COURS D’IMMUNOLOGIE -

2ème année de médecine

année universitaire 2021-2022

Module A2S3MD15 :Virologie-bactériologie-Immunologie

Le complexe Majeur
d’histocompatibilité
(CMH)

Pr. Hassan FELLAH

Laboratoire d’Immunologie
 OBJECTIFS DU COURS

• Définir le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH)

• Définir les caractéristiques du CMH

• Décrire la structure des molécules CMH classe I et II

• Définir les fonctions du CMH

 PLAN

• Introduction
• Aspect génétique du CMH
• Caractéristiques du CMH
• Structure et expression des molécules de CMH
• Fonctions physiologiques
• Applications cliniques
• Conclusion
 Introduction
Antigène : entité étrangère ou reconnu par le SI
La reconnaissance est assurée par les lymphocytaires T et B.
La reconnaissance des Ag par les LyT exige qu’ils soient
présentés par des molécules présentatrices d’Ag à la surface
membranaire des CPA.
Expérience de greffe de peau ( 1938).

Greffon = organe ou fragment de tissu greffé.

Rejet = destruction du tissu greffé par le SI receveur.

Autogreffe = (donneur = receveur) (jamais rejeté)

Greffe syngénique = donneur et receveur sont

génétiquement semblables (jamais rejeté)

Allogreffe = donneur et receveur sont de la même

espèce, génétiquement différents (rejet variable ).

Xénogreffe = donneur et receveur sont d’espèces

différentes ( toujours rejeté )
 Introduction
▪ 1930, P. Gorer: découvre CMH murin (H2) responsable de
rejet de greffe tissulaire entre des souris de lignées différentes

▪ J. Dausset (CTS Paris)

▪ 1952: présence d’Anticorps dans le sérum de

patients polytransfusés capables d'agglutiner in vitro
des globules blancs.

▪ 1958: découvre les molécules du Complexe Majeur

d’Histocompatibilité, Human Leukocyte Antigens
 Introduction
• Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) ou système
HLA (Human Leucocyte Antigen)

• Ensemble de gènes code pour des glycoprotéines ancrés

dans la membrane cellulaire

• Complexe > 200 gènes

• Majeur = rapidité particulière du rejet induit par le CMH.

• Histocompatibilité= la reconnaissance des produits du

CMH détermine la compatibilité entre tissus.
 Fonction et implications
• Fonction du CMH : présentation des
peptides antigéniques
• Implications :
- transplantation d’organes ou greffe
de tissus
- prédisposition ou protection à ou
contre de nombreuses maladies
 Immunologie et transplantations
Greffe ou transplantation ?

La greffe s'applique aux tissus, aucune suture de veine

ou d'artère n'étant nécessaire.

La transplantation d'un organe réclame le rétablissement

du courant sanguin.
Gènes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité

1. Le CMH = ensemble de gènes multialléliques, d'expression

codominante.

2. Ensemble de gènes regroupés en deux classes principales :

- les gènes de classe I (gènes A, B et C),

- les gènes de classe II (gènes DP, DQ et DR).

3. Les gènes de classe III codent pour de multiples

protéines impliquées dans la RI :
• certaines protéines du complément (B, C4 et C2)
• des cytokines de la famille du TNF.
Aspect génétique du système HLA
 Antigène

compléments

C
CMH y
« HLA » t
o
k
i
n
e
s
HLA I
HLA II
Présentation de l’antigène
Structure et expression des molécules HLA
• Molécules HLA classe I et II: hétérodimères
• Chaines: organisées en domaines
• Domaine: 110 acides aminés
• Superfamille des immunoglobulines
 Molécules de classe I
CLASSE I
Sillon
Hélice 


• Hétérodimère
2

NH2

• Deux chaînes : 3
Repliment
feuillet 

– Chaîne  (1, 2, 3) de 45 kDa

– b2-microglobuline (qui n’intervient pas
 2 microglobuline

Membrane

directement dans la fixation du peptide)

 Molécule HLA classe I: structure
Chaîne  (chromosome 6) :

- Codée par le gène HLA classe I (A, B, C)

P
o 3 parties:
• extracellulaire,
• transmembranaire et
• queue intra-cytoplasmique

o 3 domaines: 1, 2 et 3
• 1 et 2: domaines variables forment
une poche à peptide fermée: 8 à 10
acide aminées
• 3: site interaction avec CD8 des
lymphocytes T cytotoxique
Lymphocyte T Helper (CD4) Cell. Présentatrice de l’Ag

Peptide Ag

CD3g
CD3d

TCR 1

2
3
CD3e
CD3z
CD3z CD8
HLA I
 Molécule HLA classe I: structure (suite)

Chaîne β2 microglobuline (β 2m):

• Invariante
• Codée par un gène non inclus dans
le CMH (chromosome 15)
• qui n’intervient pas directement
dans la fixation du peptide)
Lymphocyte T Helper (CD4) Cell. Présentatrice de l’Ag

Peptide Ag

CD3g
CD3d

TCR 1 β2m

2
3
CD3e
CD3z
CD3z CD8
HLA I
 Molécule HLA classe I : distribution

• Ubiquitaire: HLA I présentes sur toutes les cellules nucléées

et intervenant dans la présentation des peptides endogènes
aux lymphocytes T CD8+
• Sauf : globules rouges, cellules nerveuses, os, spermatozoïdes
• Forte expression: LB, LT, cellules dendritiques, monocytes et
plaquettes
• Trois types de molécules HLA de classe I : HLA-A, HLA-B et
HLA-C
 CLASSE I
Sillon
Hélice  Pep

Pep
2

NH2

Repliment 2
feuillet 
3

 2 microglobuline

Membrane
 Molécule HLA classe II: structure

▪ Chaîne  :
o Codée par les gènes DR, DQ, DP
o Peu polymorphe
o 2 domaines externes 1 et 2
o Partie hydrophobe transmembranaire
o Partie intra-cytoplasmique
 Molécule HLA classe II: structure

▪ Chaîne β:
o Codée par les gènes DR, DQ, DP
o Très polymorphe
o 2 domaines externes β1 et β2
o Partie hydrophobe transmembranaire
o Partie intra-cytoplasmique
o β2 site de fixation du CD4 LT

Domaines variables 1 et β1 forment une poche à peptide large et ouverte: 16 à 25 aa

Lymphocyte T Helper (CD4)
Cell. Présentatrice de l’Ag
Domaines variables 1 et β1 forment une poche à peptide large et ouverte: 16 à 25 aa

Peptide Ag
CD3g
CD3d

TCR 1 2

β1 β2
CD3e
CD3z
CD3z CD4

HLA II
 Molécule HLA classe II : distribution

• HLAII expression restreinte

• Cellules présentatrices d’Ag (CPA) : cellules
dendritiques, monocytes, macrophages, LB
• LT activés
• intervenant dans la présentation des antigènes
exogènes aux lymphocytes T CD4+
• Trois types de molécules HLA de classe II :
HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR
 Récapitulatif

Poche à peptide

LT LT
CD8 CD4

Queue cytoplasmique
 HLA I
HLA II

TCR
TCR
FONCTIONS DU CMH
 Soit la protéine a été
synthétisée dans la cellule
([Link]. protéine virale)

CMH I
T
CMH I
Soit elle a été captée à partir du milieu
extracellulaire

CMH II
CMH II T
 Selon :

* l’origine intra ou extracell de l’Ag

* le type de CPA
* le type de molécule CMH

Le type de lymphocyte T
qui répond est différent!
Soit la protéine a été synthétisée dans la
cellule ([Link]. protéine virale) =
Ag endogène

CMH I
T
CMH I

CD8
Soit elle a été captée à partir du milieu
extracellulaire = Ag exogène

CMH II
CMH II T
CD4
 HLA I
HLA II

TCR
TCR
 Phagocytose et apprêtement de l’antigène
Cellule
dendritique
Pathogènes Lysosome
extracellulaires Pathogène Endosome Endosome
CMH II
précoce tardif
Phagosome

Phagocytose

Pathogène

Noyau

RE
Protéasome
Golgi

Pathogènes Peptides
intracellulaires CMH I
Antigènes
Les molécules du CMH ne
sont pas les mêmes chez
tous les individus!
 Les gènes HLA sont codominants

Transmission des gènes du C.M.H.

Elle obéit aux lois de la génétique mendélienne.

▪ Co-expression des molécules codées par chaque

haplotype sur la membrane cellulaire
-2 molécules HLA- A
▪ Un individu a : -2 molécules HLA- B
-2 molécules HLA- C

-2 molécules HLA-DR
-2 molécules HLA- DQ
-2 molécules HLA- DP
 Transmission en haplotypes

Père Mère
A
B

DR

DQ

Enfants

un haplotype est un groupe de gènes étroitement liés qui sont transmis en bloc par les parents
 Polymorphisme

Plusieurs allèles pour chaque gène ➔ les gènes CMH sont les gènes les
plus polymorphes de tout le génome

Gènes Allèles
A 6425
Classe I
B 7754
C 6329
nomenclature Décembre 2020
DRB1 3621
Classe II
DQB1 1968
DPB1 1674

Allèles : variants naturels d’un seul gène

 FONCTIONS DU CMH

Rôle du CMH dans la sélection thymique des

lymphocytes T et dans la génération du répertoire T

▪ Maturation des LT: acquisition TCR + autres molécules

(CD4, CD8…)

▪ Deux étapes de sélection:

▪ Sélection (+): LT avec TCR qui reconnus CMH du soi est
conservé = LT capables de reconnaitre Ag présenté par
CMH du soi= LT tolérants au soi

▪ Sélection (-): LT avec TCR qui interagit très fortement

avec Ag du soi sont éliminés= LT qui s’attaquerait au
cellules du soi= LT autoréactifs
 FONCTIONS DU CMH
➢ Régulation de la cytotoxicité des cellules Natural Killer
(NK). Infectée ou Tumorale
Normale

Cellule Cellule
Cible Cible

L CMH classe I L
CMH classe I R Activateur
R Activateur
R Inhibiteur

NK NK

Signal des Rc activateurs +

Signal des Rc inhibiteurs +

Pas de destruction de la cellule Activité cytotoxique sur la

cible cellule cible
 Applications du système HLA

Transplantation d’organe et greffe de cellules souches

hématopoïétiques (CSH):

▪ Introduction dans l’organisme de cellules présentant

des molécules HLA du donneur

▪ LT receveurs reconnaissent ces cellules comme

présentant un Ag étranger= cellules étrangères

Rejet
 Exemples Association HLA / Maladies

HLA Maladie Effet

Classe I
B8 Tuberculose pulmonaire Susceptibilité
B35 HIV Susceptibilité
B53 Malaria Résistance
B57 HIV Résistance

Classe II
DRB1*1302 Hépatite Susceptibilité
DRB1*1352 Lèpre Susceptibilité
DRB1*1101 Tuberculose pulmonaire Susceptibilité
DRB1*04 Typhoïde Résistance
DR2 Hépatite C Résistance
DR2 Malaria Résistance
DR Hépatite B Résistance
 HLA ET MALADIES
MALADIES HLA Risque Relatif
Hémochromatose idiopatique A3/B14 8/5

Maladie de Hodgkin A1 1.4

Psoriasis commun CW6 13

Spondylarthrite ankylosante B27 87

Syndrome de Reiter B27 37

Uvéite antérieure aiguë B27 10

Arthrite psoriasique B27 11

Périathrite de l'épaule B27 6

Arthrite rhumatoïde juvénile B27 4

Maladie de Behcet B5 6,3

 Principales caractéristiques des molécules HLA
Molécules HLA classe I Molécules HLA classe I
Expression Ubiquitaires Restreintes
Presque toutes les cellules CPA, LB, LT activés
nucléées
Dimère  / β2 microglobuline Dimère  / β
Structure :
Domaines  β2 m  β
extracellulaires Codée par Codée par Codée par CMH Codée par CMH
CMH Chr 15 2 domaines 2 domaines
3 domaines 1 domaine 12 β1β 2
Polymorphisme Domaines Monomorphe Domaines 1 Domaines
1+2 β1
Origine Ag prot Protéines endogènes Protéines exogènes

LT reconnaissant
« HLA-peptide » LT CD8 LT CD4
 CONCLUSION

• CMH : système polygénique

• Présentation des Ag au LT :
– Intervient dans la reconnaisse du soi et du non soi

– Rôle dans la réponse cellulaire et humorale :

• La compatibilité HLA entre donneur et receveur

influence la réussite des greffes