Immunothérapie: Principes et

Applications
Partie 1

Sarbanding SANE, PhD Student/Dpt Génie Chimique et Biologie Appliquée/Ecole

Supérieure Polytechnique/Université Cheikh Anta Diop
[email protected]
 Plan du cours
• Définition
• Historique
• Stratégies utilisées en immunothérapie
o les thérapies par cellules adoptives

o les thérapies à base de cytokines

o les thérapies à bases d’anticorps

o les thérapies à base de virus oncolytiques

o les vaccins thérapeutiques

 Que signifie le mot « Immunothérapie »?

Le nom immunothérapie dérive du latin immunis qui veut dire exempte et

du grec thérapéia qui signifie soin

Immuno: implique les processus immunitaires

Thérapie: Traitement administré afin de guérir une affection

 Définition
Ce terme général désigne les méthodes de traitement ayant pour but de
modifier les moyens de défense naturelle de l'organisme (le système
immunitaire) dans l’optique de traiter diverses affections telles que:
oCertains cancers (immuno-oncologie);
oLes maladies infectieuses;
oLes maladies autoimmunes;
oLes maladies inflammatoires
 Définition

Éliminer les cellules cancéreuses

Réveiller et éduquer le
Combattre les infections
système immunitaire pour

Supprimer les réactions

immunitaires délétères
 Définition
Les différents types d’immunothérapie:

• Immunothérapie passive
Basée sur le principe de la sérothérapie, elle utilise des substances produites in
vitro (cellules, anticorps) et administrées au patient dans le but de renforcer son
SI. Elle ne stimule pas le SI
• Immunothérapie active
Stimule les propres défenses d'un individu pour l'aider à se débarrasser d’une
maladie par l’activation des effecteurs (LT, Ac…)
 Définition

Les différents types d’immunothérapie:

• Immunothérapie spécifique

Consiste à l’apport d’anticorps ou d’effecteurs cellulaires spécifiques

d’antigènes donnant une immunité passive ou active. Son but est de
créer une réaction beaucoup plus ciblée
 Définition
Les différents types d’immunothérapie:

• Immunothérapie non-spécifique

Il s’agit d’une stimulation générale du système immunitaire sans cibler les

cellules cancéreuses. Elle se fait par injection de cytokines stimulatrices ou
inhibitrices produites in vitro et visant à induire l’ inhibition de cellules
immunosuppressives. Il s’agit de la méthode la plus ancienne en
immunothérapie
 Historique
Les débuts…
• Depuis l'Égypte ancienne, il y a plus de 3 000 ans, jusqu'au début du XIXe
siècle, de nombreux cas de tumeurs disparaissant spontanément ou après une
infection accompagnée d'une forte fièvre ont été rapportés

• La similitude entre le cancer et l'inflammation a été décrite pour la première

fois par le médecin Grec Galien, qui a noté que le cancer pouvait évoluer à
partir de lésions inflammatoires
 Historique
Les débuts…

Les premières tentatives scientifiques visant à

moduler le système immunitaire des patients
pour guérir le cancer sont attribuées à deux
médecins Allemands, Fehleisen et Busch, qui
ont remarqué indépendamment une
régression significative des tumeurs après une
infection par l'érysipèle
 Historique
Les débuts…

• En 1868, Busch fut le premier a infecté

volontairement un patient cancéreux avec
« l’érysipèle » et remarqua une diminution de
la tumeur

• Fehleisen répéta le même traitement en 1882 et

identifia par la même occasion Streptococcus
pyogenes comme l’agent étiologique de
l’érysipèle
 Historique
Les débuts…
• En 1891, William Coley a tenté pour la première fois
d'utiliser le système immunitaire pour traiter le cancer
des os après avoir constaté que certains patients
cancéreux ont connu une rémission spontanée après
développement d’un érysipèle

William B. Coley
• À partir de 1891, il a commencé à injecter différents 1862-1936
mélanges de Streptococcus pyogenes et de Serratia
marcescens vivants et inactivés dans les tumeurs des
patients, ce qui lui a permis de mettre au point le
premier traitement immunitaire contre le cancer
 Les débuts…
Historique
• Il a obtenu une rémission durable et complète dans plusieurs types de tumeurs
malignes tels que le sarcome, le lymphome et le carcinome testiculaire, et a
rapporté plus de 1 000 régressions ou patients complètement guéris

• Malgré ce succès, l'absence de mécanisme d'action connu pour les « toxines de

Coley » (disponibles dans le commerce à partir de 1899) ainsi que le risque d'infecter
les patients cancéreux avec des bactéries hautement pathogènes ont incité les
oncologues à préférer la chirurgie et la radiothérapie au début du XXe siècle
 Historique
Les débuts…

Professeur Lloyd J. OLD : « il y a quelque chose

d'unique dans une cellule cancéreuse qui la
distingue des cellules normales, et cette différence
peut être reconnue par le système immunitaire de
Lloyd J. OLD
l'organisme » 1933-2011
 Les débuts…
Historique
• En 1908, Murphy et Morton réalisent des expériences sur des souris qui les amènent à
formuler leur hypothèse de 1915 selon laquelle même la stimulation non spécifique des
cellules immunitaires, en particulier des lymphocytes, peut constituer un traitement contre le
cancer

• En 1976, un essai a été mené pour examiner l'utilisation du Bacille Calmette-Guérin (BCG)
comme moyen de prévenir la récurrence du cancer de la vessie

• L'idée est venue d'une étude menée en 1959 par Old et son équipe, démontrant les effets
antitumoraux de la bactérie BCG sur des souris atteintes d'un cancer de la vessie
 Historique
Les débuts…
• Il s'agit d'un exemple de thérapie anticancéreuse très réussie impliquant des
macrophages activés dans le rejet de la tumeur.

• Il s'agit également d'une confirmation thérapeutique des principes originaux de

Coley

• Les travaux de Old et Colley ont jetté les base de l’immunothérapie moderne et
font d’eux les « pères de l’immunothérapie »
 Historique
Les débuts…
• Après la découverte du virus au début du XIXe siècle, la première rémission
tumorale spontanée a été documentée par le médecin Américain George Dock
en 1896, après qu'une femme atteinte de leucémie a connu une rémission
cancéreuse à la suite d'une grave infection grippale

• Malgré cela, ce n'est qu'au début du vingtième siècle que les virus et les
maladies virales ont pu être mis en relation avec le cancer dans le cadre de
recherches universitaires
 Historique
L’immunosurveillance
• L'étape suivante de l'immunothérapie du cancer a été franchie lorsque
Thomas et Burnet ont proposé la théorie de l'immunosurveillance du
cancer

• C'est en 1957 qu'ils ont suggéré que les lymphocytes pourraient agir
comme des sentinelles afin d'identifier et éventuellement d'éliminer les
cellules somatiques transformées par des mutations

• la surveillance immunitaire a refait surface en 1974, après des expériences

sur modèle murin de Stutman, suivie de l’identification des cellules
tueuses naturelles apportant un soutien supplémentaire à la puissance du
système immunitaire humain
 Les progrès
Historique
• A la fin du XXe siècle que Schreiber, Dunn, Old et leurs équipes ont prouvé
que les lymphocytes T étaient capables d'assurer une surveillance anti-tumorale
et des réponses immunitaires anti-tumorales

• D'autres découvertes ont suivi, notamment des mécanismes d'immuno-édition,

des preuves de l'échappement des cellules cancéreuses et la reconnaissance du
fait que les patients immunodéprimés ont un risque nettement plus élevé de
développer un cancer
 Les progrès
Historique
• En 1991, van der Bruggen et ses collègues ont identifié le premier antigène
tumoral humain reconnu par les lymphocytes T

• Plus tard, ils ont fourni la première identification d'une véritable cible
moléculaire en clonant le gène codant pour l'antigène du mélanome (MAGE),
un gène codant pour un antigène reconnu par les cellules T cytotoxiques
 Historique
Les anticorps…

• La découverte des anticorps vers 1890 a été attribuée à Paul Ehrlich, Emil von
Behring et Kitasato Shibasaburo

• Depuis, ils sont devenus des formes de traitement bien établies pour un large
éventail de maladies, y compris le cancer. Ils agissent de plusieurs manières,
par exemple en empêchant un antigène de s'attacher à son récepteur à la
surface de la cellule ou en marquant un antigène pour qu'il soit détruit
 Les anticorps…
Historique
• Milstein et Köhler ont été les premiers à produire des anticorps monoclonaux en laboratoire
dans les années 1970. Ils ont utilisé des « hybridomes », des lignées cellulaires sécrétant des
anticorps et issues de la fusion de lymphocytes et de lignées cellulaires de myélome

• La recherche sur les thérapies à base d'anticorps s'est développée au cours des décennies
suivantes et a finalement abouti au développement du rituximab, un anticorps monoclonal qui
se lie à la protéine CD20 présente à la surface des cellules B immatures

• En 1997, le rituximab est devenu le premier anticorps monoclonal approuvé par la FDA pour
le traitement du cancer, le lymphome non hodgkinien. Le médicament cible les cellules B
immatures pour qu'elles soient éliminées par les cellules NK
Historique
Historique
 Historique
Aujourd’hui…

• Les anticorps thérapeutiques ont rapidement été utilisés chez l’homme pour la
prise en charge de nombreuses pathologies surtout en oncologie (thérapie
ciblée) où ils font partie depuis les années 1990 de la première ligne de
défense contre les cancers faisant de l’immunothérapie le ‘’5e pilier’’ de la
thérapie anticancéreuse

• Les avancées dans la biotechnologie ces dernières années ont permis la

génération de divers types d’anticorps plus spécifiques

• Les applications vont des pathologies tumorales aux maladies infectieuses,

autoimmunes et inflammatoires.
Stratégies utilisées en immunothérapie
 Stratégies utilisées en immunothérapie
• Les avancées dans la biologie du cancer ces dernières années ont
abouti au développement de stratégies d’immunothérapie qui ont
révolutionnées le traitement des pathologies tumorales

• Passant des traitements non spécifiques avec des molécules toxiques

aux thérapies ciblées avec des mécanismes d’action spécifiques

• C’est pour cela que l’immunothérapie anticancéreuse a été considérée

par le journal Science comme la découverte de l’année 2013
Stratégies utilisées en immunothérapie
 Stratégies utilisées en immunothérapie
• Ces dernières années, l’utilisation de l’immunothérapie chez les patients atteints
de cancer s’est rapidement développée et peut être employée à différents stades
de la maladie

• En plus de l’oncologie, ses applications s’étendent à la prise en charge de

certaines affections telles que:

o Les maladies auto-immunes

o Les maladies infectieuses
o Les maladies inflammatoires
o Les phénomènes d’échappement du SI
 Stratégies utilisées en immunothérapie
• Aujourd’hui, plusieurs stratégies d’activation des défenses de l’organisme sont
étudiées
Basée sur l’utilisation de Vaccins
Immunothérapie Injection des composants dérivés des
cytokines pour stimuler le thérapeutiques
non spécifique cellules cancéreuses/ infectieuses
SI

utilisation des virus modifiés pour

Injecter au patient certaines de ses
Thérapie cellules immunitaires améliorées en Virothérapie attaquer de façon ciblée les cellules
cellulaire laboratoire pour agir contre les tumorales
cellules cancéreuses

Thérapie à base Immunomodulation visant à réactiver le SI (par

d’anticorps l’utilisation d’interféron ou d’interleukine) ou avec les
inhibiteurs de point de contrôle
Les thérapies par cellules adoptives
 Les thérapies par cellules adoptives
La thérapie cellulaire adoptive (ACT) implique

l'isolement des cellules T du patient spécifiques de la tumeur,

la modification et la multiplication de ces cellules en laboratoire,

puis leur réinjection dans la circulation sanguine du patient

 Les thérapies par cellules adoptives

On distingue:
• TIL: Tumor Infiltrating Lymphocytes
• TCR: T Cell Receptors
• CAR-T: Chimeric Antigen Receptors-T Cells
• CAR-NK cells: chimeric antigen receptor – Natural Killer cells
 Les thérapies par cellules adoptives
• Les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) sont un groupe de cellules,
comprenant les lymphocytes B, T et les cellules tueuses NK

• Les TIL passent de la circulation sanguine aux tumeurs, où ils peuvent

reconnaître et détruire les cellules cancéreuses

• La relation dynamique existant entre les TIL et la tumeur a été largement

étudiée sur des modèles murins et des tissus tumoraux humains

• Dès son apparition, la tumeur se protège de l'élimination par les cellules

immunitaires et développe progressivement des mécanismes de
suppression de leurs fonctions
 Les thérapies par cellules adoptives
• Au fur et à mesure que la tumeur progresse, les TIL qui s'accumulent dans le
microenvironnement tumoral deviennent dysfonctionnelles et ne parviennent pas à
stopper la progression de la tumeur

• La thérapie TIL utilise des cellules tumorales non modifiées pour détruire la
tumeur elle-même

• Dans le cadre de la thérapie TIL, les cellules sont prélevées à partir de la tumeur
après ablation chirurgicale, multipliées in vitro en présence d’IL2 et réadministrées
au patient

• Sa principale limite réside dans la difficulté de produire un nombre suffisant de

cellules viables
 Les thérapies par cellules adoptives

On distingue:
• TIL: Tumor Infiltrating Lymphocytes
• TCR: T Cell Receptors
• CAR-T: Chimeric Antigen Receptors-T Cells
• CAR-NK cells: chimeric antigen receptor – Natural Killer cells
 Les thérapies par cellules adoptives
• Depuis quelques années, ce type de thérapie cellulaire gagne de plus en
plus de terrain principalement dans le domaine des tumeurs solides

• La technique consiste à l’utilisation de cellules T génétiquement modifiées:

les cellules TCR-T

• Ces cellules sont des lymphocytes T prélevés chez le patient et modifiées

génétiquement ex vivo pour exprimer un récepteur T (TCR) exogène, non
chimérique, hautement spécifique d’un antigène tumoral d’intérêt

• Cette manipulation génétique permet d’intégrer, par transduction dans les

lymphocytes T du patient, un gène codant pour un récepteur T spécifique
d’un antigène tumoral
 Les thérapies par cellules adoptives

• L’avantage majeur de cette technologie est de pouvoir utiliser des

lymphocytes T du sang périphérique (séparés des autres composants par
leucaphérèse)

• Ainsi génétiquement modifiés, ces lymphocytes T transgéniques peuvent

reconnaître des antigènes tumoraux de façon spécifique

• Un des inconvénients est qu'ils sont HLA spécifiques et qu'un groupage

tissulaire est nécessaire avant le processus de production
Les thérapies par cellules adoptives
 Les thérapies par cellules adoptives

On distingue:
• TIL: Tumor Infiltrating Lymphocytes
• TCR: T Cell Receptors
• CAR-T: Chimeric Antigen Receptors-T Cells
• CAR-NK cells: chimeric antigen receptor – Natural Killer cells
 Les thérapies par cellules adoptives
• Ce sont des lymphocytes T prélevés du patient, puis modifiés génétiquement en
laboratoire de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique (CAR)

• Il s’agit de lymphocytes T transduits avec un récepteur chimérique à l’antigène,

correspondant à une protéine chimère composée de la partie variable d’une
immunoglobuline (scFv) reconnaissant spécifiquement l’antigène cible

• Ce récepteur (CAR) est conçu de telle manière que sa partie extra-cellulaire reconnaisse
un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets néfastes sur
d’autres organes du patient

• Les lymphocytes T avec des récepteurs antigéniques chimériques "CAR" ont l’avantage
de ne pas être HLA restreints, ils peuvent donc être appliqués à de plus larges
populations de patients de groupes tissulaires différents
Les thérapies par cellules adoptives
Réponse immune adaptative classique médiée par
les LT:
l’activation et la prolifération lymphocytaire ne
peut être assurée que par
l’association de 3 signaux.
o L’engagement du TCR,
o L’interaction des molécules de
costimulation (CD28/CD80);
o La réception de signaux cytokiniques
 Les thérapies par cellules adoptives
• En se passant de l’étape d’immunisation active standard (via les CPA), les
CAR-T peuvent rapidement générer des LT spécifiques aux tumeurs et
contrôler leur persistance et leur prolifération au niveau du
microenvironnement tumoral

• L’activation des CAR-T cells est par ailleurs potentiellement amplifiée par la
libération de cytokines inflammatoires liée à la lyse tumorale et l’activation des
CPA et des monocytes/macrophages (syndrome de relargage cytokinique)
 Les thérapies par cellules adoptives
Construction du récepteur CAR

Le récepteur CAR est classiquement constitué

de trois domaines:
o un domaine de liaison à l’antigène
o un ou deux domaines de costimulation,
dont le domaine intracellulaire du
corécepteur CD28
o un domaine d’activation du lymphocyte T,
qui correspond au domaine de signalisation
intracellulaire du TCR
https://planetvie.ens.fr/thematiques/sante/pharmacologie/immunotherapie-et-cancers
 Les thérapies par cellules adoptives
Construction du récepteur CAR
• La transduction est effectuée à l’aide de vecteurs viraux (lentivirus ou rétrovirus) qui vont
véhiculer, dans les noyaux des lymphocytes T, un gène chimérique codant pour le récepteur
CAR composé:
o d'un domaine extracellulaire similaire à la portion variable des anticorps ;
o d'un domaine intracellulaire similaire aux récepteurs des lymphocytes T (TCR)

• Le domaine extracellulaire est un anticorps monoclonal ou bispécifique qui va permettre de

reconnaître l’antigène cible de la cellule tumorale. Les CAR-T sont principalement dirigés
contre le CD19, exprimé spécifiquement sur les lymphocytes B, ou contre le BCMA (B-cell
maturation antigen), exprimé plus spécifiquement sur les plasmocytes, pour le traitement du
myélome

• Le domaine intracellulaire permet de déclencher le signal d'activation du lymphocyte. Le

domaine transmembranaire ancre le récepteur à la membrane plasmique du lymphocyte T
 Les thérapies par cellules adoptives
o Le gène codant pour le récepteur CAR
est incorporé au niveau d’un vecteur qui
est ensuite utilisé pour la transfection
des cellules d’empaquetage

o Ces dernières vont permettre la

multiplication des vecteurs qui vont
servir pour la transduction des LT

o Les LT ayant intégrés les vecteurs vont

exprimer à leurs surfaces le récepteur
CAR devenant ainsi des CAR-T cells

Il est aujourd’hui possible de reprogrammer les LT en

CAR-T grâce aux outils d’édition génomique (ciseaux
moléculaires) qui permettent une modification directe du
génome sans vecteur comme le système CRISPR-Cas9
Adaptated from: Creative Biolabs, 2021
 Les thérapies par cellules adoptives
• Les CAR-T cells ont été élaborés de manière à mimer l’activation du lymphocyte T
après reconnaissance spécifique d’un antigène tumoral, non pas par son TCR, mais
par la partie variable d’immunoglobuline synthétique (scFv)

• Il fallait ensuite pouvoir reproduire les signaux d’activation lymphocytaire sans

utiliser le recours initial classique du TCR

• Sur la base de ces objectifs, différentes générations de CAR ont été développées
 Les thérapies par cellules adoptives
1ere génération de CAR
• Les CAR de 1ere génération étaient composés d’une région variable (scFv)
d’immunoglobuline d’origine murine reconnaissant l’antigène cible, d’un domaine
transmembranaire et du domaine intracellulaire de signalisation de la molécule CD3ζ
(partie de la molécule CD3 qui transmet le signal TCR-CD3)

• L’expérimentation in vivo de ces CAR-T cells de 1re génération dans les modèles
animaux a cependant démontré que le niveau d’activation et d’expansion était
insuffisant pour produire une réponse immune durable et efficace
 Les thérapies par cellules adoptives
2eme génération de CAR

• Une seconde génération de CAR a été rapidement développée pour

optimiser l’activation, la survie et la fonctionnalité in vivo des CAR-T cells

• L’innovation de cette seconde génération a été d’ajouter à la chaine CD3ζ

un domaine de co-stimulation, le plus souvent CD28 ou 4-1BB

• Les CAR de 2e génération avec 4-1BB semblent montrer une moindre

activité cytotoxique mais une meilleure longévité par rapport aux CAR-T
cells portant le domaine CD28
 Les thérapies par cellules adoptives
3eme génération de CAR

• Les CAR de troisième génération incluent une ou plusieurs molécules de co-

stimulation supplémentaires par rapport aux « 2e génération »

• Ces molécules sont issues de la famille des TNFrécepteurs, comme CD28, 4-

1BB, OX40, CD27, ICOS, etc

• La présence de plusieurs signaux de co-stimulation permet d’éviter l’anergie

cellulaire et de limiter l’apoptose après la reconnaissance antigénique
 Les thérapies par cellules adoptives
4eme génération de CAR

• Ces molécules comprennent des séquences génétiques codant pour certaines cytokines qui
influencent l'activité des lymphocytes cytotoxiques et le microenvironnement tumoral, telles
que l'IL-12, l'IL-15 ou d'autres cytokines, afin d'améliorer l'activité antitumorale des cellules
CAR-T

• Le cas des TRUCKs (T cells Redirected Universal Cytokine product) ou « CAR armés » est
particulièrement intéressant. Dans ces cellules, le transgène juxtapose un promoteur
inductible avec la séquence codante d’une cytokine
 Les thérapies par cellules adoptives
4eme génération de CAR

• L’exemple le plus abouti à ce jour est celui des TRUCKs sécrétant l’IL-12. Cette
cytokine favorise l’activation et la différentiation des lymphocytes Th1 anti-tumoraux,
protège les CAR-T cells du micro-environnement tumoral inhibiteur et recrute des
cellules immunitaires qui accompagnent l’activité anti-tumorale des CAR-T cells

• L’avantage de l’utilisation de ce type de construction est que l’IL-12 est produite aussi
longtemps que le lymphocyte génétiquement modifié reconnait et engage la cible
 Les thérapies par cellules adoptives
5eme génération de CAR
• Les CAR de cinquième génération sont actuellement étudiés. Ils sont basés sur les CAR de
deuxième génération mais contiennent en plus un domaine cytoplasmique tronqué de la
chaîne β du récepteur de l'IL-2 avec un site de liaison pour le facteur de transcription STAT3

• L'activation spécifique de l'antigène de ce récepteur déclenche simultanément la signalisation

du TCR (via les domaines CD3ζ), de la costimulation (domaine CD28, etc.) et d'une cytokine
(JAK-STAT3/5), ce qui fournit effectivement les trois signaux synergiques
physiologiquement nécessaires à l'activation complète et à la prolifération des lymphocytes T
Les thérapies par cellules adoptives
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38852096/
Exemples de thérapie par CAR-T cells:
CAR-T CIBLANT LE CD19: KYMRIAH
Ce CAR-T ciblant le CD19 est homologué pour le traitement:

• De la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) de type B

réfractaire aux autres traitements chez l’enfant et le jeune
adulte
• Du lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou
réfractaire après la deuxième ligne ou plus d’un traitement
systémique

Effets secondaires:
• Syndrome de libération de cytokines
• Encéphalopathies
• Infections
• Prix: $475 000
Exemples de thérapie par CAR-T cells:
CAR-T CIBLANT LE CD19: YESCARTA

• Ce CAR-T est homologué pour le traitement du

lymphome B de haut grade et du lymphome primitif
à cellules B du médiastin en rechute/réfractaire
exprimant la protéine de surface CD19

• Son indication a été étendue au traitement des

lymphomes diffus à grandes cellules et en deuxième
ligne de traitement

• Prix: $373 000

Exemples de thérapie par CAR-T cells:
CAR-T CIBLANT LE BCMA: ABECMA

• C'est un CAR-T anti-BCMA autologue

homologué pour le traitement du myélome
multiple en rechute et réfractaire ayant reçu
au moins trois traitements antérieurs

• Inclue un agent immunomodulateur, un

inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-
CD38 (daratumab)
Exemples de thérapie par CAR-T cells:
CAR-T CIBLANT LE BCMA: CARVIKTY

C'est une immunothérapie par

lymphocytes T autologues, génétiquement
modifiés, dirigés contre le BCMA, qui
implique la reprogrammation des propres
lymphocytes T d'un patient avec un
transgène codant un récepteur antigénique
chimérique (CAR) qui identifie et élimine
les cellules qui expriment le BCMA
 Les thérapies par cellules adoptives

On distingue:
• TIL: Tumor Infiltrating Lymphocytes
• TCR: T Cell Receptors
• CAR-T: Chimeric Antigen Receptors-T Cells
• CAR-NK cells: chimeric antigen receptor – Natural Killer cells
 Les thérapies par cellules adoptives
• Les CAR-NK (cellules NK avec récepteurs d’antigènes chimériques)
sont des lymphocytes spécialisés dans la lyse cellulaire

• Elles jouent un rôle important dans la réponse immunitaire innée, non

dépendante d’antigènes, contre les cellules infectées et tumorales

• Elles ont l’avantage de ne pas produire de cytokines en quantité

importante après activation, ce qui limiterait le risque de syndrome de
relargage cytokinique
 Les thérapies par cellules adoptives
• Elles sont composées d’un domaine intracellulaire d’activation du signal
(CD3, DAP) et de costimulation (CD28, CD137…) responsables de
l’activation et de la cytotoxicité, d’un domaine transmembranaire et d’une
partie extracellulaire qui lie l’Ag

• Elles sont modifiées avec les mêmes technologies que les CAR-T et ont
également été développées contre les hémopathies malignes

• Leur spécificité et cytotoxicité (perforine et granzyme) pour les cellules

tumorales en font de potentielles alternatives aux CAR-T
Les thérapies par cellules adoptives
 Les thérapies par cellules adoptives
• Leur potentiel cytolytique est finement contrôlé par la balance entre des signaux
inhibiteurs (transmis par les récepteurs reconnaissant des molécules HLA de classe I
autologues dont l’expression peut être altérée sur les cellules tumorales) et des
signaux activateurs (transmis notamment par NKG2D reconnaissant les molécules de
stress MICA/MICB surexprimées sur de nombreuses cellules tumorales)

• Différents types de CAR NK ont été développés : des CAR conventionnels ciblant
les antigènes tels que CD19, CD20, CD33, CD244, HER2 et Muc1 ou des CAR
associant NKG2D/CD3ζ/DAP10
Les thérapies par cellules adoptives
Les thérapies par cellules adoptives
 Les thérapies par cellules adoptives
• Les cellules CAR-T et CAR-NK représentent une piste de traitement très
prometteuse pour les hémopathies malignes mais aussi pour les tumeurs
solides avec les avancées dans l’ingénierie des récepteurs CAR

• Cependant le coût élevé de ces médicaments et les effets secondaires

observés chez certains patients tels que les syndromes de relargage
cytokinique constituent un obstacle à leur usage