Université Ferhat Abbas-Sétif

Département de médecine

Le système du complément

Dr. DJOUDI

2024/2025
 Plan
• INTRODUCTION
• LES DIFFERENTS COMPOSANTS DU COMPLEMENT
• MECANISMES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT
• REGULATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT
• RÔLE DU COMPLEMENT
• EXPLORATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT
• CONCLUSION
Introduction
 Introduction
• Le système du complément fait partie de
l’immunité innée. Il est composé de plus d’une
trentaine de protéines activatrices et
régulatrices.
• Le système du complément peut être activé
par trois voies différentes :
la voie classique, la voie alterne et la voie des
lectines;
I. LES DIFFERENTS COMPOSANTS DU COMPLEMENT
 Composants du complément

Protéines ou glycoprotéines de PM variant entre 70 KD à 600 KD :

 Soit retrouvées libres dans le plasma : la majorité des composants 10 % de globulines sériques,
 Soit localisées à la surface des cellules.

Sur le plan fonctionnel il s’agit soit des protéines d’activation soit des protéines de régulation :

Voie Activation Régulation

Voie classique C1, C4, C2, C3 C1 inh, C4Bp
Voie alterne C3, B, D, P H, I
Voie des lectines MBL, MASP1, MASP2 C1ihn, C4Bp
Complexe lytique C5, C6, C7, C8, C9 Vitronectine
Clusterine
HRF (CD59)

Le chauffage à 56°c pendant 30 min détruit le C1, C2 et B.

 Biosynthèse des protéines du complément

Synthèse assurée par 4 sortes de cellules :

Lieu de synthèse Composants

Hépatocytes C3, C6, C8, C9, B, C1inh

Macrophages-monocytes C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7,C8, C9, C1inh
B, D,P ,I, H
Cellules épithéliales :
 Foie
 Intestin grêle C1q, C1r, C1s
 Thymus
 Tractus urogénital
Fibroblastes C4, C3

Taux de renouvèlement élevé : demi-vie = 24 à 48 heures.

II. MECANISMES D’ACTIVATION DU COMPLEMENT
Le système du complément est activé suite à l’interaction en cascade de protéines plasmatiques via
une série de réaction enzymatiques.

Trois voies d’activation :

Classique ;
Alterne ;
Des lectines.

Ces trois voies se distinguent au niveau de leur initiation.

Elles convergent vers un point commun le C3 pour aboutir à un tronc commun terminal :
C5-C9
 LA VOIE CLASSIQUE LA VOIE DES LECTINES LA VOIE ALTERNE

Complexe antigène-anticorps Micro-organismes iC3

B
C1q MBL D Ba
C1r MASP 1,2
C1s iC3-Bb

MBL-MASP 1,2 C3
Ag-Ac-C1 C3a
C4
C4 C3b
C4a C4a

C1-C4b M-C4b B Micro-organisme

C2 D
C2 P
C2b Ba
C2b

C1-C4b-C2a (C3 convertase) M-C4b-C2a (C3 convertase) C3b-Bb-P (C3 convertase)

C3 C3
C3
C3a C3a C3a

C1-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) M-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) (C3b)2-Bb-P (C5 convertase)

C5
C5a

C5b
C6
C7
C8
C9

C5b-C6-C7-C8-(C9)n complexe d’attaque membranaire

 1. La voie classique

Initiateurs

La voie classique du complément est initiée par :

Les complexes antigène-anticorps : seules les IgM et les IgG 1,2,3 sont capables de stimuler le complément
par la voie classique.

Certains agents pathogènes (certaines bactéries gram- et certains virus) ;

Autres structures :

 L’ADN ;
 La protéine C réactive ;
 Les corps apoptotiques.
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

a. Activation du C1

Le C1 circule dans le sang sous forme de complexe

multimérique : (C1r-C1s )2 + C1q.

Le C1q possède une structure complexe comprenant

6 têtes globulaires connectées à une région centrale C1r
par des brins de structure apparentée au collagène
(structure en bouquet de tulipes)
C1s
Un site de fixation à l’activateur est présent sur
chacune des 6 têtes globulaires. C1q

Tous les activateurs de la voie classique sont reconnus

par le C1q.
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

a. Activation du C1

En présence d’un complexe immun l’engagement deux têtes globulaires avec 2 fragments Fc de 2
molécules d’IgG 1,2 ou 3, ou avec 2 fragments Fc d’une molécules d’IgM, entraîne un changement
conformationnel du C1q entraînant l’auto-activation du C1r (sérine protéase)
C1r activé clive le C1s
C1s clivé devient actif et porte l’activité C1 estérase.

b. Activation du C4

Le C1s activé clive le composant C4 libérant 2 fragments :

Un petit fragment = C4a (anaphylatoxine)
Un grand fragment = C4b qui va se lier de façon covalente à la surface de l’activateur (surface d’une
bactérie sensibilisée par des Ac par ex)
C4 C4a

C1r
C1s
C1q C4b
C4 C2
Bactérie sensibilisée b a
par des Ac
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

c. Activation du C2

Le C4b fixé à l’activateur devient un accepteur du C2 C2b

pour former un complexe C4b-C2.

Le C2 fixé devient la cible du C1s qui le clive en :

C2b qui est libéré.
C2a qui reste fixé au C4b et porte une activité C2
enzymatique (sérine protéase) C4b
C4b
C4b C2a
C2a
Le complexe C4bC2a constitue la C3 convertase de
la voie classique (l’activité enzymatique est portée
par le fragment C2a). C3 convertase
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

d. Activation du C3

La C3 convertase clive le composant C3 et libère 2 fragments : C3a

C3
 Un petit fragment : C3a (anaphylatoxine)
 Un grand fragment : C3b qui se fixe à la C3 convertase.

Le complexe trimoléculaire C4bC2aC3b constitue la C5 C4b C2a

convertase de la voie classique (l’activité enzymatique est C4b
C2a
portée par le fragment C2a). C3b

C5 convertase
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

e. Formation du complexe d’attaque membranaire

→ Activation de C5, C6, C7 :

 La C5 convertase clive le composant C5 libérant C5a

C5
L’anaphylatoxine C5a (de faible PM) et Le C5b
(de gros PM)
C4b C2a
C3b C5b
 Le fragment C5b interagit avec le composant C6
pour former un dimère stable C5b-C6 qui va C5 convertase
interagir avec le C7 pour former un trimère
C5b-C6-C7

 La formation de ce complexe induit le passage

d’un état hydrophile de ces protéines à un état
C6 C5b
hydrophobe lui permettant de se fixer aux
lipides membranaires.
C7
 1. La voie classique

Mécanisme d’activation de la voie classique

e. Formation du complexe d’attaque membranaire

→ Activation de C7, C8, C9 :

 Le complexe C5b-C6-C7 fixé aux lipides C6 C5b C9

membranaires, capte le C8 et forme un complexe
C9
tetramérique : C5b-C6-C7-C8 qui sert de C7 C8 C9
récepteur au C9.

 Plusieurs molécules du C9 (6 à 12) viennent se

fixer au complexe tetramérique permettant la
formation du complexe d’attaque membranaire.
Ce complexe grâce au caractère hydrophobe de
C6 C5b
ses protéines s’insère dans la bicouche lipidique,
conduisant à la formation d’un canal trans-membranaire C7 C8
responsable de la lyse cellulaire.

Complexe d’attaque membranaire

 LA VOIE CLASSIQUE LA VOIE DES LECTINES LA VOIE ALTERNE
Complexe antigène-anticorps Micro-organismes iC3
B
C1q MBL D Ba
C1r MASP 1,2
C1s iC3-Bb

MBL-MASP 1,2 C3
Ag-Ac-C1 C3a
C4
C4 C3b
C4a C4a

C1-C4b M-C4b B Micro-organisme

C2 D
C2 P
C2a Ba
C2a

C1-C4b-C2a (C3 convertase) M-C4b-C2a (C3 convertase) C3b-Bb-P (C3 convertase)

C3 C3
C3
C3a C3a C3a

C1-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) M-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) (C3b)2-Bb-P (C5 convertase)

C5
C5a

C5b
C6
C7
C8
C9

C5b-C6-C7-C8-(C9)n complexe d’attaque membranaire

 2. La voie alterne

Initiateurs

Moins efficace que la voie classique.

Ne requiert pas la présence d’Ac = élément de l’immunité innée.

Initiée principalement par des pathogènes et particules d’origine microbienne :

 Nombreuses souches de bactéries Gram - et Gram + ;

 Lipopolysaccharides des bactéries Gram- et acide teichoïque des bactéries Gram+ ;
 Parois cellulaires des champignons et levures ;
 Certains parasites(trypanosomes) ;
 Certains virus et certaines cellules infectées par un virus.

Autres initiateurs :

 Certaines cellules tumorales ;

 IgA agrégés ;
 Erythrocytes hétérologues (lapin, souris, poulet) ;
 Polymères anioniques : sulfate de dextran.
 2. La voie alterne

Mécanisme d’activation de la voie alterne

a. Formation de la C3 convertase d’initiation de la voie alterne

Le C3 contient un groupement thiolester en son centre qui maintient sa conformation et n’est pas
complètement stable. Il est hydrolysé lentement dans la circulation pour donner le iC3 ou C3(H2O)
Le iC3 ou se lie au facteur B pour former le complexe iC3-B.
Cette liaison expose un site du facteur B qui sert de substrat au facteur D qui est une sérine protéase circulant
à l’état activé.
La protéolyse du facteur B libère un petit fragment Ba pour mener au complexe iC3Bb qui est la C3 convertase
d’initiation de la voie alterne.
Au contact de la surface activatrice la C3 convertase clive le C3 en C3a (anaphylatoxine) et en C3b qui se lie à
une surface activatrice.
H2O
Hydrolyse spontanée
C3 iC3
C3a

C3
H2O H2O
FD iC3 Bb iC3
B C3b

Ba

CIRCULATION Surface activatrice

 2. La voie alterne

Mécanisme d’activation de la voie alterne

b. Formation de la C3 convertase d’amplification de la voie alterne

Le C3b interagit avec le facteur B qui est clivé par le facteur D formant le complexe C3bBb.

Le complexe C3bBb formé (possédant une activité C3 convertase de courte demi-vie, 3 min seulement) est
stabilisé par la properdine et est appelé C3 convertase d’amplification (demi-vie = 20 min).

Properdine
FD

Ba B C3b Bb C3b

C3 convertase
 2. La voie alterne

Mécanisme d’activation de la voie alterne

c. Formation de la C5 convertase de la voie alterne

La C3 convertase d’amplification engendre une protéolyse de plusieurs autres molécules de C3 sur la surface
activatrice.

Cette amplification de la déposition de C3b mène à la formation de la C5 convertase de la voie alterne

(C3b)nBbP où n ≥ 2

C3a
C3a
C3
C3

C3b C3b Bb C3b

Bb

C5 convertase
 2. La voie alterne

Mécanisme d’activation de la voie alterne

d. Formation du complexe d’attaque membranaire

La cascade poursuit son évolution vers la déposition des composantes C5b et C6 jusqu’à C9, de
façon similaire à l’activation de la voie classique.

C5a

C5

C6 C5b
C5b
C3b Bb C3b C7 C8

Complexe d’attaque membranaire

 LA VOIE CLASSIQUE LA VOIE DES LECTINES LA VOIE ALTERNE

Complexe antigène-anticorps Micro-organismes iC3

B
C1q MBL D Ba
C1r MASP 1,2
C1s iC3-Bb

MBL-MASP 1,2 C3
Ag-Ac-C1 C3a
C4
C4 C3b
C4a C4a

C1-C4b M-C4b B Micro-organisme

C2 D
C2 P
C2a Ba
C2a

C1-C4b-C2a (C3 convertase) M-C4b-C2a (C3 convertase) C3b-Bb-P (C3 convertase)

C3 C3
C3
C3a C3a C3a

C1-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) M-C4b-C2a-C3b (C5 convertase) (C3b)2-BP-P (C5 convertase)

C5
C5a

C5b
C6
C7
C8
C9

C5b-C6-C7-C8-(C9)n complexe d’attaque membranaire

 3. La voie des lectines

Initiation par la liaison du mannan-binding-lectin = MBL aux sucres

terminaux des glycoprotéines exprimés à la surface d’une grande
variété de microorganismes (mannose, N-acetyl glucosamine, fucose,
glucose)

La MBL : - structure apparentée au C1q, avec 4 à 6 domaines lectines

reliés à un corps central par des bras de structure
apparentés au collagène.
- Circule en association avec des enzymes de type sérine
protéase apparentées à C1r et C1s nommées MASP-1 et
MASP-2.

Activation :

 Suite à sa liaison à la surface d’un microorganisme, la MBL subit un

changement conformationnel, qui induit l’activation des MASPs

 La sérine protéase MASP-2 clive le C4 et le C2 (tout comme le C1s)

entraînant la formation du complexe C4b2a, qui constitue une
C 3 convertase (similaire à celle de la voie classique).

 L’activation de la cascade suit alors le même cheminement que

celui observé dans la voie classique.
III. REGULATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT
 Mécanismes de contrôle

Bien que le complément soit efficace dans l’élimination d’agents étrangers, son activation doit être régulée afin
d’éviter son emballement pouvant engendrer il peut engendrer des dommages aux cellules de l’hôte.

Deux types de molécules, en intervenant à différents niveaux, visent à bloquer les effets indésirables de cette
activation :

Mécanisme Protéines plasmatiques Récepteurs membranaires

Empêcher l’activation Inhibiteur de la C1 estérase

Facteur H

Limiter l’activation Facteur I DAF, MCP,CR1

Limiter l’activité des Carboxypeptidase N

anaphylatoxines
Contrôler la formation du Vitronectine HRF (CD59).
MAC Clusterine
 Les protéines solubles

Molécule Rôle

Inhibiteur de la C1 estérase ou C1 inhibiteur → Empêche l’activation spontanée de la voie classique et

(C1Inh) des lectines en se liant aux enzymes C1r et C1s MASPs

C4b-binding protein (C4BP) → Sert de cofacteur au facteur I qui clive le C4b en

fragments inactifs (C4c et C4d) = protéine régulatrice des voies
classique et des lectines.
→ Accélère la dissociation de la C3 convertase de la voie classique.

Facteur H → Protéine régulatrice essentielle de la voie des lectines.

→ Se lie au fragment C3b et sert de cofacteur au facteur I pour la
dégradation du C3b en fragments inactifs.
→ Accélère la dissociation du complexe C3bBb en circulation et à la
surface des cellules de l’hôte, advenant une liaison non spécifique.

Carboxypeptidase N → Agit au niveau des C3a et C5a, libérés suite à la protéolyse du C3 et

C5, afin de cliver l’arginine en C- terminale et ainsi inactiver tout ou
partie de leur activité chimiotactique.

Vitronectine et Clusterin → bloquent la formation du complexe d’attaque membranaire

 Les récepteurs membranaires

Molécule Rôle

Récepteur de type 1 du complément → Présent à la surface des érythrocytes, monocytes/macrophages,

(CR1, CD35) neutrophiles, éosinophiles, cellules dendritiques folliculaires,
lymphocytes B et lymphocytes T activés.
→ Cofacteur du facteur I dans la dégradation des fragments C4b et
C3b
→ Accélère la dissociation des C3 convertases des voies classiques et
alternes.

Molécule membranaire cofacteur protein (MCP, → Exprimée par une très grande variété de cellules.
CD46) → Agit comme cofacteur au facteur I pour la dégradation des
fragments C4b, C3b.

Molécule decay-accelerating factor → Exprimée sur une grande variété de cellules;

(DAF, CD55) → Accélère la dissociation des C3 convertases des voies classique et
alterne.

Molécule CD59 (protectine, membrane inhibitor of → Retrouvée sur une grande variété de cellulaire.
reactive lysis) → Inhibe l’insertion duC9, par interférence avec le site de liaison
retrouvé sur sur le composant C8.
IV. RÔLE DU COMPLEMENT
 1. Défense contre l’infection

LYSE PAR LE CAM

Le complément assure une défense anti-infectieuse par deux

mécanismes :

Lyse cellulaire : L’action lytique du complément est due à

la formation du complexe d’attaque membranaire.

Opsonines=C3b ,C4b CR1, CR3 ou CR4

Le complexe d’attaque membranaire est capable de lyser
iC3B, C3dg
un large spectre de microorganismes ( bactéries gram-
notamment, ex : Neisseria)

Opsonisation : le dépôt des fractions C3b, C4b, iC3b, et

C3dg (appelées opsonines) à la surface des Cellule
microorganismes (bactéries, virus, champignons, levures phagocytaire
et certains protozoaires) suite à l’activation du
complément, entraîne l’intensification de leur
phagocytose par les cellules phagocytaires (PN Mo et
Macrophages) exprimant les récepteurs du complément
CR1, CR3 et CR4.
OPSONISATION/ PHAGOCYTOSE
 2. Elimination des complexes immuns et des corps apoptotiques

a b
Elimination des complexes immuns : a

 Les agents étrangers, qui sont reconnus par les Ig spécifiques

ou non spécifiques, forment des complexes immuns a
qui fixent le complément b
Complexes immuns
 Cette activation entraîne la solubilisation des complexes c
immuns (→CIC), en empêchant les interactions entre les
C3b
fragments Fc des immunoglobulines (source d’immun
complexes insolubles), afin d’éviter leur dépôt dans divers tissus.

 Les CICS sont captés par les erythrocytes après interaction entre
le CR1 et les fragments C3b, C4b, iC3b c puis acheminés
Globule rouge
vers le système réticulo-endothélial pour y être éliminés. d

Elimination des corps apoptotiques : d

De plus, la voie classique du complément est directement activée à la

surface de corps apoptotiques et entraîne l’élimination des corps
apoptotiques par l’intermédiaire des récepteurs du complément
(C1qR, CR1, CR3, CR4).

Macrophage du système réticulo-

endothélial (foie et rate)
 3. Rôle dans la réaction inflammatoire

La fonction pro-inflammatoire du complément, est essentiellement due aux anaphylatoxines C5a, C3a et C4a
libérées lors de l’activation du complément.

Ces anaphylatoxines entraînent :

 Le recrutement des leucocytes qui expriment les récepteurs C5aR et C3aR (PN, PE, PB et Mo) au foyer de
l’activation du complément (chimiotactisme).

 La contraction des muscles lisses et l’augmentation de la perméabilité vasculaire.

 La dégranulation des mastocytes et des basophiles entraînant la libération de l’histamine et d’autres

médiateurs pharmacologiquement actifs.

Le C5a est l’anaphylatoxine la plus puissante.

L’activité des anaphylatoxines est régulée par une protéase sérique appelée carboxypeptidase N.
V. EXPLORATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT
 Méthodes d’exploration des protéines du complément

Le complément hémolytique 50 = CH50 :

C’est un test hémolytique qui explore l’activité fonctionnelle des protéines de la voie classique et de la voie finale
commune.

Il repose sur la lyse d’érythrocytes de mouton sensibilisés de façon optimale d’anticorps de lapin (hémolysine). Ces
érythrocytes sensibilisés sont mis en présence de dilutions sériées du sérum du patient. Suite à une incubation à
37°C, l’intensité de la lyse est mesurée par la détection spectrophotométrique de l’hémoglobine relâchée.

La dilution de sérum provoquant la lyse de 50 % des érythrocytes représente le CH50.

Dosage antigénique de C3 et C4 :
Se fait par immunonéphélémétrie, en parallèle avec celle du CH50.
 Méthodes d’exploration des protéines du complément

Autres méthodes d’exploration (effectuées dans des laboratoires spécialisés) :

 L’AP50 = Alternative Pathway 50

C’est un test hémolytique qui explore l’activité fonctionnelle des protéines de la voie alterne.
Basé sur le même principe que le test du CH50 et utilise le plus couramment des érythrocytes de lapin non
sensibilisés qui sont lysés par une voie alterne intacte.

 Dosage antigénique des différentes protéines du complément:

En général, ces tests sont effectués par immunodiffusion radiale, immunonéphélémétrie ou ELISA.

 Tests fonctionnels permettant l’étude individuelle des différentes protéines du complément.

 Indications d’exploration des protéines du complément

Les dosages du complément sont indiqués plus particulièrement chez les patients présentant :

 des maladies auto-immunes de type LES et maladies apparentées.

L’exploration du complément a pour but de rechercher d’une part un déficit complet en protéine précoce de la voie
classique (C1q, C1r, C1s, C4, C2) prédisposant à une maladie
auto-immune, et d’autre part, dans le cadre d’un suivi régulier, d’apprécier l’activité de la maladie en évaluant le
degré d’activation de la voie classique

 des infections bactériennes, en particulier à Neisseria sp. et à Streptococcus pneumoniae.

L’exploration du complément à la recherche d’un déficit est d’autant plus justifiée s’il s’agit
d’infections répétées, associées à des antécédents familiaux, à des échecs vaccinaux, à des sérogroupes ou des
sérotypes inhabituels ou survenant à un âge inhabituel ;

des pathologies rénales, que sont principalement les glomérulonéphrites aiguës postinfectieuses, le syndrome
hémolytique et urémique (SHU) atypique, et les glomérulopathies à dépôts de C3 ;

 un angio-oedème par déficit en C1 inhibiteur ;

CONCLUSION
Le système du complément fait partie de l’immunité innée.
Le système du complément contribue avant tout à la défense de l’hôte contre les
agents infectieux (comme le pneumocoque et le méningocoque), ce dont témoigne
la fréquence des infections au cours des déficits congénitaux.
Le système du complément participe à l’opsonisation via le C3b, à la lyse directe des
pathogènes via le CAM, et à l’inflammation via les anaphylatoxines C3a et C5a;
À l’inverse, l’activation non contrôlée du complément, systémique ou dans les tissus,
est un marqueur d’évolutivité de certaines maladies auto-immunes telles que le
lupus érythémateux systémique (LES).
L’exploration des protéines du complément permet de mettre en évidence un déficit
héréditaire en protéine du complément, mais aussi de disposer de marqueurs
biologiques facilitant le diagnostic et le suivi de l’évolution de maladies.
L’étude du complément impose la prescription au minimum des explorations
suivantes : CH50, C3, C4.
Le dosage du CH50 par technique hémolytique reste la méthode de référence.
La connaissance du contexte clinique est indispensable à la réalisation des tests
appropriés, en plus des dosages du CH50 et des fractions C3 et C4