Viroses hum.
aines
et apoptose
Marie-Pierre Courageot, Philippe Despres
La mort cellulalre par apoptose est un phenomena actif d'auto-destruction
ayant une fonctlon horneostaslque chez les organlsmes plurlcellulaires.
L'apoptose estun processus genetlquernent controte 11, 3, 17, 23, 24,49, 74).
Les differentes voies apoptotiques sont sous la dependance d'effecteurs cel-
lulalres dont lesactlvltes peuvent etrepotentiellement reprtrnees par rexpres-
slon de genes de survie ou au contraire augmentees par l'expresslon de
genes de mort 11, 3, 17, 23, 24, 49, 74).
t'apoptose estun systeme de defense de l'h6te qui va limiter la diffusion
d'un agentpathogene au sein dun tlssu lnfecte. II estmaintenant etabllqu'un
grand nombre de virus responsables de pathologies humaines aglssent sur
les rnecanlsmes rnoleculalres lmpllques dans Ie processus apoptotique
(tableau 1) 118, 25, 55, 62, 71).
Dans cette revue, nous avons seledlonne les virus pathogenes pour
l'hommequi nousparaissent lesplus signlficatifs pour lIIustrer les differentes
voles qui sont potentiellement lmpllquees dansI'activation ou !'inhibition de
la mort cellulaire par apoptose au cours de I'Infectlon virale.
1. Les trois phases
de la mort cellulaire par apoptose
La mort cellulaire par apoptose sedivisechronologiquement en trois phases
distinctes : la phase d'initiation qUi va dependre desSignaux actlvateurs de la
mort cellulaIre, la phase effectrlce (c rexecuteur central» estactive et la cellule
entre dans un processus d'auto-destruction) et la phase de degradation (Jes
cellules presentent les caracteristiques biochlmlques et morphologiques des
stades ultimes de I'apoptose) 135). L'etape finale de rapoptose est definle
comme c Iepoint de non-retour» : it cestade, lesfonctions biologiques essen-
tielles it la survle de la cellule sont Irremediablement alterees 123, 35).
Apoptose en pathologie humaine
Tableau 1. Liste des principaux virus de pathologies humaines capa-
bles d'activer ou de bloquer l'apoptose.
FamlIle Cenre Virus Apoptose R~f~rences
F//ov/rldae F//ov/rus Ebola A [4,20)
Marburgh A [201
Flov/v/rldae Flav/v/rus dengue A 112-14,41-441
encephallte japonalse A 136,37)
HepacJv/rus hepatite C B )46,601
Hepdanavirldae non-detlnl hepante B A [67,72)
Herpesvirldae rHerpesvirus Epstein-Barr B 133, 34, 45, 50, 58,
66)
~Herpesvtrus HSV-l /JIerpesstmplex virus- 7) B 19,27)
OrthomyxovIrIdae Influenza virus grippe A [29, 52, 56, 70)
Papovavirldae Pap/llomavirus papillomes humalns B [11, 53, 64, 65)
Paramyxu..1rldae Morb/lliv/rus rougeole A 116,31)
Picomavir/dae Picomavirus poliovirus A 16, 21, 22, 38)
Poxv/rtdae Orthopoxv/rus varlole bovIne(cowpox) B 119,30,69)
Retrovirldae Lentlv/rus Immunodetlclence humalne A 17, 28, 48, 63, 78)
non-detlnl tmV-1 B 126,77)
/JIuman TIymphotrop/c viflJ5)
Rhabdovir/dae Lyssavirus rage A [51,73,75)
Togavir/dae Rub/v/rus rubeole A [15,47)
A : activee ; B : btoquee,
1.1. La phase d'initiation de l'apoptose
En reponse a une Infection virale, Ie processus apoptotlquepeut-etre deden-
che par les • agents de surveillance - de l'hote, Prlndpalement, ce sont les
• recepteurs de mort - a la surface cellulaire, la protetne kinase dependante
de !'ARN (PKR, protein kinase RNA-dependen6, Ie reticulum endoplasmique (RE)
et la protelne p53.
1.1.1. La contribution des recepteurs de mort dans l'apoptose
Les recepteurs cellulairesqui transduisent un signal de mort apoptotiquesont
les • recepteurs de mort -13J. Les mieux definis sont ranngene Fas (ou C095)
et TNFR-l , Ie recepteur au TNF-a (tumour necrosisjador a),. Les • recepteurs de
mort - sont des protelnes trans-membranairesexposant un domalne cytoso-
Iiqueou • domaine de mort - ; ces recepteurs vont s'assoder en horno-trtme-
resau contact du ligand 13). Les complexes alnsi actives peuventrecruter des
protelnes adaptatrices par dimertsatlon de leurs· domalnes de mort - (protei-
nesFADD, TRADD, RIPITRAF2) 13). La requisition de molecules adaptatrlces va
elle-meme entrainer I'actlvation de differents effecteurs, comme la pro-cas-
pase-8 ou lesfacteurs detranscription telsqueNF-1cB ou c-JunlAP-l tj1gure 1) 13J.
Viroses humaines et apoptose
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Figure 1. Representation schemcrtiquo des principales voies irnpliquees dans Ie
processus apoptotique.
AIF : apoptosis-indducing factor ; eIF : eucaryotic initiation factor .. NFKB: nuclear
factor Ie B ; PKR : protein kinase RNA-dependant .. PTP : permeability transition
pore .. RE : reticulum endoplasmique ; RIP : receptor-interacting protein ; TNF :
tumour necrosis factor ; TNFR : TNF receptor ; TRADD : mFR-] associated death
domain protein ; TRAF : TNFreceptor associated factor.
1.1.2. La contribution de la proteine kinase ARN-dependante
dans l'apoptose
Au cours de la replication virale, la production d'ARN blcatenalre peut activer
I'enzyme PKRpar phosphorylation, La PKRest alors active pour phosphoryler
son principal substrat qui est Ie facteur d'initiation de fa traduction, elF-2a [18,
321. La forme phosphorylee du facteur elF-2a est inefficace pour la traduction
des ARNm cellulaires, ce qui va provoquer l'arret progressif des syntheses
proteiques de I'h6te. Cette inhibition des syntheses cellulaires va initier Ie pro-
cessus apoptotique (jigure 1). l'enzyme PKR phosphorylee a aussi la capadte
de dectencner la mort cellulaire par apoptose en activant la voie de transduc-
tion medlee par Fas, par l'intermedlalre de la protelne adaptatrice FADD Vas-
associated death domain) 151.
1.1.3. La contJibution du reticulum endoplasmique dans l'apoptose
La premiere etape du transport des protelnes virales dans la voie de secretion
est Ie reticulum endoplasmique (RE), Une accumulation de protelnes virales
dans Ie RE pourrait contribuer a fa perte de lintegrtte fonctionnelle de ce
compartiment : cette alteration serait a
I'origine d'un stress activateur des
Apoptose en pathologie humaine
voles apoptotiques. les mecanlsmes apoptotiques mis en jeu par Ie RE ne
sont pas c1alrement definls (18). Une perte de nntegrite fonctlonnelle du RE
due a la replication vlrale peut activercertains signaux d'alerte tjigure 1) 118,
57). Alnsl, la pertede rhomeostaste calclque due a une sortied'lons caldques
du RE (compartiment de stockage) vers Ie cytosol serait reconnue comme un
signal activateur de la machinerie apoptotique (18).
1.1.4. La contribution de la proteine p53 dans l'apoptose
La protelnep53 joue un role central dans Ie maintien de la stabllite et de
l'lntegrlte du genome cellulaire (2). Comme facteur de transcription, la
protelnep53 a la proprlete de bloquer la transition Gl /S du cycle cellulalre
(jlgure 1). La protelnep53 joue un rote dans l'induction de la mort cellulaire
par apoptose. En effet, des alterations de rADN, la depletion en facteurs de
croissance et rexpresslon de protelnes vlrales peuvent dedencher la voie
apoptotique dependante de la protelne p53 [2, 17). La voie de signalisatlon
pro-apoptotique de la protelnep53 estrnodulee par la protelnedu retlnoblas-
tome (Rb) (jlgure 7).
1.2. La phase effectrice de l'apoptose
1.2.1. La contribution des caspases dans l'apoptose
l'activatlon desendoproteases a cysteine denornmees caspases est une vole
generaIe rnais non universelle dans Ie deroulement du processus apoptotl-
que. les caspases (onze au total) c1ivent les substrats cibles apres des resldus
aspartlques [68, 74]. les caspases existent sous la forme de precurseurs lnac-
tifs (pro-caspases) dans Ie cytosol. les pro-caspases sont dlvees en caspases
actives par un processus auto-catalytlque ou par raction proteolyttque
d'autres caspases [68, 74).
les caspases Intervlennent dans lesdlfferentes phases du processus demort
cellulaire par apoptose. En reponse a des stimuli Internes ou externes, les cas-
pase-2, -8,-9 et -1 0,«Initiatrices • ou «enamont., sont aclvees : elles vont amor-
cerla cascade d'activation des pro-caspases «en aval • tjigure 1). les caspase-3,
-6 et -7, «effectrices· ou «en aval-, sont responsables du divage des substrats
Impliques dans la phase de degradation de rapoptose lfigure 7) (68).
1.2.2. La contributionde la mitochondriedans l'apoptose
La mitochondrled'une cellule lnfectee par un virus peut particlper a la phase
effectrlce de rapoptose (35).
le PTP (permeability transltJon pore) qui traverse lesmembranes mitochon-
drlales Internes et externes contrlbueala regulation fine du ca2 + matrlclel, du
pH, du potentlel transmembranaire Interne de la mitochondrle (6'1') et du
volume mitochondrial au nlveau de leurs sites de contact[10, 24, 35]. t'actl-
vite du PTP est moduleepar Ie systeme oxydo-redudeur, Ie pH, Ie voltage et
les Ions caldques [10,24, 35). Au cours du processus apoptotlque, le.:1'1' est
perturbe par I'ouvertureIrreversible du PTP. le haut niveau de conductance
va provoquerla chutedu.:1'1' et la liberation du cytochrome c (cytc) et du fac-
teur AIF (apoptosls Indudng/acton de respace Interrnembranalre versIecytosol
Viroses humaines et apoptose
Vigure 7) (24, 35, 391. Lorsque Ie cytc est Iibere de la mitochondrle,II va Inter-
agir avecIe facteurApaf-1. Lecomplexe netero-dtmertque cytd Apaf-t estres·
ponsable du divage auto-catalytique de la pro-Caspase-s (8, 24, 35, 741. Le
complexe netero-tnrnerlque • apoptosome • qui assocle Ie (yt(, Ie tacteur
Apar-t et la Caspase-9 est radivateur de la pro-Caspase-3 (8,741.
La formation de I'apoptosome peut etre regulee par les proteines de la
famille Bcl-2, qui regroupe deseffecteurs pro- ou antl-apoptotiques (1,24,761.
La sous-farnllle desprotelnes antl-apoptotlques scl-z, Bd-Xt et BcI-w secarac-
terlse par la conservation de quatre courtes sequences, appelees BH t,pd-2
homofogy), et l'exlstence d'un domaine trans-membranaire 11, 761. II exlste
deux groupes de protelnes pro-apoptotiques : Ie groupe Bax tprotemes sax,
Baket Bok) et Ie groupe BH3 (proteines Bik, Blk, Hrk, Bad, Bid) (1 , 761. Toutes
les protelnes pro-apoptotlques contiennent Ie domaine BH3, seuls les rnem-
bres du groupe Baxcomportent en pius lesdomainesBH1 et BH2 (1, 76).Cer-
tainesprotelnes de la famllle 8cl-2 peuvents'lnserer dans la membranemlto-
chondrlale provoquant la formation de pores qui vont bloquer (parexemple
Bcl-2) ou fadliter (parexemple Bax) Ie relargage du cytc mitochondrial vers Ie
cytosol [1, 24, 761 Vigure 7).
1.3. La phase de degradation de l'apoptose
Au coursde la phasefinale de la mort cellulaire par apoptose, on observe des
transformations morphologlques caraderlstlques comme I'exposltlon de la
phosphaditylserine a la surface externe de la membrane plasmlque, l'tnhlbl-
tlon des syntheses macromotecutalres et l'actlvatton d'endonudeases qui
vont cliver la chromatlne cellulalreen ollgonudeosornes [23, 54, 74).
Les caspases actives ont comme substrats les proteines qui Intervlennent
dans les actlvltes de transcription et de replication de I'ADN cellulaire et celles
Impllquees dansI'organisatlon structurale du cytosquelette 154, 74). La desorga-
nisatlon dela structure cellulaire va contribuer it fa fragmentation de la cellule en
corps apoptotiques composes de constituants nudealres et cytoplasmlques
Vigure 2) (401. In vivo, lescellules en etat apoptotique sont rapidement detectees
puis phagocytees pardescellules environnantes comme lescellules epitheliales,
endotheuales et fibroblastiques ou par des cellules spedansees comme les
macrophages et lescellules dendritiques [59). le processus de phagocytose pre-
Vient I'lnfiammation et l'alteratlon du tissu perlpherlque (61). Les corps apoptoti-
ques lntemallses danslesphagosomes cellulaires sont certainement degrades.
2. Le declenchement de l'apoptose
en reponse aux interactions du virus
avec la cellule
Un virus a la capadte d'lndulre la mort cellulaire apoptotique d'une part, par
ses Interactions avec les voles de slgnallsatlon des recepteurs de mort, et
Apoptose en pathologie humaine
Figure 2. A) Apoptose des neurones murins infectes ex vivo por le virus DEN-I.
Des embryons murins de 14 j ont ete preleves et les cellules neurales du cortex ont
ete cultivees pendant 10 j en condition d'ennchlssernent neuronal. Les neurones
murins sont infectes pendant 25 h por Ie virus DEN-I. Les ontiqenes viraux sont
detectes per immunofluorescence indirecte (en vert) et les noyaux en etat apopto-
tique (en rouge, indiques por des fleches blanches) sont visualises opres coloration
a
por l'iodure de propidium (observation en microscopie fluorescence).
B) Neurone moteur mtects por le poliovirus.
Marque en vert por immunofluorescence, avec un noyau en etcrt apoptotique
marque en rouge por la technique TUNEL (TdT-mediated dU1P nick end transla-
tion) isole de la moelle epimere dune souris atteinte de pohomyelite pmalytique
(observation en microscopie confocale.)
Viroses humaines et apoptose
d'autre part, en alterant l'lntegrlte fonctionnelle desorganelles, l'homeostasle
ionique et Ie cyclecellulaire.
2.1. L'apoptose activee
par les proteines de la surface cellulaire
le virus de nmmunodendence humaine type 1 (VIH-1) est un exernple de
virus pro-apoptotiqueInteraglssant avec lesvoles de slgnalisatlon controlees
par les « recepteurs de mort ". Plusleurs protelnes du VIH-1 sont lmpllquees
dansIe dedenchernent de I'apoptose en reponse a l'lnfectlon vlrale. l'une des
plus remarquables est la protelne transactivatrlce Tat: elle a la capadte de
sensibiliser certains types cellulaires a la mort apoptotique en Interaglssant
avec les voies Fas ou TNF-a (7, 78]. La forme secretee de la protetne Tat est
capable d'lndulre I'apoptose des cellules non-lnfedees (78]. Ce phenomene
de depletion cellulaire medtee par Tat contribue en partie a l'lmmunodefl-
cience Ilee a I'infection par Ie VIH-1.
les protelnes de la surface cellulaire sont frequernment des Initlateurs
desvoles de slgnalisation. La protelne CXCR4, par exemple, est un desrecep-
teurs par lesquels les chimioklnes de type Cys-X-Cys stimulent les voles de
slgnaltsatton approprlees. te recepteur CXCR4 induit la mort neuronale par
apoptose en reponse a I'activation par la chimloklne SDF-1a. (28]. le deden-
chementdu processus apoptotique par I'actlvatlon du recepteur CXCR4 serait
une autre vole initiatrlce de I'apoptoselars de I'Infectionpar Ie VIH-1. t'mter-
action de la glycoprotelne (gp) 120 du VIH-l avecIe recepteur CXCR4 permet
I'entree du virus dans les neurones. Des etudes reallsees in vitro ont en effet
montre que la gp120 peut dedencher la mort neuronale en activant la vole
apoptotique medlee par Ie recepteur CXCR4 (28). les mecanlsrnes lrnpllques
dansIe processus de mort cellulalrene sont pas rompleternent elucldes mats
II est suggere que la gp120 et la chimloklne SDF-la. actlvent lesmemes voles
apoptotiques.
Un autre exemple d'apoptoseactlvee par les protelnes de membrane est
celie des monocytes lnfectes par Ie virus de la rougeole. II a ete rnontre que
la moleculed'adheslon ICAM-1 particlpe a I'activation de la vole lnitlatrice de
l'apoptosernaIsles mecanlsmes lmpllquesdans ce processus restent a deflnlr
[31).
2.2. L'apoptose
a
en reponse un dysfonctionnement
des voles de secretion
les voies Initiatrices de I'apoptose peuvent etre actlvees en reponse a des
atteintesfonctionnelles des organltes cellulaires.
le transport des gtycoprotelnes virales dans la vole de secretion peut
affecterl'lntegrlte desorganelles comme Ie reticulumendoplasmique (RE). les
virus de la dengue (DEN) et de la rage sont deux exemples de virus envelop-
pes dont les glycoproteines de structure pourraient particlper a I'activation
des voles apoptotlques. L'lnfection par Ie virus DEN indult ta mort cellulaire
Apoptose en pathologie humaine
par apoptose dans les neurones murlns, les hepatocytes humalns et les cenu-
les de Kilpffer (12-14, 44). Les premieres etapes de rassemblage de la partl-
cule virale s'effectuent en association avec les membranes du RE. Au cours de
la rnorphogenese du virus DEN,I'accumulation des glycoprotelnes de I'enve-
loppe virale prM et E dans la Iurnlere du RE serait it rorigine d'un stress effec-
teur du processus apoptotique (12, 42, 43). Nous avons verlfle experlmenta-
lement que I'expresslon seule des glycoprotelnes prM et E du virus DEN est
suffisante pour induire rapoptose des cellules de neuroblastome murin (Cou-
rageot M.P., Despres P., manuscrit en preparation). Dans les hepatocytes
lnfedes par Ie virus DEN, Ie dedenchernent du processus apoptotique neces-
site I'adivation du fadeur de transcription NF-lCB [41). Les genes de mort qui
seraient sous Ie controle transcriptionnel du facteur de transcription NF-lCB ne
sont pas encore identifies.
La replication du virus rabique est necessalre au dedenchernent de la
mort cellulaire par apoptose des neurones murins (73). II semble que raccu-
mulation intracellulalre de la glycoprotelne G de renveloppe virale soit reve-
nement dedenchant de I'apoptose dans les cellules neuronales et Iymphocy-
taires lnfectees par Ie virus rabique (51, 75).
2.3. L'apoptose
a
en reponse la perte de l'homeostasie
du calcium intracellulaire
Le RE est Ie principal compartlment de retention du calcium intracellulalre, et
la concentration en ions calciques Iibres est tres faible dans Ie cytosol. La
regulation fine de la concentration en cations Ca2 + cytosoliques est un meca-
nisme essentiel au malntien de rnorneostaste cellulaire.
Dans les cellules neuronales murines tnfectees par Ie virus DEN, la perte
progressive de l'integrite fondionnelle du RE serait a rorlglne d'une sortie de
cations ca 2+ de cet organelle vers Ie cytosol, les ions calciques ainsl llberes
jouant Ie rote d'actlvateur de la cascade apoptotlque via les mitochondries
(12, 42, 43).
Lesprotelnes fixatrlces des ions calciques, comme la protelne cytosollque
calmoduline, sont actives dans Ie controle local de la concentration en caz+.
L'lnteradion du domaine cytosolique de la gp160 par Ie VIH-1 avec la calmo-
duline serait run des mecanlsrnes initlateurs du processus apoptotlque dans
les cellules lnfectees (48, 63).
2.4. L'apoptose
a
en reponse une deregulation
du cycle cellulaire
Au cours de I'Infedlon par Ie virus de la rubeole (VR) ou par Ie virus de
l'hepatlte B (VHB), Ie cycle de division cellulalre peut etre deregule. Cette
atteinte de la cellule va provoquer radivation de plusieurs fadeurs cellulalres,
dont la protelne p53, qui vont stopper Ie cycle cellulaIre et adiver I'apoptose.
Viroses humaineset apoptose
In vitro, II a ete montre que I'lnfedion par VR surproduit la protelne p53
qui va ensulteadiver I'expresslon de ta protetneinhibitrice du cyclecellulalre,
p21 fJIgure 1) [471. Cette adivation en cascade serait responsable de l'adlva-
tion des voies apoptotiques Ilees aux caspases [1 51. Lors d'une rubeole con-
genltale, Ie retard de croissance Intra-uterine et les malformations du fcetus
pourraientetre la consequence d'une destruction destissus par une apoptose
non controlee (47).
La protetneHBxdu VHB a la proprlete de bloquer la division cellulaire en
phase G1/S, et ce phenomena est lndependant de la protelne p53 (67). Les
protelnesHBxextraites de carcinomes hepatoceltulaires ont perdu leur capa-
cite d'lndulre l'apoptose, ce qui suggere que Ie pouvoir cardnogene du VHB
seraitcorrele a l'inadivation d'HBx (67).
3. L'inhibition de l'apoptose par les virus
Certains virus ont developpedesstrategies qui leur permettent de bloquer la
machinerie apoptotique. Les virus de Epstein-Barr (VEB) et de l'hepatlte C
(VHC) lnterferent avec les voles de signalisation des recepteurs de mort et
l'actlvlte des caspases initiatrices. L'HSV-1 (herpes simplex virus type-l) leve
!'inhibition de la traductlon rnedlee par la PKR tandls que lesvirus despapillo-
rnes humains (VPH) et Ie VEB vont moduler I'adivite de la protelne p53 et de
certains membres de la famille BcI-2.
3.1. Les voies apoptotiques mect1ees
par Ie TNFR1 et Fas
LeVEB et Ie VHC bloquent I'apoptose en Interferantavecla vole de slgnallsa-
tion du TNF-a. Le VEB code pour la protelne trans-membranaire LMP1. Le
domaine cytosolique de LMP1, en interagissant avec les protelnesadaptatrl-
ces TRAF (TNF receptor-assodated!adOl) du recepteur TNFR1, va actlver Ie fac-
teur de transcription NF-lCB qui controle l'expresslon de facteurs de survle[34,
50). La protelne de capslde du VHC bloque I'effet pro-apoptotlque du TNF~
en ernpechant radivation de la pro-caspase-B, Initlatrlce [46, 601.
Levirus de la varlole bovine (cowpox) est un exemplelnteressant d'agent
lnfeetieuxcapable de secreter des leurres protelques viraux qui vont inhiber
rapoptose rnedlee par Ie TNF-a. Les protelnesvirales CrmB et CrmC sont des
homologues structuraux des recepteurs cellulaires au TNF~. Presentes dans
Ie milieu extracellulaire, elles vont empedier la formation de complexes TN~
TNFR1 en Interagissant diredement avec Ie TNF~ soluble 130, 69). Le virus
cowpox code aussl pour la protetneCrmA, protelne homologue aux serpines
cellulaires (serine protease Inhibiton. La protetne virale CrmA pourralt bloquer
I'apoptose rnedlee par Fas, par une inhibition directe de la Caspase-B lnltla-
trice (19).
Apoptose en pathologie humaine
3.2. Les votes apoptotiques mOOtees par la PKR
la protelne vtrale 11 34.5 de I'HSV-l ala capadte de bloquer la vole apoptoti-
que rnedlee par la PKR [9, 27).la proteine11 34.5 de I'HSV-l preserve I'actlvite
du facteur d'lnltlatlon de la traduction elF-2a en recrutant la phosphatase 1a
cellulaire (27) et Ie complexehetero-dlrnerlque 11 34.5/phosphatase 1a main-
tient Ie facteur elF-2a soussa forme active.
3.3. Les voles apoptotiques mecuees
par la protelne p53
L'lnfectionpar Ie VPH peut declencher une proliferation cellulaire lncontrolee,
Le VPH a developpe des strategies lui permettant d'lnterferer sur l'actlvlte de
la protelne p53, qui est normalement actlveeen reponse a une deregulation
du cycle cellulaire. L'interactlon de la protelne E7 desVPH avecla protelne Rb
va d'abord activer la protetne p53 puis la stabiliser sous la forme d'un com-
plexe hetero-dlmertque E7-p53 [53, 65). Aftn de prevenlr I'apoptose rnedlee
par la protetne p53, la protelne E6 desVPH va provoquer I'ublquitination de
la protelne p53, puis sa degradation par les proteasomes (64). II est a noter
que la protelne E2 des VPH a la proprlete de stimuler l'adlvlte transcription-
nelle de la protelne p53 tout en exerc;ant un contrOle negatif sur Ie niveau
d'expresslon des protelnes E6 et E7 (11). la deletion du gene viral codant
pour E2 serait une etape Importante pour retabnssement de l'oncogenldte
vlrale par les protelnes E6 et E7.
3.4. La famille BcI-2
comme cible de l'inhibltion de l'apoptose
la proteine EBNA-3C du VEB lndult rapoptose en Interaglssant avec la
protelne Rb cellulaire [58). Le VEB produit un groupe de protelnes qui ont la
capadte de bloquer Ie processus apoptotique. Alnsl, la protelne virale EBNA-4
est responsable de la sur-expression de la protelne antl-apoptotlque BcI-2
(66). Les protelnesvirales BHRFl et BALFl sont des homologues structuraux
de Bcl-2, dont les proprtetes protectrices s'apparentent a celie du proto-onco-
gene cellulaire [33, 45). la protelne vlrale BALFl ernpecheralt Ie dedenche-
ment de I'apoptoseen Interaglssant avec les protetnes pro-apoptotiques Bax
et Bak (45).
4. Conclusion
Dans ce raplde tour d'horlzon des viroses humalnes capables d'aglr sur la
mort cellulaire par apoptose, nous nous sommes attaches a decnre les prln-
dpaux mecantsrnes moleculatres pouvant etre lrnpllques dans I'activation ou
I'lnhibitlon du processus apoptotlque.
Viroseshumaines et apoptose
L'lnductlon de I'apoptose par I'Infection vlrale peut etre une etapedeter-
mlnante dans ta pathogenIe de la maladie. LeVIH-1 est un exemple de virus
pathogene pour I'homme capable d'lndulre Ie processus apoptotlque dans
des ceuules lnfectees et non-lnfectees, En effet, Ie VIH-1 secrete des facteurs
viraux pro-apoptotiques, comme la protelneTat, qul vont etre responsables
en partiede la depletion en lymphocytes T CD4+. Ce phenornene va grande-
ment partldper it l'lmmunodefldence observee chez lesIndivldus tnfectes par
Ie VIH-1.
Certains virus, commeres VPH, ont la capadte de former destumeurs au
cours de leur cyde repllcatlfchez rhote. La proteme vlrale E6 du VPH a la pro-
prlete de bloquer Ie processus apoptotique normalement dedenche en
reponse it une desynchronlsatlon du cyde cellulaire. Chez certains VPH,
I'apoptose est dedenchee en reponse it \'Infection virale car la proteine
virale E2 qul, exprtmee normalement en fin de cycle repucattt va bloquer
I'activlte oncogenlque des deux autres protemes vlrales E7 et E6. En defini-
tive, Ie contrelede l'apoptose au cours de I'Infection par Ie VPH estune etape
determinante pour l'etabllssernent de la maladle,
En conduslon, retude desvoles apoptotiques adlvees ou reprtmees par
l'lnfection vlrale permet d'etudler la contribution de I'hOte dans retabnsse-
ment de la maladle, La caracterisation des constituants cellulalres et viraux
potentiellement lmpllques dans la regulation de la mort cellulalre par apop-
toseestuneetapeessentielle pour une meilleure comprehension de la patho-
genievlrale et retaboranon de strategies Innovantes aftn de prevenlrrappa-
rltion desformesseveres de la maladie.
Remerclements. Nousremerdons vlvement les DIS P.E. Ceccaldl (Unite de la
rage, Institut Pasteur), T. Couderc et B. Blondel (Unite de neurovirologie et
regeneration du systerne nerveux, Institut Pasteur) et V. Deubel, pour leur lec-
ture critique et les dtcnes de mlcroscopie en fluorescence et confocale. Nous
remerclons M.P. Frenklel pour son aide technique. Les recherches sur apop-
tose et f1avlvirus it I'Unite des arbovirus et virus des flevres hemorraglques
sont soutenues par les contrats Inserm, programme 683-CSS17, CNRS Inter-
dlsdplinalre de recherche envlronnement vie et sodete, programme 95N821
01234 et DSP/STTC, programme 99.34.031, Ie CAPES-cUFECUB, programme
254/98 et Ie Programme transversal de recherche 21 de I'Institut Pasteur
Paris. M.P. Courageot estallocatalre de recherche du rnlnlstere de I'~ducation
nationale, de la Recherche et de la Technologle.
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