Pharmacologie des

Pharmacothérapie

antirétroviraux
M1S7 Pharmacie - FMPO

Pr Madièye SENE
Laboratoire de Pharmacologie
FMPO - UCAD

Février, 2025
OBJECTIFS
1. Classer les ARV en fonction de leurs mécanismes
d’action

2. Expliquer les mécanismes de résistance des INTI

3. Décrire les caractéristiques pharmacocinétiques

des ARV de 1ère ligne dans la prise en charge du VIH

4. Citer 4 molécules de différentes classes utilisées en

1ère ligne dans la prise en charge du VIH

5. Énumérer 5 effets secondaires principaux des ARV

2
PLAN
I. Généralités

II. Classification et mécanismes d’action

III. Mécanismes de résistance

IV. Pharmacocinétique

V. Utilisations thérapeutiques

Conclusion
3
I. Généralités

1. Définition
• Médicaments utilisés pour le traitement des
infections liées aux rétrovirus
• Rétrovirus
– Famille Retroviridae
– Genre Lentivirus
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
– Infecte humain et responsable du syndrome
d'immunodéficience acquise (sida).
4
Structure commune à tous les lentivirus

Précis de Pharmacologie, PUM 2015

5
I. Généralités
• 1981 : 1er cas SIDA ➔ jeunes MSM USA.
• 1983 : virus inconnu identifié :
– Cellules lymphoïdes ganglionnaires patient ;
– Virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
– Pr Luc Montagnier – Pr Françoise Barré-Sinoussi (Prix
Nobel Médecine 2008)
• 1985 : notion de variabilité génétique du virus
avancée
• 1986 : 2nd virus
– Apparenté au premier mais génétiquement distinct
– Patients ouest-africains ➔ Pr Souleymane Mboup
• VIH1 et VIH2.
6
I. Généralités
2. Pathogénie de l’infection à VIH
• VIH affecte cellules centrales du système
immunitaire :
– Lymphocytes T CD4+ ; porteuses du Rc CD4
– Cellules lignée monocytaire et macrophagique
présentatrices d’antigènes
➔ Déficit quantitatif et qualitatif LT-CD4

7
 Cycle de réplication du VIH

8
Pharmacologie des anti-infectieux, Elsevier Masson 2018
I. Généralités
2. Pathogénie de l’infection à VIH
• Clinique : 3 stades
– Primo-infection
• 2 – 6 semaines après contamination
• Aspect syndrome pseudo-grippal
• Patient présente contagiosité élevée (CV importante)
– Période de latence
• 8 ans en l’absence de traitement
• Manifestations cliniques peuvent être retrouvées
• Cliniquement latente ;
• Biologiquement active : lymphopénie T CD4 progressive
– Le sida
• Infections opportunistes, néoplasies (cancers solides,
hémopathies et/ou syndrome cachectique)
9
I. Généralités
2. Pathogénie de l’infection à VIH
• Infection VIH associée
– Augmentation risque cardiovasculaire ;
– Cancers non classant stade sida (Kcs poumon, foie,
anal, maladie de Hodgkin)
– Maladies rénales, hépatiques, osseuses, déficits
cognitifs, maladies psychiatriques ;
– Vieillissement prématuré.
• Thérapeutiques antirétrovirales participent
aussi à l’augmentation de certains de ces
risques
10
I. Généralités
3. Intérêt
• Épidémiologique
– Monde (OMS, 2023)
• 39,9 millions PVVIH ; 1,4 millions enfants (0 – 14 ans)
• Grande majorité vivent en Afrique
• 1,3 millions nouvellement infectées
• 630 000 décès
– Sénégal (CNLS, 2022)
• Prévalence population générale : 0,31 %
• 41 560 PVVIH (adultes)
• 3 605 enfants
• Thérapeutique
11
II. Classification et mécanisme d’action

• Les médicaments antirétroviraux (ARVs)

➔ Agissent à différentes étapes cycle réplicatif du
VIH ;
– Inhibiteurs nucléosidiques (ou nucléotidiques) de
la transcriptase inverse (INTI) ;
– Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INNTI) ;
– Inhibiteurs de la protéase (IP) ;
– Inhibiteurs de l’intégrase (IIn) ;
– Inhibiteurs de fusion / d’entrée (IF).
12
 II. Classification et mécanisme d’action
1. INTI
INTI disponibles au Sénégal (2018)

Nom
DCI Présentation
commercial
Analogues de Cp de 300 mg
Zidovudine (AZT) Rétrovir®
la thymidine Sol buv de 100 mg/10 ml
Analogues de Ténofovir disoproxil
Viread® Cp de 300 mg
l’adénosine fumarate (TDF)
Analogue de la Cp de 300 mg
Abacavir (ABC) Ziagen®
guanosine Sol buv de 20 mg/ ml
Cp de 150 et 300 mg
Lamivudine (3TC) Epivir®
Analogues de Sol buv de 10 mg/ ml
la cytidine Gél 200 mg
Emtricitabine (FTC) Emtriva®
Sol buv de 10 mg/ ml
13
II. Classification et mécanisme d’action
1. INTI
Combinaisons fixes d’INTI disponibles au Sénégal (2018)

• Zidovudine + Lamivudine (AZT+3TC) : Combivir®

• Abacavir + Lamivudine (ABC + 3TC) : Kivexa ®

• Ténofovir + Emtricitabine (TDF + FTC) : Truvada®

• Ténofovir + Lamivudine (TDF + 3TC) : Ténolam®

• Abacavir + Zidovidine + Lamivudine (ABC + AZT +

3TC) : Trizivir®
14
II. Classification et mécanisme d’action
1. INTI
Mécanisme d’action

Les ARVs utilisés :

• INTI
– Analogues de nucléosides ou nucléotides
– Prodrogues : nécessitent activation intracellulaire
s/f de dérivés mono-, di- et triphosphorylés

15
Schéma de synthèse des cibles des ARVs

16
Pharmacologie des anti-infectieux, Elsevier Masson 2018
Mécanisme d’action des INTI

Pharmacologie des anti-infectieux, Elsevier Masson 2018 17

 II. Classification et mécanisme d’action
2. INNTI
INNTI disponibles au Sénégal (2018)
Nom
DCI Présentation
commercial
SEULS
Comprimé à 200 mg
Névirapine (NVP) Viramune®
Sirop 50 mg/5 ml
Gélules 50, 100 et 200 mg
Efavirenz (EFV) Sustiva®
Sirop de 30 mg/ml
ASSOCIATION
Lamivudine + Névirapine + Zidovudine
Lamivudine + Stavudine + Névirapine
Efavirenz + Emtricitabine + Ténofovir
Atripla®
disoproxil fumarate
18
II. Classification et mécanisme d’action
2. INNTI
Mécanisme d’action

• Ne sont pas prodrogues ;

• Pas d’activation intracellulaire ;
• Liaison directe et non compétitive
transcriptase inverse au niveau site
catalytique ;
– Perturbe activité TI ;
– Blocage synthèse ADN proviral.
• Inhibiteurs puissants et très sélectifs TI.
19
II. Classification et mécanisme d’action
3. IP
IP disponibles au Sénégal (2018)

• Lopinavir + Ritonavir = Kaletra®

– Cp à 200/50 mg ; Cp à 100/25 mg
• Ritonavir = booster ou potentialisateur
pharmacocinétique
• Atazanavir / Reyataz®
– Gélules de 100, 150, 200, 300 mg
• Darunavir / Presista®
– Cp à 300 mg
20
II. Classification et mécanisme d’action
3. IP
Mécanisme d’action

• Action ARV en aval cycle viral  INTI et INNTI

• Fixation sur protéase virale

➔ Inhibition clivage précurseurs protéines
essentielles à la formation particules virales

➔Particules virales immatures non infectieuses.

21
Schéma de synthèse des cibles des ARVs

22
Pharmacologie des anti-infectieux, Elsevier Masson 2018
II. Classification et mécanisme d’action

4. IIn

• Dolutégravir (DTG) : Divicay®

– Cp pelliculé à 50 mg

• Raltégravir (RAL) : Isentress®

– Cp pelliculé à 400 mg

23
II. Classification et mécanisme d’action
4. IIn
Mécanisme d’action

• Intégrase
– Enzyme clé réplication virale
– Intégration ADN virale

• Liaison réversible à l’intégrase virale

– Empêche intégration ADN virale
– ADN intégré : réservoir viral dans cellules
quiescentes
24
Schéma de synthèse des cibles des ARVs

25
Pharmacologie des anti-infectieux, Elsevier Masson 2018
II. Classification et mécanisme d’action

5. Inhibiteurs de fusion / d’entrée

• Enfuvirtide : Fuzeon®
– Sous-cutanée : 90 mg/ml

• Maraviroc : Celsentri®
– Cp 150 mg

26
II. Classification et mécanisme d’action
5. Inhibiteurs de fusion / d’entrée
Mécanisme d’action

Agissent précocement : empêchent infection

cellule par le virus
• Enfuvirtide
– Liaison domaine HR1 glycoprotéine 41
– Inhibe fusion membranes virus et cellule
– Inhibe libération capside virale dans cytoplasme
• Maraviroc
– Blocage spécifique liaison du corécepteur CCR5
– Blocage pénétration du virus dans cellule CD4+
27
Schéma de synthèse des cibles des ARVs

28
Pharmacologie des anti-infectieux, Elsevier Masson 2018
III. Mécanismes de résistance
1. INTI
• Diminution incorporation de l’INTI lors synthèse
ADN proviral
– Mutation transcriptase inverse
– Changement conformation
– Baisse affinité pour INTI
• Excision de l’INTI incorporé de la chaîne d’ADN
– Mutation transcriptase inverse
– Changement conformation
– Facilite entrée ATP site proche INTI incorporé
– Facilite pyrophosphorolyse : libère INTI et rétablit
groupement « OH) ➔ Reprise synthèse ADN proviral
29
III. Mécanismes de résistance
2. AUTRES
• Mutations au niveau site de fixation molécules
(INNTI, IP, IIn)
– Modification conformation enzyme
– Baisse affinité avec molécules
– Baisse activité des molécules

• Mutation région HR-1 (Inhibiteur fusion / entrée)

– Modification conformation gp-41
– Baisse affinité avec médicament
30
IV. Pharmacocinétique
1. INTI

• Métabolisation : Peu ou pas au niveau

hépatique
– Zidovudine : > 80 % ➔ glucurono-conjugaison
– Abacavir : > 80 % ➔ alcool déshydrogénase /
glucuronyl-transférase

• Élimination : rénale > 80 % : inchangée

– Exception : AZT et ABC
31
IV. Pharmacocinétique
1. INTI

Tenofovir
Abacavir Emtricitabine Lamivudine
fumarate
F 83 % 75 – 93 % 80 – 85 % 25 %
Prise/repas Indifférent Pendant
Élimination Urinaire
Demi-vie 21h 39h 16 – 19h 50 – 55h

32
 IV. Pharmacocinétique
2. INNTI
F LPP Métabolisation Élimination

Hépatique
> 90 %
CYP3A4, 2B6 Urinaire > 80 %
Névirapine Prise/repas : 60 %
Inducteur T1/2 : 25 – 30 h
indifférent
CYP3A4, 2B6
Hépatique
CYP3A4, 2B6
Fécale
Inducteur
42 % majoritaire
Éfavirenz > 99 % CYP3A4, 2B6
Avant repas Urinaire (< 35 %)
Inhibiteur faible
T1/2 : 40 – 55 h
CYP3A4, 2C9-
2C19 33
 IV. Pharmacocinétique
3. IP

F LPP Métabolisation Élimination

Prise/repas
pas obligatoire Hépatique
CYP3A4 Hépatique
Améliore
Atazanavir 86 % Inhibiteur : T1/2 : 6,5h (+r)
absorption et
CYP3A4, 2C8, P- T1/2: 7,5 – 8,8 (-r)
tolérance
digestive GP
Duranavir 82 % Hépatique Hépatique
+ Ritonavir Repas 94 % CYP3A4 T1/2 : 10 – 15 h
obligatoire obligatoire

34
 IV. Pharmacocinétique
4. IIn

Prise/repas LPP Métabolisation Élimination

Non
obligatoire Hépatique Hépatique
Dolutégravir 99 % UGT1A1 +++
Améliore T1/2 : 11 -12 h
absorption CYP3A4 +

Hépatique Hépatique
76 -
Raltégravir UGT1A1 T1/2 : 9 h
83 %

35
 IV. Pharmacocinétique
5. INHIBITEURS DE FUSION / D’ENTREE

Prise/repas LPP Métabolisation Élimination

Hydrolyse en
Enfuvirtide 97 % Peptidase acides aminés
T1/2 : 3 – 4 h
Indifférent Hépatique
CYP3A4 Biliaire
Maraviroc 76 %
Effet inducteur T1/2 : 14 – 18 h
et inhibiteur

36
V. Utilisations thérapeutiques

1. Spectre et indication

• Traitement ARV est indiqué chez toutes personnes

vivant avec le VIH quelque soit :
– Taux de CD4 ;

– Stade clinique OMS ;

– Traitement doit être démarré le plutôt possible.

• Après la confirmation du diagnostic.

37
V. Utilisations thérapeutiques
1. Spectre et indication

Principale Autres
Hépatite B
INTI Lamivudine, emtricitabine
VIH-1 et VIH-2 et ténofovir
IP
IIn
INNTI
VIH-1
IF

38
 V. Utilisations thérapeutiques
1. Spectre et indication

1ère ligne 1ère ligne

préférentielle optionnelle
Adulte, TDF + 3TC (ou FTC ) + EFV 600
Adolescents, mg (si anémie)
AZT +3TC + EFV 600 mg ou
femme en âge de TDF + 3TC + DTG
AZT +3TC + NVP
procréer sous AZT +3TC + LPV/r (si VIH1+VIH2,
Contraception intolérance)
Femme enceinte,
femme en âge de
procréer sans TDF + 3TC (ou FTC ) +
TDF + 3TC (ou FTC ) + NVP
contraception ou EFV 600 mg
avec désir de
conception 39
V. Utilisations thérapeutiques
1. Spectre et indication

2e ligne 3e ligne
Adulte,
AZT(ou ABC) +3TC + ATV/r DRV/r + DTG + /- 1 ou 2
Adolescents,
(ou LPV/r) INTI
femme en âge de
(optimisation :
procréer sous
AZT(ou ABC) +3TC + DTG génotypage)
Contraception

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V. Utilisations thérapeutiques
2. Effets indésirables
Principaux effets indésirables des INTI

Nom Principaux
DCI
commercial effets indésirables
Anémie, neutropénie,
Zidovudine (AZT)
Rétrovir® leucopénie, cardiomyopathie,
300 mg x 2/j
acidose lactique
Lipoatrophie, pancréatite
Stavudine (d4T)
Zérit® Neuropathie périphérique
30 mg x 2/j
hyperlipidémie
Ténofovir
Troubles gastro-intestinaux,
disoproxil
Viread® hypophosphorémie,
fumarate (TDF)
tubulopathie proximale
300 mg x /24 h 41
V. Utilisations thérapeutiques
2. Effets indésirables
Principaux effets indésirables des INTI
Nom Principaux
DCI
commercial effets indésirables
Troubles digestifs, respiratoire,
Abacavir (ABC)
Ziagen® musculaire, articulaire, fatigue,
300 mg x 2/j
céphalées, acidose lactique
Généralement bien toléré,
Lamivudine (3TC)
Epivir® pancréatite, hépatite grave,
150 mg x 2/j
neuropathie périphérique
Emtricitabine Faible intensité et transitoire
(FTC) Emtriva® troubles digestifs, rash,
200 mg x /24 h céphalées
42
 V. Utilisations thérapeutiques
2. Effets indésirables
Principaux effets indésirables des INNTI

Principaux
DCI Présentation
effets indésirables
Névirapine
(NVP) Comprimé à 200 mg Rashs cutanés, hépatite,
J1-J14: 1 cp/j Sirop 50 mg/5 ml fièvre, nausées, vomissements
Puis 1 cp/j
Sensations vertigineuses,
Efavirenz insomnie, troubles de la
(EFV) Gélules 50, 100 et
concentration, perturbation
600 mg/j en 200 mg
des rêves (cauchemars),
une prise le Sirop de 30 mg/ml
soir éruptions cutanées, cytolyse
hépatique 43
 V. Utilisations thérapeutiques
2. Effets indésirables
Principaux effets indésirables des IP

Principaux
DCI Présentation
effets indésirables
Diarrhée, nausées, éruption
Liponavir/r Cp à 200/50 mg
cutanée, hypercholestérolé-
2cp 200/50 x2 /j Cp à 100/25 mg
mie, pancréatite
Atazanavir/r Hyperbilirubinémie non
Cp à 300/100 mg
1 cp/ 24 h conjuguée, lithiase rénale
Darunavir Diarrhée, nausées, rashs
600 mg + 100 mg Cp à 300 mg
de Ritonavir) x2/j
cutanés, hypertriglycéridémie

44
 V. Utilisations thérapeutiques
2. Effets indésirables
Principaux effets indésirables des IIn

Principaux
DCI Présentation
effets indésirables
Dolutégravir
50 mg /j Maux de tête, difficulté à
Cp 50 mg
50 mg x 2/ j en s’endormir, diarrhée, nausées
cas de TB/VIH
Sensation vertigineuse,
Raltégravir douleur abdominale, prurit,
Cp 400 mg
400 mg x2 /j lypodystropie, élévation des
transaminases

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 V. Utilisations thérapeutiques
2. Effets indésirables
Principaux effets indésirables des Inhibiteurs de fusion / d’entrée

Principaux
DCI Présentation
effets indésirables
Enfuvirtide Réactions au site d’injection
Inj 90 mg/ml
90 mg x2/j s/c (nodules)
Maraviroc Nausées, diarrhées, fatigue,
Cp 150 mg
150 mg x2 /j céphalées, hépatotoxicité

46
V. Utilisations thérapeutiques
3. Interactions médicamenteuses

• Principales interactions : PK
– Association avec inducteurs et inhibiteurs
enzymatiques
– Association avec inhibiteurs transporteurs (P-gp)

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V. Utilisations thérapeutiques
4. Contre-indications

• Hypersensibilité aux P.A. et excipients

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V. Utilisations thérapeutiques
4. Contre-indications
Principales contre-indications
INTI ABC : patients porteur allèle HLA-B*5701 (risque
élevé hypersensibilité)
AZT : troubles hématologiques sévères
INNTI Préparation à base de millepertuis
Inducteurs enzymatiques puissants (carbamazépine,
phénobarbital, rifampicine)
Insuffisance hépatique sévère
Éfavirenz : grossesse, substrat inhibiteur CYP3A4 à
marge thérapeutique étroite (midazolam, alcaloïdes
ergot de seigle)
49
V. Utilisations thérapeutiques
4. Contre-indications
Principales contre-indications
IP Insuffisance hépatique sévère
Préparation à base de millepertuis
Inducteurs enzymatiques puissants CYP3A4
IIn ATC effets indésirables rénaux chez patients déjà
traités par Ténofovir
IF/E Précaution d’emploi chez patients à fonction
hépatique ou rénale altérée.
50
Conclusion

51