La synthèse

asymétrique
 Synthèse asymétrique

Chapitre consacré au contrôle de la stéréochimie absolue, que ce soit

par synthèse « asymétrique » (énantio ou diastéréospécifique) ou par
séparation des énantiomères ou des diastéréoisomères.

En général, on désigne sous le nom de synthèse asymétrique une

addition énantiosélective, à savoir, la transformation réussie de
composés de départ achiraux en produits énantiopurs.

Note: si le composé de départ possède déja un centre chiral et que l'on

transforme un centre pro­chiral par synthèse asymétrique, on obtiendra
deux diastéréoisomères.
 I. Introduction

Définition:
face « Ré » et « Si » d'une cétone ou un aldéhyde prochiral
face « Ré » et « Si » d'un alcène

Diagramme d'énergie pour l'obtention de deux énantiomères

Diagramme d'énergie pour l'obtention de deux diastéréoisomères

 Résumé des méthodes de S.A.

Méthode Avantages Inconvénients

résolution obtention des 2 énantio. rdt max de 50%

réactif chiral svt TB ee, améliorables peu réactifs utilisables

par recristallisation svt petit nbre substrats

catalyseur chiral économique: petites peu réact. vraiment

quant. et recyclables réussies

fond commun chiral ee 100% garanti un seul enantio. obtenu

auxiliaire de chiralité svt TB ee, améliorables étape supplémentaire:

par recristallisation intro et élim. auxiliaire

« Dérivatisation » inversion de configuration avec conservation ee

 Enantiomères et diastéréoisomères
diagrammes d'énergie

1) Diagramme d'énergie d'une synthèse avec obtention de 2

énantiomères

2) Diagramme d'énergie d'une synthèse avec obtention de 2

diastéréoisomères
 II. Résolution d'un racémique

II.1) Principe

II.2) Résolution d'un mélange racémique par séparation des diastéréoisomères

II.3) Résolution d'un mélange racémique s/ une colonne de chromatographie

« chirale »

II.4) Résolution cinétique

 II.4. Exemple de résolution cinétique

Dédoublement cinétique par hydrolyse (HKR)

On fait réagir un époxyde racémique en présence d'un
métallosalen au Co. Un énantiomère va s'ouvrir et se transformer
en diol alors que l'autre énantiomère sera non réactif vis­à­vis des
conditions opératoires. Il y aura donc résolution (ou dédoublement)
racémique.
OH
(S,S)­Co(III)­salen (2% vol)
O Me O Me OH
Me H2O (0,7 eq), AcOH (4% mol)
+
O2, 5­25 °C, 48 h O O
O
40 %
ee = 90 %

Chimie Organique: Hétéroélémentss, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 1576

 III. La synthèse asymétrique

Réactions énantiosélectives
● Utilisation d'un substrat chiral avec un réactif achiral mais
volumineux
● Utilisation d'un réactif chiral ou d'auxiliaires de chiralité
● Utilisation d'un catalyseur chiral
● Utilisation d'enzymes

Réactions sur un centre stéréoactif

● Substitut nucléophile avec inversion de configuration
● Inversion de Mitsunobu
● Epimérisation contrôlée de C=O « -chiraux »
 III.1. Réductions énantiosélectives
d'aldéhydes et cétones prochirales

III.1.1. Alpine borane (Ipc­9­BBN)

III.1.2. B­ClDIP (ChloroDiIsoPinocamphénylBorane), (Ipc2BCl))

III.1.3. DMB (trans­2,5­diméthylborolane)

III.1.4. Oxazaborolidines (Réactif CBS)

III.1.5. BINAL­H

III.1.6. Reductions enzymatiques

Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p124
 III.1.4. Réduction énantiosélective des
cétones en alcools (Corey­Itsuno)

Utilisation d'un agent réducteur achiral (BH3) et d'un catalyseur chiral

énantiomériquement pur (cher), une oxazaborolidine.

Ph O R
B Oxazaborolidine (bicycle à face convexe et
Ph concave)
H N
CBS: abréviation de Corey, Bakshi et
Shibata, les inventeurs
Bore = acide de Lewis  formation d'un complexe avec l'O de la cétone
qui différencie les deux faces de celle­ci

Azote = base de Lewis  coordination avec B du cycle puis avec BH3

et orientation de ce réactif vis­à­vis du complexe cétone­CBS
Principe:
O
très lent
Rgros ­ C - Rpetit + BH3
OR
B­Me
O O NR' H OH
BH3
Rgros - C ­ Rpetit + CBS Rgros - C ­ Rpetit Rgros - C ­ Rpetit

Complexe Ac ­ B de Lewis
l'électrophilie du C=O ➚

Pour les cétones acycliques, Rgros peut être: aryle, TMS, tributylstannyl, alkyl,
CX3, C≡CR.

Pour les cétones cycliques ,-insaturées, Rgros peut avoir une chaîne alkyle
sur la double liaison ou un halogène.

Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 291

Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 121
Complexe Ac – B de Lewis entre la cétone et le catalyseur:

Me
Me O
O B
B Rpetit
Rpetit N
N H + O
H O Rgros
Rgros H
H ­B H
H2

La paire libre de l'N n'est plus Le complexe fixe BH3 au voisinage

accaparée par le B qui a complété de la cétone qui est réduite
son octet. stéréosélectivement avec ee ➚.
Le complexe est une B Lewis.

Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 291

 III.2. Hydrogénation asymétrique des alcènes

III.2.1. Hydrogénation asymétrique sur substrat ayant une face très

encombrée

III.2.2. Approche dirigée par complexation du catalyseur (Me transition +

ligands) et du substrat: catalyseur Crabtee
ou 2,5­norbornadiène­Rh(I)

III.2.3. Approche dirigée par ligand phosphine optiquement actifs

Rh­R,R­Degphos

III.2.4. Hydrogénation asymétrique avec BINAP ou DIPAMP

Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p142
 III.2.1. Hydrogénation asymétrique de substrats
ayant une face très encombrée
Si la gène stérique empêche l'hydrogénation d'un côté d'un cycle, l'addition
se réalisera exclusivement du côté le moins encombré.

CH3 CH3 H CH3 H

H H
CH3 100 atm, H2, PtO2 CH3 CH3
CH3 CH3 et pas CH3
EtOH, 25°C

Car­3­ène cis­Carane trans­Carane

H3C CH3
CO2H Pt, H2

AcOH
 III.2.2. Approche dirigée par complexation du
catalyseur et du substrat
L'hydrogénation catalytique d'alcènes prochiraux ayant une fonction capable
de complexer le catalyseur optiquement actif (fct OH par ex.) permet
l'hydrogénation asymétrique.

catalyseur Crabtee catalyseur Rh(Diphos­4)+

BF4 ­
Ir+ PF6 ­  
Rh+
(c­C6H11 )3P N  P P 

[Ir(cod)(P(c­hex)3)py]PF6
2,5­norbornadiène­Rh
approche dirigée du catalyseur métallique qui favorise l'hydrogénation d'une
des faces­ diastéréospécifiques

H2,
+
catalyseur

HO iPr HO iPr HO iPr

5% Pd/C, ETOH 20 80
5% Pd/C, CH2Cl2 53 47
cata Crabtee > 99,9 < 0,01

H + Ir
H
Hydrogénation
O
sur une seule face
iPr

CH3
 III.2.3. Approche dirigée par ligands phosphine
optiquement actifs
L'hydrogénation catalytique d'alcènes achiraux de type ènamide permet de
synthétiser des acides aminés optiquement actifs.

CH2
N

P P
H COOH H H
C=C C­C
H2, NH­CO­CH3
NH­CO­CH3
Rh­(R,R)­Degphos H COOH

(S)­N­acétylphénylalanine

Catalyseur soluble (homogène): rhodium ou ruthénium avec ligand phosphine

optiquement actif lié au Me. Les groupes encombrants attachés au P orientent
l'hydrogénation de l'alcène vers la face la moins encombrée fournissant un
énantiomère bien précis.
 III.2.4. Hydrogénation asymétrique
avec BINAP ou DIPAMP
De nombreux ligands chiraux s/ le P sont disponibles pour la réduction
catalytique homogène asymétrique des alcènes en présence de Me de
transition et d'hydrogène.

(+)­BINAP DIPAMP
réduction asymétrique des ligand diphosphine
­cétoesters et alcènes


P()2 P P
OMe
P()2 MeO 

développé par Ryoji développé par William S.

Noyori (Nobel 2001) Knowles (Nobel 2001)
les énantiomères (+) et (­) du BINAP sont disponibles, ils sont utilisés avec
le Rh ou le Ru et l'hydrogène:

COOH H2,

MeO (­)­BINAP­Ru(OAc)2
III.3. Synthèse asymétrique d'alcools à partir d'alcènes

III.3.1. Hydroboration avec IpC2BH (diisopinocampheylborane)

III.3.2. Hydroboration avec IpCBH2 (monoisopinocampheylborane)

III.3.3. Réaction de Masamune avec 2,5­diméthylborolane

III.3.4. Hydroboration diastéréosélective

Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p156
 III.3.1. Hydroboration avec le diisopinocampheylborane

IpcBH2 est très efficace avec les alcènes disubstitués cis, un peu moins avec
les trans et les trisubstitués. Les rendements sont moyens.
 III.3.2. Hydroboration avec le
monoisopinocampheylborane
Ipc2BH et (+)­Ipc2BH sont des agent d'hydroboration énantiomériquements
purs qui sont synthétisé par hydroboration du (+)­­pinène et (­)­­pinène
respectivement.
III.3.3. Réaction de Masamune avec le 2,5­diméthylborolane

Ipc2BH et (+)­Ipc2BH sont des agents d'hydroboration énantiomériquement

purs qui sont synthétisés par hydroboration du (+)­­pinène et (­)­­pinène
respectivement.
 III.3.4. Hydroboration diastéréosélective

L'hydroboration d'alcènes acycliques chiraux avec boranes achiraux donne

un seul diastéréoisomère.

On utilise le centre stéréogénique de la molécule (position allylique

nécessaire) pour introduire la formation sélective d'un nouveau centre chiral
(induction asymétrique simple).

Conformation préférée, celle ou le groupe le plus petit du C* est en position

éclipsée par rapport à la double liaison. l'agent d'hydroboration attaque la
face opposée au groupe le plus gros.
III.4. Epoxydation asymétrique d'alcènes

III.4.1. Epoxydation asymétrique de Sharpless des alcools allyliques

III.4.2. Epoxydation de Jacobsen

Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p176, 184
 III.4.1. Epoxydation de Sharpless
Il est possible d'époxyder la double liaison des alcools allyliques primaires ou
secondaires de façon stéréosélective grâce à un inducteur chiral, le DET
(DiEthylTartrate). Afin que l'oxydant (tert­BuOOH), l'additif chiral et le substrat
puissent se lier pour former un complexe chiral énantiopur, on ajoute Ti(OiPr)4.

Face Ré
D­(­)­(S,S)­tartrate R2
Doesn't attact Down facee R3
R1 O
R2 H
t­BuOOH
R3 O
Ti(OiPr)4
R1 CH2Cl2
H
O ­ 20°C
R2
R3
Face Si R1 O
L­(+)­(R,R)­tartrate H
Lower face O

J. Am. Chem. Soc.1980, 5974

Chimie Organique: Généralités, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 183
 Mécanisme

Le catalyseur Ti(O­iPr)4 forme un complexe dimérique avec le tartrate:

OH O
R
R
O OH
(R,R)­DiIsopropylTartrate (L,+) DIPT R = iPr
(R,R)­DiEthylTartrate (L,+) DET R = Et

COOEt
OiPr
O O OiPr
iPrO L L
Ti COOEt Ti iPrO
Ti Ti
O O iPrO O OEt OiPr
OiPr L L
iPrO
O
EtO
Le catalyseur opère un changement de ligande, le Ti se lie à l'O de
l'alcool alylique et à l'hydroperoxyde de tert­butyle, le ligande dialkyl
tartrate
induit l'asymétrie dans la réaction.

[Link]
[Link] p20
 Exemple de réaction

O OAc OH O OAc OH
O H
t­BuOOH
Me Ti(OiPr)4 Me
CH2Cl2 , ­20°C
O OAc L­(+)­(R,R)­tartrate O OAc

O OAc O

Me
OH

O OAc

88 % ee
 Résolution cinétique
A partir d'un mélange racémique, on peut séparer 2 énantiomères. L'un des 2
alcools allyliques va réagir et former l'époyde, l'autre ne réagira pas à cause de la
gêne stérique.
Face Si Face Si
R1 R1

H H H H R2 H
O O
R2 H
Face Si Face Si
Encombrée Libre
L­(+)­(R,R)­tartrate L­(+)­(R,R)­tartrate

Me Me Me
t­BuOOH O
OH Ti(OiPr)4 OH + OH
R CH2Cl2 , ­20°C
R R N'a pas réagi
L­(+)­(R,R)­tartrate
 III.4.2. Epoxydation asymétrique de Jacobsen

Epoxydation asymétrique des alcènes (E ou Z) utilisant comme

catalyseur un métal et un ligandz, le M­Salen de Kochi:

Catalyseurs de Jacobsen:

H H
N N
Mn Ph Ph
t­Bu O O t­Bu
N N
t­Bu t­Bu Mn
t­Bu O O t­Bu
Salen:
Salicylic acid +
éthylène diamine t­Bu t­Bu

Chimie Organique: Hétéroélémentss, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 152

 Explication de la sélectivité de la
réaction
En présence d'un oxydant, Mn III s'oxyde en Mn V et prend l'oxygène
comme ligand. Le salen est essentiellement plan alors que le ligande oxo
est en position axiale. .

Approche de Les gr. Ph favorisent

l'oléfine une approche sur un
Ph Ph
par la face côté plutôt que l'autre
supérieure
et d'un côté N O N
privilégié Mn
t­Bu O O t­Bu O= au­dessus
Cl du plan du salen
t­Bu t­Bu Cl­ au dessous du plan

Les gr. t­Bu empêchent

l'approche de l'oléfine sur la
face avant du catalyseur

Chimie Organique: Hétéroélémentss, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 155

Crystal structure of salen­Mn catalyst di­ligated with acetone
recovered from the Cambridge Structural Database.

[Link]
Modèle de Jacobsen

[Link]
 Autre modèle possible

Dans ce modèle, on tient compte du fait que les 2 C sp3 induisent un

« twist » des groupements (soit 2 Ph, soit 1 chaîne ­(CH2)2­) sur la
face d'approche D.

[Link]
III.5. Dihydroxylation asymétrique de Sharpless d'alcènes

La dihydroxylation asymétrique d'alcènes prochiraux nécéssite:

­ du dihydrate d'osmate de dipotassium (K2OsO2(OH)4) solide
­ un oxydant: le ferricyanure de dipotassium (K3Fe(CN)6), en quantité
stoechiométrique
­ un ligande chiral:
DHQ: dihydroquinine
DHQD: dihydroquinidine
(DHQ)2PHAL: déhydroquinidine et phtalazine ( ou )

(DHQ)2PHAL (dans AD­mix­)

 (DHQ)2PHAL (dans AD­mix­)

Dans le commerce:
AD­mix­ = K2OsO2(OH)4 + K3Fe(CN)6 + K2CO3 + (DHQ)2PHAL
AD­mix­ = K2OsO2(OH)4 + K3Fe(CN)6 + K2CO3 + (DHQD)2PHAL
[Link]
Moyen mnémotechnique pour prédire la configuration absolue des diols
dérivés des réactions de dihydroxylation asymétrique:

­ Evaluer le substituant le plus volumineux de l'alcène

­ placer celui­ci dans le coin en bas à gauche du plan contennant l'alcène
­ Ad­mix­ dihydroxylent la face du dessous (face ) de l'alcène
­ Ad­mix­ dihydroxylent la face du dessus (face ) de l'alcène
Mécanisme:
Il existe un « poche de liaison » (// enzymes) qui permet d'orienter
sélectivement l'oléfine et d'expliquer l'énantiosélectivité.

1­Poche de liaison (base = cycle phthalazine). La paroi perpendiculaire est assurée

par la méthoxyquinoline ; 2­ Méthoxyquinoline (spectatrice) ; 3­ Styrène ; 4­
Intermédiaire osmaoxétane ; 5­ Unité alcaloïde active.

[Link]
2 mécanismes ont été proposés dans la littérature:
­ voie A (Boescjens et al.) addition 3+2 concertée
­ voie B (Sharpless et al.) addition 2+2 de l'oléfine s/ liaison Os=O
générant un intermédiaire osmaoxétane qui se réarrange

voie B rend mieux compte des résultats expérimentaux

[Link]
Enantiosélectivité: modélisation

barrière OK pour substituants

stérique oléfiniques de taille modérée

zone particulièrement forte barrière

attractive et bien adaptée stérique
pour acceuillir des
groupes aromatiques ou
aliphatiques volumineux

[Link]
Différents ligandes
utilisés

[Link]
Ligands recommandés pour chaque type d'oléfines

Type d'oléfine

L préféré PYR, PHAL IND PHAL PHAL PYR,

PHAL PHAL

gamme ee 30­70% 70­97% 20­80% 90­99,8% 90­99% 20­97%

 III.6. Utilisation d'un auxiliaire chiral

III.6.1. Réaction de Diels­Alder asymétrique

III.6.2. alkylation des énolates rendus chiraux par un auxiliaire

Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p262, 309
III.6.1. Diels­Alder asymétrique avec auxiliaire chiral

● cycloaddition dans des conditions douces avec un promoteur ou un

auxiliaire chiral

● dérivés du camphre

● oxazaborolidines

Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p 431
 III.7. Utilisation d'un fond commun chiral

principe: utiliser en synthèse les centres chiraux « tout faits » de la

nature

III.7.1. voir synthèse de l'auxiliare d'Evans au départ de s­valine

III.7.2. exemples de rétrosynthèse

Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p262, 309
 01 0
9­ 2
2 00
e n
vu III.8. Autres synthèses asymétrique
n
No
Alkylation énantiosélective d'hydrazones

Réaction aldol énantiosélective

Oxydation allylique énantiosélective

Annellation de Robinson asymétrique

01 0
9­ 2
Allylation asymétrique de Brown 00
n 2
u e
n v
No

Modern Organic Synthésis, an introduction, Zweifel G.S., Nantz M.H., Freeman 2007, p237, 252
 Exercice

L'hydrogénation catalytique du (S)­2,3­diméthylpent­1­ène fournit un seul

produit optiquement actif. Identifiez ce produit et expliquez le résultat ainsi
observé.
 IV. Réactions sur un centre stéréoactif

IV.1. Halogénation sur un centre asymétrique

∙ SN2 classique avec inversion de configuration:

H H

R OH Cl R
SN2
R' R'

∙ Intervention du solvant pour réaliser une rétention de configuration:

H O O H H
+ SOCl2
R OH O O
R Cl
R' R' R'
L'oxydant utilisé peut être de différente nature:
PhIO, NaOCl, mCPBA, MMPP, H2O2, hydroperoxydes,...
Le catalyseur chiral est le (S,S)­salen­Mn

Ph Ph
NaOCl
N N DCM
Mn III
t­Bu O O t­Bu
Cl
t­Bu t­Bu
Ph Ph

NO N R1
O
R3
Mn V
t­Bu t­Bu R2 R4
O O
Cl
t­Bu t­Bu Ph Ph

N N
Mn III
t­Bu O Cl O t­Bu

t­Bu t­Bu

Chimie Organique: Hétéroélémentss, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 152

IV.2. Cyclopropanation de Wadsworth­Emmons (WEC)

Cette réaction permet de transformer un époxyde en cyclopropane. Si

l'époxyde est chiral la WEC se fait selon un mécanisme SN2 avec une
inversion complète de configuration, ee > 95%.

O
O ­
O (EtO)2P­CH­COOEt O­ P(OEt)2
COOEt
Ph
Ph COO­ SN2

O Ph Ph
(OEt)2P­ O

H
EtO O­

Chimie Organique: Hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 37

 IV.3. Inversion de Mitsunobu

O
R Les alcools qui contiennent un
OMe centre stéréogénique portant une
OH fonction ­OH sont très facilement
accessibles sous la forme
Inversion de
d'énantiomère pur.
Mitsunobu
L'autre énantiomère est obtenu par
O l'inversion de Mitsunobu.
R
OMe
OH

Synthesis 1981, 1
Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 73
Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 21
 Mitsunobu en stratégie de synthèse
O
R
OMe
Ph3P / EtO2C­N=N­CO2Et (DEAD) / Ph­COOH
OH
Inversion de DiEthylAzoDicarboxylate
Mitsunobu
O
R
O OMe
K2CO3
R + Ph3P=O + EtO2C­NH­NH­CO2Et
OMe O O
ds MeOH
OH
Ph

L'alcool Nu va se lier à un sel de phosphonium (Ph3P+DEAD) qui contient

un groupe partant. L'atome d'O de l'alcool se lie si fortement à l'atome de P
qu'il devient partie intégrante du groupe partant Ph3P=O. Ph­COOH est le
Nu qui va éjecter le GP (SN2 avec inversion) puis être hydrolysé.
 Mécanisme

EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et R O +

PPh3
N=N N–N
­ R'
Ph3P Ph3P+
R O
O H Ph­C­OH
R O
OMe R'
OH PPh3 / EtO2C­N=N­CO2Et (DEAD) / Ph­COOH
Inversion de
Mitsunobu
O
R
O
R K2CO3 OMe
OMe O + Ph3P=O + EtO2C­NH­NH­CO2Et
O
OH ds MeOH
Ph
Synthesis 1981, 1
Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 73
Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 21