Plan

Introduction
Partie I : Qualitative/Descriptive

I- Absorption:
1- Traversée de la membrane
- Diffusion passive
Toxicocinétique - Filtration
- Diffusion facilitée
- Transport actif
Absorption, Distribution, Élimination - Endocytose
2- Principales voies d’entrée des toxiques
3- Facteurs influençant l’absorption
- Hydrosolubilité/degré d’ionisation
- Liposolubilité
- Poids moléculaire
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4- Etude des différentes voies d’absorption:

- Digestive Partie II : quantitative/analytique
- Pulmonaire 1- Principes de calcul des différents paramètres
- Cutanée
toxicocinétiques
- Autres
II- Distribution: 2- Paramètres résumant l’absorption
1- Définition -Notion de vitesse d’absorption
2- Fixation protéique -Notion de biodisponibilité
3- Fixation au éléments figurés du sang 3- Paramètre résumant la distribution:
4- Accumulation tissulaire
- le volume de distribution
5- Phénomène de redistribution
III- Élimination: 4- Paramètres résumant l’ élimination
1- Rénale - Vitesse d’élimination
- filtration glomérulaire - Clairance d’élimination
- sécrétion tubulaire - Demi-vie d’élimination
- réabsorption tubulaire
2- Digestive et biliaire
3- Dans le lait
4- Autres

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4

Introduction: Introduction:
La Toxicocinétique est l’étude descriptive et Mode d’action des agents toxiques :
quantitative du devenir des toxiques dans
l’organisme. Action locale : effet direct sur le tissu
L’étude descriptive s’intéresse aux exposé (peau, oeil…)

facteurs ADME. Ex : caustiques (acides, bases fortes…)

L’étude quantitative est plus spécialement la Action à distance (le + svt) : doivent être
description mathématique des phénomènes :
absorbés et distribués jusqu’à leur tissu cible
modèles, paramètres tels que la clairance , la
(via circulation générale) pour exercer leur
demi -vie , le volume de distribution , etc.
effet toxique, puis éliminés.
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Définition:
Processus de passage d’un Toxique de son
site de contact avec l’organisme jusqu’à la
circulation sanguine générale.

Principaux déterminants :
- Caractéristiques de la voie d’entrée
- Concentration de la substance à la porte d’entrée

- Propriétés physico-chimiques de la substance

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Les passages transmembranaires : 1- Traversée d’une membrane

cellulaire :
La peau, le poumon et le tractus digestif sont
Diffusion passive (transport passif)
les principales barrières séparant les
Filtration
organismes supérieurs des toxiques. Diffusion facilitée (transport facilitée)
Ces derniers doivent traverser ces barrières Transport actif
Endocytose
pour produire un quelconque effet toxique au
- phagocytose (particule solide)
niveau de l’organe cible (à l’exception des
toxiques topiques (acides forts, bases fortes) - pinocytose (liquide extracellulaire)

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 A- La diffusion passive :
B- La filtration:
Diffusion le long d’un gradient de concentration
Pas d’énergie nécessaire Molécules hydrosolubles de petite taille
Non saturable Suivant le flux de l’eau
Caractéristiques physicochimiques
Ex : éthanol
- liposolubilité
- degré d’ionisation (pH, pK)
- poids moléculaire (100 -200)

Ex :
- l’acide acétylsalicylique (aspirine), plus
lipophile passe mieux ,
- le thiopental (barbiturique) , très lipophile
encore plus intensément.
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C- La diffusion facilitée D- Le transport actif

Diffusion le long d’un gradient de
Diffusion contre un gradient de
concentration Pas d’énergie nécessaire concentration Mécanisme de transport
Mécanisme de transport Énergie nécessaire
- rapidité Saturable Blocage
- molécules plus grosses possible
- ex : acides aminés (GABA) Phénomènes de compétition ----

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E- L’endocytose

Phagocytose (cell eating)

Pinocytose (cell drinking)
- cellules phagocytaires des muqueuses
(macrophages alvéolaires)
- système
réticulo-endothélial
du foie (cellules de Küppfer)

et de la rate

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 4- Principales voies d’entrée 3- Facteurs physico-chimiques
des xénobiotiques : influençant l’absorption :
Un toxique peut pénétrer dans l'organisme
par différentes voies :
– voie orale
– voie pulmonaire
– voie cutanée
– voies mineures :
• absorption sous-cutanée
• absorption intramusculaire
• voie intraveineuse
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3-1- Hydro solubilité et degré

d’ionisation :
3-2- La liposolubilité :
Nature chimique du composé conditionne
son absorption : RÔLE DU COEFFICIENT DE PARTAGE (Liposolubilité)
– Pour traverser les membranes le xénobiotique
[ ] DANS SOLVANT 1
doit présenter une certaine liposolubilité
Ks = [ ] DANS SOLVANT 2
– Seule la fraction non ionisée (donc liposoluble)
Solvant 1 (apolaire) : huile, benzène, heptane...
est capable de passer les membranes biologiques Solvant 2 (polaire) : phase aqueuse….
– L'ionisation est déterminée par :
Plus le ks est élevé, plus le médicament est
• le pKa du xénobiotique
liposoluble et plus le toxique passe une
• le pH du milieu
membrane lipidique.
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4- Les différentes voies

3-3- Le poids moléculaire:
d’absorption :

Une molécule est d’autant plus vite absorbées A/ La voie digestive :

que sa masse molaire est faible ( ↑ de la • Voie d'entrée fréquente pour
les toxiques (aliments
vitesse de transfert membranaire) contaminés, tentatives de suicide,
accidents domestiques...)

• Absorption en général par

diffusion passive sur toute la
longueur du tube digestif (cavité
buccale → colon).

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Parfois : transporteur,
pinocytose…
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 Principaux sites de résorption : A-1/ Facteurs influençant l’absorption
- Bouche, oesophage : digestive :
peu d’absorption – Liés au tube digestif
faible temps de contact • Acidité de l'estomac hydrolyse de certains composés
• Rôle de la flore bactérienne
Exception : voies sublinguales - nitrates à nitrites
Ex :dérivés nitrés, angine de poitrine. - amines à nitrosamines
– Estomac : Lieu favorable : • Rôle des enzymes impliqués dans la digestion présentes
• Pour les médicaments acides faibles. dans la lumière intestinale et /ou la membrane :
disaccharisades, dipeptidases, entérokinase, cytochromes …
• Pour certains médicaments bases faibles BIOTRANSFORMATIONS
(meilleure dissolution). « Effet de premier passage intestinal »
• Pour la transformation de certains • Sécrétions: pancréatiques (enzymes protéolytiques),
principes actifs. biliaires:
– Intestin : • Motilité (↑ du temps de résidence ↑ de l'absorption)
• Vitesse de la vidange gastrique
• acide benzoïque absorption gastrique • États pathologiques (perturbations du transit intestinal,

• aniline absorption intestinale 25 des sécrétions, l’état de la muqueuse intestinale) 26

B/ la voie pulmonaire :
– Liés au xénobiotique
• Liposolubilité
• Voie de pénétration
• vitesse de dissolution
• absorption inversement proportionnelle à la taille fréquemment impliquée
– Autres
• Absorption très rapide :
• interactions ioniques
– vaste surface d'échange alvéolaire (70-80 m²)
• âge
– très forte perméabilité de l'épithélium (très fin)
• alimentation (↑ du débit sanguin, ↓ de la vidange
– tissu fortement vascularisé
gastrique, stimulation de la sécrétion biliaire)
Toxiques absorbés (inhalés) :
• chélateurs (EDTA, charbon activé…)
* gaz : lipophiles de faible PM / diffusion simple
ex : CO, HCN, CHCl3
* aérosols : particules solides ou liquides en suspension /
gaz PM élevé / pinocytose
27 ex : amiante 28

C/ Absorption cutanée : D/ Voie hypodermique :

• Passage à travers l'épiderme puis le derme
• Passage par diffusion passive E/ Voie intramusculaire :
• Certains facteurs modifient absorbés rapidement après injection
la perméabilité : intramusculaire selon une vitesse qui dépend du
– dermatoses débit sanguin au niveau du site d’injection.
absorption extrêmement lente et constante si le
– brûlures toxique est injecté en solution huileuse ou en
– hydratation cutanée suspension dans différents véhicules.
– inflammation
– acides, bases, gaz moutardes
F/ Les muqueuses :
Les muqueuses ne possèdent pas de
• Certains toxiques (organo-chlorés, organo-
phosphorés) s'accumulent dans l'épiderme et revêtement protecteur. Elles sont richement
sont lentement libérés dans l'organisme irriguées. Elles présentent un pouvoir
• Une exposition cutanée peut conduire à une d'absorption manifeste mais sélectif.
intoxication systémique (diméthylformamide, 29 30

gaz de combat…)

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 G/ Voie oculaire : II- Distribution :
Le contacte oculaire : effets locaux, mais des
substances lipophiles et très toxiques (par
exemple certains organophosphorés) peuvent
néanmoins être absorbées en quantité suffisante
pour exercer des effets systémiques.

H/ Voie intraveineuse :
Amène brutalement et instantanément la
totalité du toxique dans la circulation
générale
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Définition :
Cible de la distribution
« Passage des toxiques de la circulation générale et cible du toxique
vers les tissus et les organes (effets toxiques,
accumulation) » – Le stockage peut
• Ces phénomènes dépendent: • ne pas entraîner de conséquences toxicologiques (Pb/os)
– du débit sanguin de l'organe ou du tissu concernés • correspondre à la cible (paraquat/poumons)
– de la capacité à diffuser hors du capillaire vers
les cellules de l'organe ou du tissu concernés – Il existe un équilibre entre la fraction stockée et
– de l'affinité du toxique pour les protéines la fraction libre
circulante. Plus le toxique est métabolisé et excrété
plasmatiques et tissulaires
plus il est quitte
• Mécanismes :
facilement son site de stockage
– diffusion passive
– transport actif
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Fixation aux protéines FACTEURS QUI INFLUENCENT LA

FIXATION PROTEIQUE
plasmatiques :
– albumine (très nombreux xénobiotiques) Variation de la fixation si :
– α1-glycoprotéine acide (composés basiques)
– autres - Fluctuations des concentrations en protéines
• lipoprotéines (composés liposoluble) plasmatiques.
• transferrine (fer) - Modification de la conformation de l’albumine.
• ceruloplasmine (cuivre) - Compétition sur un même site de fixation
• γ-globulines (antigènes)
– risques de compétition entre xénobiotique
et substances endogènes où même entre
deux xénobiotiques.
– Influence de certains états physiopathologiques

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 FACTEURS QUI INFLUENCENT LA Fixation au éléments figurés
FIXATION PROTEIQUE
du sang
A cause de :
Moins grande que celle relative aux protéines
1- L’âge plasmatiques.
2-L’affinité du médicament pour les sites de Importante entre les médicaments et les
liaison sur les protéines hématies.
3-La quantité de protéines qui peut varier en
fonction de l'état physiologique ou Par exemple avec le propranolol ou le
pathologique phénobarbital. Beaucoup d’ions organiques ,
4-La concentration du médicament
Pb ; Cd, As sont localisés dans les globules
5-La compétition entre le médicament et une
rouges.
autre molécule
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Accumulation tissulaire :
Le phénomène de redistribution
– Foie et reins
Pour certains xénobiotiques liposolubles, la distribution
• accumulation importante
– Ex : métallothionéine (foie, reins, métaux tels que le Cd, Pb, tissulaire peut être si rapide et intense dans certains
organes à fort débit sanguin, et en cas d’inversion du
Zn.) – Graisses gradient de concentration avec des concentrations
• accumulation de composés lipophiles (ex: insecticides)
• possibilité de relargage ultérieur (jeûne) plus élevées dans le tissu que dans le plasma
– Tissu osseux
• stockage de toxiques particuliers redistribution de ces xénobiotiques
• F-/OH- Pb++/Ca++ vers le plasma
– Barrière hémato-encéphalique:
les cellules de l'endothélium capillaire sont étroitement
jointives, seuls les composés très liposolubles la franchissent Ex : anesthésiques, Pb
– Barrière hémato-placentaire:
relativement efficace sauf vis à vis des toxiques très 39 40

liposolubles

II- Élimination: 1- Filtration glomérulaire

Élimination rénale
• Ultrafiltration du plasma à travers capillaire
• Filtration glomérulaire.
glomérulaire.
• Sécrétion tubulaire. • Formation de l’urine primitive « filtrat ».
• Réabsorption. • Diffusion passive (différence de pression).
Élimination par voie • Ne concerne que la fraction libre des
médicaments.
digestive Autres voies • L’importance du mécanisme de filtration
glomérulaire pour un xénobiotique peut être
estimée en déterminant le débit de filtration
glomérulaire (DFG)

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 2- Sécrétion tubulaire: 3- Réabsorption tubulaire
- Uniquement forme non ionisée, liposoluble.
- concerne surtout la fraction ionisée hydrosoluble de la
forme libre. - Essentiellement diffusion passive.
- transport actif, saturable. - Transport actif pour quelques composés : risque de
- tube contourné proximal. compétition.
- concerne surtout les substances endogènes :
- 2 mécanismes :
- transport acides faibles (salicylés, pénicillines, sodium, potassium, l’acide urique, le glucose et les
sulfamides….) acides aminés et médicaments proches comme
- transport bases faibles (thiamine, …). l’alpha- methyl - dopa.
- divers transporteurs impliqués - Importance du pH urinaire et des caractéristiques
physico-chimiques du médicament sur cette
réabsorption.
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Excrétion biliaire: Élimination dans le lait (pH~6,5)

• Rôle majeur dans l'excrétion fécale - diffusion passive

• De nombreux métabolites sont éliminés dans la - substances basiques et substances
bile liposolubles (DDT, dioxines, …)
• En général : - substance suivant la cinétique du calcium
- Les molécules non éliminés par le rein (grosses (ex : plomb)
molécules et molécules non hydrosolubles)
- de la mère à l’enfant
– composés de faible PM sont peu excrété dans la
- de la vache à l’homme
bile
– les composés et les conjugués (glucuronides,
GSH) de PM= 325 peuvent être fortement
excrété 45
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Autres voies habituellement

négligeables

- Excrétion pulmonaire ( CO2)

- salive , ex : Hg
- Sueurs (Pb et Hg)
- Larmes
- cheveux
- peau, ongles…

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