12/13 [82 %] vs 2/12 [7 %], p < 0,001).
castration : l’AA ou le docétaxel. Aucune donnée prospective Autrement dit, les patients sans une forte surexpression du
ne permet de définir quel traitement choisir. Pour les patients CYP17 et une surexpression intranucléaire du RA ont plus de
avec un CPRC métastatique qui progresse après docétaxel, trois risque de progresser dans les quatre premiers mois sous AA.
standards de traitement existent : l’AA, le cabazitaxel Ces deux marqueurs pourraient être considérés comme
(chimiothérapie de la famille des taxanes) et l’enzalutamide. biomarqueurs d’efficacité de l’AA, sous réserve de la
Là encore, aucune donnée prospective ne permet de choisir le reproductibilité de ces résultats. Néanmoins, la faisabilité en
meilleur traitement. pratique quotidienne d’une biopsie ostéo-médullaire chez nos
En revanche, des données rétrospectives sont disponibles et patients avec des métastases osseuses est quasi-nulle et
suggèrent que certaines caractéristiques clinico-biologiques ou éthiquement discutable.
pathologiques sont prédictives de mauvaise réponse à ces Les cellules tumorales circulantes (CTC) constituent une
nouvelles hormonothérapies. Ainsi, Y. Loriot a présenté des voie d’avenir en tant que facteur pronostique sur la survie, mais
données (non publiées) suggérant qu’une durée d’hormono- également en tant que biomarqueur prédictif d’efficacité d’une
sensibilité initiale courte (< 12 mois) était prédictive d’une SSP thérapie anti-tumorale. Il est admis depuis plusieurs années
plus courte (3,2 mois vs 6,6 mois, p = 0,001) et d’un taux de qu’une faible proportion de cellules tumorales est capable de
réponse inférieur (16 % vs 41 %, p = 0,009) à une seconde migrer dans la circulation sanguine. Ces cellules portent une
hormonothérapie de type AA ou enzalutamide chez une cohorte partie des caractéristiques de la tumeur initiale et sont
de 173 patients avec un CPRC [29]. Ces données n’ont pas été potentiellement celles qui seront capables d’envahir les organes
confirmées sur une cohorte de 408 patients ayant reçu l’AA à distance. Plusieurs techniques de détection ont été
dans le cadre de l’ATU. En revanche, le score de Gleason 8- développées, mais seule la technologie Cellsearch1 a été
10 et le nombre de lignes de chimiothérapies > 1 avant AA autorisée par la FDA. De Bono et al. ont montré que le nombre
étaient prédictifs de moins bonne réponse à l’AA [30]. Deux de ces CTC avant chimiothérapie était corrélé avec la survie
récentes études rétrospectives ont évalué la réponse à globale (cut-off = 5 CTC) [35]. Ils ont également montré que la
l’enzalutamide de patients avec un CPRC métastatique, décroissance du nombre de ces cellules, dès les deux à cinq
prétraités par AA [31,32]. Dans l’étude de Loriot et al., trois premières semaines de chimiothérapie, était également corrélée
patients sur 38 (8 %) avaient une réponse PSA > 50 %, sept avec la survie, ce qui en fait un bon marqueur prédictif de
patients avaient une réponse PSA > 30 % et un seul patient sur réponse à la chimiothérapie. Une équipe du Nevada a montré
les 12 (8 %) évaluables par imagerie avait une réponse objective que le nombre de CTC initial était corrélé à la durée et à
(réponse partielle, PR) [31]. Dans l’étude de Noonan et al., un l’amplitude de la réponse à une castration hormonale [36]. Les
patient sur 30 (3 %) avait une réponse PSA > 50 % et aucun CTC semblent donc constituer un réel biomarqueur prédictif
n’avait de réponse radiologique [32]. Ces études suggèrent qu’il d’efficacité de plusieurs thérapies différentes dans le cancer de
existe une résistance croisée entre AA et enzalutamide, du la prostate sans être « compagnon » d’un traitement en
moins lors de l’utilisation de l’AA après enzalutamide. La particulier. Des essais de validation prospective sont en cours
séquence inverse a été évaluée dans une étude rétrospective de pour déterminer si les CTC sont aussi efficaces que le PSA ou
35 patients qui évaluait l’efficacité de l’enzalutamide chez des l’imagerie pour définir la progression et changer la thérapeu-
patients prétraités par AA [33]. Dix patients sur 35 (28,6 %) tique.
avaient une réponse du PSA > 50 % sous enzalutamide, dont 7
(43,8 %) avaient une réponse PSA > 50 % préalable sous AA et 3. Traitements ciblant l’os
3 (15,8 %) n’avaient pas eu de réponse. Sur les 17 patients
évaluables par imagerie, un seul (2,9 %) avait une réponse L’os est le principal site métastatique dans le cancer de la
radiologique objective. Ces données confirment l’hypothèse prostate, et la plupart des patients avec un CPRC métastatique à
d’une résistance croisée entre AA et enzalutamide. l’os vont présenter des complications osseuses [37]. Ces
Efstathiou et al. ont mené une étude translationnelle évènements osseux sont responsables d’une morbidité et d’une
originale chez 57 patients avec un CPRC métastatique osseux mortalité accrues. Plusieurs études ont montré un effet négatif
et traités par AA [34]. Les auteurs ont pu collecter du plasma et des fractures sur la survie des patients atteints de cancer de la
réaliser des biopsies-aspirations médullaires chez 27 patients, prostate : le risque de décès était augmenté de 29 % en cas de
avant le début du traitement, afin d’étudier l’expression fracture ( p = 0,04) [38]. De la même façon, le taux de survie à
immuno-histochimique (IHC) et circulante du CYP17 (cible un an des patients ne présentant pas d’événements osseux
de l’AA) et du RA (IHC et nombre de copies du gène). Ils ont (fractures, douleurs, compressions médullaires, recours à la

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chirurgie de stabilisation ou recours à la radiothérapie ( p < 0,0001). La survenue d’ostéonécrose de la mâchoire était
antalgique) était supérieur à celui des personnes ayant eu un peu fréquente (22 [2 %] vs 12 [1 %] ; p = 0,09).
événement osseux (48,7 % versus 28,2 %, p = 0,02) [39]. La L’avantage du dénosumab, outre sa supériorité sur la
protection contre les événements osseux est donc un enjeu réduction du risque osseux, réside dans son mode d’admin-
majeur de la prise en charge des patients atteints de cancer de la istration par injection sous-cutanée (toutes les quatre semaines,
prostate. Plusieurs agents ont été développés avec comme associé à une prise quotidienne de calcium-vitamine D), et son
objectif principal la réduction de ces évènements osseux. Ces absence de néphrotoxicité. En Juin 2011, le dénosumab a
agents peuvent être considérés comme des TC au sens large, obtenu l’AMM dans l’indication du CPRC métastatique
avec pour cible principal le renouvellement osseux tumoral. osseux.

3.1. Biphosphonates (Zométa1) 3.3. Radium-223 (Xofigo1)

Les bisphosphonates simulent la molécule de pyrophosphate Le radium-223 est un mimétique du calcium, émetteur de
qui se trouve dans l’os. Cependant, à la différence du particules radioactives alpha qui ont comme particularités une
pyrophosphate, elles ne sont que très difficilement résorbées haute énergie mais une faible pénétration dans les tissus
par les ostéoclastes, car elles inhibent l’enzyme farnesyl- environnants. Ainsi, après injection IV, le radium-223 va se
pyrophosphate synthase de ces ostéoclastes, indispensable à fixer dans l’os et émettre un rayonnement qui va détruire les
leur fonction. L’acide zolédronique est un biphosphonate IV qui cellules tumorales osseuses tout en ayant une toxicité ostéo-
est le premier à avoir montré son intérêt dans le CPRC médullaire limitée, à l’inverse des émetteurs bêta (strontium-
métastatique osseux. En 2004, une étude de phase III 89, samarium-153). Dans une étude randomisée de phase III
randomisée en double insu incluant 643 patients avec un (ALSYMPCA), le radium-223 était évalué contre placébo chez
CPRC métastatique osseux a montré que l’acide zolédronique 921 patients ayant un CPRC avec des métastases osseuses
prolongeait significativement le temps jusqu’à un événement exclusives [43]. Les patients avaient déjà reçu un traitement par
osseux par rapport à un placebo d’environ cinq mois (488 jours docétaxel, ou n’étaient pas éligibles pour cette chimiothérapie.
vs 321 jours, p = 0,009) [40]. La survie globale n’était en Le critère de jugement principal était la SG et les patients
revanche pas significativement différente : 18,2 mois dans le étaient stratifiés suivant le traitement antérieur par docétaxel,
groupe recevant l’acide zolédronique contre 15,6 mois dans le l’utilisation ou non de bisphosphonates et le taux sanguin
groupe placébo ( p = 0,103). L’acide zolédronique a obtenu de phosphatases alcalines (PAL). Le radium-223 améliorait
l’AMM chez les patients présentant un CPRC métastatique significativement la SG des patients par rapport au placébo,
osseux symptomatiques et s’administre par voie IV à la dose de avec 14,9 mois versus 11,2 mois ( p = 0,001), respectivement.
4 mg toutes les quatre semaines. Ses principaux effets Le radium-223 augmentait le temps médian avant survenue du
indésirables sont un syndrome pseudo-grippal lors de son premier événement osseux de 5,8 mois par rapport au placébo
administration ou dans les 24 h après, une hypocalcémie, des ( p < 0,001). La tolérance était excellente, avec plus d’événe-
myalgies, et, chez 1 % des patients, une ostéonécrose de la ments indésirables dans le groupe placébo que dans le groupe
mâchoire. Ce risque d’ostéonécrose, dont le traitement est radium-223 (grade 3-4 : 62 % vs 56 %, respectivement). La
difficile, impose la réalisation systématique d’un panoramique tolérance hématologique, en particulier, était tout à fait
dentaire et d’une consultation de stomatologie à la recherche acceptable : anémie (31 %), thrombopénie (12 %), neutropénie
d’un abcès pouvant favoriser ce type d’événement. (5 %).
Le radium-223 a été autorisé par la FDA en mai 2013 et vient
3.2. Dénosumab (Xgéva1) d’avoir l’AMM en France en novembre 2013.

Le dénosumab est un anticorps monoclonal anti-RANK- 3.4. Biomarqueurs compagnons et thérapies ciblant l’os
ligand (Rank-L). Rank-L est un facteur produit par les
ostéoblastes lors de la néoformation osseuse et est le principal Certains biomarqueurs du renouvellement osseux ont été
driver de la formation, de la fonction et de la survie des décrits comme des éléments pronostiques importants. Il s’agit
ostéoclastes [41]. Le dénosumab a été comparé à l’acide principalement de marqueurs de la résorption osseuse et sont le
zolédronique dans un essai de phase III randomisé portant sur reflet d’une activité tumorale importante au niveau osseux :
1904 patients avec un CPRC métastatique osseux [42]. Le phosphatases alcalines osseuses, C-télopeptides (CTX), N-
temps médian avant survenue d’un premier événement osseux télopeptides (NTX) et autres produits de la dégradation du
était significativement plus long dans le bras dénosumab : collagène de type 1. Brown et al. ont montré que les patients
20,7 mois versus 17,1 mois (HR = 0,82 ; p = 0,008). En ayant un taux de NTX urinaires > 100 mmoL/mmoL de
revanche, le denosumab n’augmentait pas de façon significative créatinine avaient un risque relatif de survenue d’événement
la SG comparé à l’acide zolédronique. La tolérance était osseux de 3,25 ( p < 0,001) et de décès de 4,59 ( p < 0,001) par
équivalente avec 97 % d’effets indésirables dans les deux bras, rapport aux patients ayant un taux normal [44]. Un taux élevé de
essentiellement de grades 1-2. L’effet indésirable le plus phosphatases alcalines osseuses sériques est également associé
fréquent était l’hypocalcémie, n = 121 (13 %) dans le groupe à une survie plus courte [45]. De plus, Saad et al. ont montré que
dénosumab versus 55 (6 %) dans le groupe acide zolédronique le risque de premier événement osseux et le risque de décès

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étaient, respectivement, diminué de 38 % ( p = 0,04) et de 59 % Nous sommes donc face à une équation relativement
( p < 0,0001) chez les patients ayant une normalisation du taux simple : nous avons beaucoup d’agents autorisés dans le CPRC,
de NTX au cours de leur traitement [46]. Néanmoins, ces dont certains sont autorisés dans différentes lignes de traitement
marqueurs ne sont pas utilisés en routine car ils n’ont pas (pré et post-docétaxel pour l’abiratérone), et nous avons aussi
encore prouvé leur rôle prédictif de l’efficacité des thérapies beaucoup d’agents dont les résultats sont négatifs. L’optimisa-
ciblant l’os. Dans l’étude Alsympca, les analyses de sous- tion des traitements passe donc par l’identification de
groupes ont tout de même montré que l’effet du radium-223 sur biomarqueurs prédictifs de réponse à ces traitements, idéale-
la SG était significatif chez les patients ayant un taux de ment « compagnons ». Malheureusement, nous ne disposons
phosphatases alcalines > 220 UI/L, soit des patients avec un pas de ce type de biomarqueurs à l’heure actuelle. Les CTC
turn-over osseux important [43]. Il s’agit donc d’une piste semblent être le biomarqueur le plus prometteur, d’autant
intéressante qui pourrait suggérer que le taux de phosphatases qu’elles constituent une réelle « biopsie liquide » permettant de
alcalines sert à sélectionner les patients qui pourraient réévaluer les caractéristiques (expression de CYP17 et du RA)
bénéficier du radium-223. Ces données sont à confirmer sur de la tumeur primitive sans avoir à re-biopsier les patients.
d’autres séries. D’autres biomarqueurs émergent comme l’ADN circulant, qui
est en cours de validation dans d’autres modèles tumoraux.
4. Autres cibles, autres thérapies ciblées Il est absolument nécessaire de retourner à la biologie
tumorale pour déterminer les biomarqueurs prédictifs d’effica-
4.1. MET et cabozantinib cité de toutes ces nouvelles thérapies ciblées afin de mieux
individualiser le traitement, et nous ne pouvons pas nous passer
D’autres cibles ont été identifiées dans le cancer de la d’une collaboration étroite entre oncologues, urologues,
prostate. C’est le cas de MET, protéine transmembranaire dont médecins nucléaires, radiologues, pathologistes et biologistes
le ligand est l’hepatocyte growth factor (HGF), et dont moléculaires.
l’activation aberrante est responsable d’une activation de la
cascade de signalisation sous-jacente qui va diriger la Déclaration d’intérêts
prolifération, la croissance tumorale et la motilité [47]. Le
cabozantinib est un inhibiteur multi-kinase (TKI) dirigé en E.A. : aucun.
particulier contre MET et le VEGFR2. Lors d’une phase II dans Y.A.V : Sanofi (expertise et présentations lors de congrès).
le CPRC métastatique osseux, le cabozantinib a permis une
régression scintigraphique des métastases osseuses dans 76 % Références
des cas [48]. Le cabozantinib est actuellement en cours d’essai
de phase III randomisé en double aveugle contre placébo dans [1] INCa.. Incidence et mortalité estimées des principaux cancers en France
le CPRC métastatique osseux post-docétaxel et post-AA ou métropolitaine chez l’homme en 2012; 2013, http://www.e-cancer.fr.
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5. Conclusion [3] Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with
docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a
La prise en charge du cancer de la prostate a connu un réel randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:149–58.
bouleversement ces dix dernières années avec six molécules [4] Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or
ayant une AMM dont deux ciblant la voie androgène-récepteur mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med
2004;351:1502–12.
aux androgènes (abiratérone, enzalutamide) et trois ciblant la [5] Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine
résorption osseuse (acide zolédronique, dénosumab et radium- compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory
223). L’abiratérone, l’enzalutamide et le radium-223 ont prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513–20.
montré un bénéfice en survie globale en post-docétaxel. [6] Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for
HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733–43.
L’abiratérone a montré un bénéfice en survie sans progression
[7] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a
en pré-docétaxel. Les résultats de l’essai PREVAIL, qui seront monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
présentés début 2014, confirmeront sans doute que l’enzalu- overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–92.
tamide apporte un bénéfice en survie en pré-docétaxel. En plus [8] Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for
de ce gain en survie, l’avènement des traitements ciblant l’os panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin
permet de réduire considérablement la morbidité liée aux Oncol 2008;26:1626–34.
[9] Lievre A, Bachet JB, Le Corre D, et al. KRAS mutation status is predictive
évènements osseux et ainsi améliorer la qualité de vie. D’autres of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res
molécules ciblant la voie A-RA (TAK-700, ODM-201, ARN- 2006;66:3992–5.
509) sont en phase avancée de leur développement et vont [10] Fan YS. Companion diagnostic testing for targeted cancer therapies: an
probablement modifier encore les standards de traitement du overview. Genet Test Mol Biomarkers 2013;17:515–23.
CPRC dans les années à venir. [11] Attard G, Reid AH, Olmos D, de Bono JS. Antitumor activity with
CYP17 blockade indicates that castration-resistant prostate cancer fre-
Néanmoins, environ neuf essais de phase III de thérapies quently remains hormone driven. Cancer Res 2009;69:4937–40.
ciblées dans le cancer de la prostate, réalisés ces cinq dernières [12] de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased
années, ont été négatifs. survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005.

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