PHARMACOCINETIQUE

Processus ADME: Excrétion urinaire des médicaments

 PHARMACOCINETIQUE
Processus ADME: Excrétion urinaire des médicaments

Dissolution
Solubilité (L)
(etc…)

compartiment
sanguin
bile

Absorption Métabolisme Distribution Elimination

Biodisponibilité Clairance hépatique Volume de distribution Clairance rénale
(F) - Ka (Clh) (Vd) (Clr, t1/2, Kel)

Clairance totale = Clh + Clr

« Système A-D-M-E »
 I. CLAIRANCE TOTALE

Evaluation de la Clairance totale.

• Après administration orale.

D

f  DOSEORALE
Cl = AUC
SSCORALE

f- BIONISPONIBILITE ORALE

• Après administration I.V.

D
D

DOSEI.V.
Cl = AUC
SSCI.V.
 I. CLAIRANCE TOTALE

Clairance totale et Exposition plasmatique

4,5

3,5 Cmoy
conc (mg/ml)

2,5

2
FxD
1,5 Cl x Cmoy x  = Cl x Cmoy
D= 
1
F
0,5

0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216
1 FxD
Cmoy = x
temps (h)
Cl 
Intervalle de prise 

Pour une dose donnée, la clairance totale

conditionne l’exposition plasmatique!
 I. CLAIRANCE TOTALE

Composantes de la clairance totale.

• Elimination directe par excrétion:

- Rénale
- Biliaire

• Elimination indirecte après bio-transformation:

- Métabolisme

L ’élimination est, généralement, le fait de plusieurs mécanismes :

Cl totale = Cl r + Cl er

Cl r = Clairance rénale
Cl er = Clairance extra-rénale
 I. CLAIRANCE TOTALE

Composantes de la clairance totale.

• Elimination directe par excrétion:

- Rénale
- Biliaire

• Elimination indirecte après bio-transformation:

- Métabolisme

L ’élimination est, généralement, le fait de plusieurs mécanismes :

Cl totale = Cl r + Cl er

Cl r = Clairance rénale
Cl er = Clairance extra-rénale
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

Clairance rénale: Rappels Physiologiques

✓ Unité fonctionnelle élémentaire: le néphron

✓ ~ 1.2 millions néphrons par rein
✓ Débit sanguin rénal: ~ 1200 ml/min
✓ Débit plasmatique rénal: ~ 720 ml/min
✓ Débit urinaire: ~ 1 à 2 ml/min
✓ pH urinaire: ~ 4.8 à 7.5
✓ Débit de filtration glomérulaire: ~ 120 ml/min
(CLcr (mesure du DFG).
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

Clairance rénale: composantes.

Glomerular Fitration Rate

(GFR)
125ml/min Urine
1ml/min
Conjonction de 3 phénomènes:

• Filtration glomérulaire.
Plasma flow Acid Base
99% of H20 +
• Sécrétion tubulaire. 650ml/min Lipid soluble
drugs

• Réabsorption.   
Filtration Active Secretion Reabsorption

Cl r = (Cl filtration + Cl sécrétion ) - Réabsorption

Cl totale = Cl r + Cl er
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: définition.

• Ultrafiltration du plasma à travers capillaire glomérulaire.

• Formation de l’urine primitive (« filtrat »).

• Diffusion passive (différence de pression).

• Ne concerne que la fraction libre des médicaments.

• Capillaires glomérulaires: pores de 75 à 100 Å. Dimension moléculaire limite: MM 68000 (+/-
Hb). Explique quasi-absence de protéines… et d’hématies dans l ’urine!
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: évaluation.

• L’importance du mécanisme de filtration glomérulaire pour un xénobiotique peut

être estimée en déterminant le débit de filtration glomérulaire (DFG) .

fu  C  DFG
ClR = = fu  DFG= ClF
C

• DFG mesuré en utilisant des substances endogènes ou exogènes qui doivent être:
₋ Filtrées
₋ Non liées
₋ Non sécrétées
₋ Non réabsorbées
₋ Non métabolisées

• Le plus souvent: DFG quantifiée par la créatinine (120 ml/min)!

 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: évaluation.

• Formule de Cockroft:

(140-age) x poids (kg)

Cl créat
(ml/min) = 0.814x créatininémie (µmol/l)

(140-age) x poids (kg)

Cl créat (ml/min) = x 0,85
0.814x créatininémie (µmol/l)

Si créat en mg/ml: correction x8.8!

Doit être pondérée par BSA/1.73!
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: évaluation.

• La Créatinine est le moins mauvais marqueur en routine… ce n’est pas le meilleur!

• Excrétion biliaire + sécrétion tubulaire de la créatine si insuffisance rénale  risque de

sous-estimation d’une IR!

• Créatinémie: dépend du métabolisme musculaire, donc de l’alimentation/hygiène de vie!

Biais possibles!

• Formule de Cockroft: corrélation imparfaite avec le DFG (Clu)…. Elle-même fausse!

• Doit être préférentiellement pondérée par facteur BSA/1.73!

• Pas adaptée aux enfants, ni à la gériatrie (Etude Cockcroft: individus 18-92 ans, mais
peu de patients >70 ans).
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: évaluation.

• Mesure ponctuelle de la créat: relation hyperbolique inverse avec DFG!

Ex: patients à Créat 80 µM/L: DFG = 80 ml/min,

mais potentiellement, 20<DFG<130!
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: évaluation.

• Autres traceurs: cystatine, 2-microglobuline, inuline……

• Meilleure méthode: méthodes isotopiques avec marqueurs exogènes (ex: inuline), mais
nécessite technologie peu accessible et onéreuse!

• Formule MDRD (« Modification of the Diet in Renal

Disease » )
DFG = 186 x (PCr)-1.154 x (age)-0.203 x (0.742 si femme) x
(1.210 si afro-américain)

• Formule CKD-EPI
DFG = 141 X min(Scr/κ,1)α x max(Scr/κ,1)-1.209 x 0.993Age x 1.018 [si femme] x 1.159 [si
afro-américain]
Scr = serum creatinine (mg/dL), κ = 0.7 pour femmes et 0.9 pour hommes, α = –0.329 pour femmes et –0.411 pour
hommes, min est le minimum de Scr/κ ou 1, et max est le maximum de Scr/κ ou 1.
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: répercussions PK.

Cl r = (Cl filtration + Cl sécrétion ) - Réabsorption

 Cl filtration,  Cl r

Cl totale = Cl r + Cl er

 Cl r,  Cl totale!

DOSE
Cl =D
AUC

AUC
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: adaptation des posologies.

• L’évaluation du DFG permet de réduire les posologies en cas d’insuffisance rénale!

120 Stade

90 Stade 1
Réduction
60-90 Stade 2 Posologique

30-59 Stade 3

15-29 Stade 4

<15 Stade 5
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIa. Filtration Glomérulaire: adaptation des posologies.

Exemple: adaptation des posologies du carboplatine en oncologie adulte (DFG).

- Carboplatine: cancers ORL, ovaires + autres.

- Index thérapeutique étroit, élimination majoritairement

urinaire.

- Relation entre le risque myello-suppressif et clairance!

- Adaptation posologique en fonction de la fonction rénale.

 Formule de Calvert:

Dose (mg) = AUC cible x (DFG + 25)

DFG mesuré selon Gault & Cockroft.

 Formule de Chatelut:
Dose (mg) = AUC cible x Clairance du Carboplatine (mL/min)
Clairance du Carboplatine (ml/min) = 0.134 x poids + [218 x poidsx (1-0.00457 x age) x
(1-0.314 x sexe)] (poids en kg, age en années, et sexe = 0 si mâle)
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIb. Sécrétion: définition.

• Concerne surtout l’élimination de la fraction ionisée

hydrosoluble de la forme libre.

• Tube contourné proximal.

• 2 mécanismes #:
- transport acides faibles (salicylés, pénicillines, sulfamides….) .
- transport bases faibles (thiamine, …).

• Possibilité d’éliminer la forme liée du médicament!

• Transport actif, saturable (famille ABC).

• Divers transporteurs impliqués (ex: MRP2, MRP4…), source de

dys-régulations (interactions (compétitions) + polymorphismes génétiques)!
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIb. Sécrétion: définition.

• Divers transporteurs impliqués (ex: MRP2, MRP4…), source de

dys-régulations (interactions (compétitions) + polymorphismes génétiques)! 19
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

Cl r = (Cl filtration + Cl sécrétion ) - Réabsorption

 Cl sécrétion,  Cl r

Cl totale = Cl r + Cl er

 Cl r,  Cl totale!

DOSE
Cl =D
AUC

AUC
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIb. Sécrétion: variabilité génétique.

➢ Ex: Tenofovir

Patients mutés sur le gène codant pour

ABCC2 (MRP2) à risque accru de
néphrotoxicité!

Augmentation de la
concentration intra-
rénale par défaut de
sécrétion!

21
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIb. Sécrétion: interactions médicamenteuses.

Sécrétion tubulaire: transport actif (P-gp)  possibilité de compétition entre 2

médicaments.

Médicaments subissant une sécrétion tubulaire

probénécide salicylates
MTX sulfonamides
Diurétiques thiazidiques pénicillines

Méthotrexate-HD + aspirine: compétition transporteurs sécrétion tubulaire ,

élimination MTX   .

 clairance rénale,  exposition:

Risque Aplasie Médullaire +++
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIc. Réabsorption Tubulaire: définition.

- Principalement la forme non ionisée, liposoluble.

- Importance du pH urinaire et des caractéristiques physico-chimiques (Pka)

du médicament (cf Henderson-Hasselbach, cours Résorption Digestive).

- Essentiellement diffusion passive (passe trans- ou para-cellulaire).

- Transport actif pour quelques composés ionisés: risque de compétition!

- Ramène les principes actifs dans le compartiment systémique! Explique

différentiel entre composition urine primitive vs définitive.

La réabsorption dépend du degré d’ionisation dans les urines!

 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIc. Réabsorption Tubulaire: mécanismes.

 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIc. Réabsorption Tubulaire: variabilité.

Effets de la variation du pH urinaire:

• Acides
▪ pKa <2 pas de réabsorption (molécules [ I ])
▪ pKa >8 réabsorption intense (molécules [ NI ])
▪ 3< pKa <7.5 réabsorption variable!

• Bases
▪ pKa >12 pas de réabsorption (molécules [ I ])
▪ pKa <6 réabsorption intense (molécules [ NI] )
▪ 6< pka <12 réabsorption variable!

N.B.: I= ionisé; NI= non ionisé

 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIc. Réabsorption Tubulaire: variabilité.

Effets de la variation du pH urinaire:

MEDICAMENT A MEDICAMENT B
PKa = 3,4 PKa = 7,4

pH = 4,4 9 % (NON IONISE) 100 % (NON IONISE)

pH = 7,5 0,1 % (NON IONISE) 50 % (NON IONISE)

FNI/FI varie avec le pH.

Réabsorption varie avec le pH!

(cf. mêmes principes de pH/PKa résorption digestive!) 26

 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIc. Réabsorption Tubulaire: répercussions PK.

Cl r = (Cl filtration + Cl sécrétion ) - Réabsorption

 réabsorption,  Cl r

Cl totale = Cl r + Cl er

 Cl r,  Cl totale!

DOSE
Cl =D
AUC

AUC
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIc. Importance du pH urinaire.

Variations du pH urinaire: Modulation.

Ex: modulation de la diurèse des amphétamines: acidification/alcalinisation des urines.
- Médecine d’urgence/réanimation: acidification des urines pour augmenter élimination
en cas d’overdose.

Augmentation de la
quantité
excrétée dans les
urines

- Dopage sportif: alcalinisation des urines pour rendre amphétamines

indétectables.
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIc. Importance du pH urinaire.

Variations du pH urinaire: Modulation.

Ex: Médecine d ’urgence, antidotes.

- Protocole d’hydratation alcaline après chimio-thérapie MTX-HD: permet

d’accélérer décroissance MTX plasmatique, réduction du risque d’aplasie chimio-induite.

Cp Fin de perf

Zone toxique

Hydratation
alcaline

Temps
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IIc. Importance du pH urinaire.

Variations du pH urinaire: Interactions.

De nombreux médicaments modifient le pH urinaire!

- Méthotrexate-HD + aspirine:  pH urinaire ➔ réabsorption MTX .

 clairance rénale,  exposition:

Risque d’aplasie médullaire.

- Méthotrexate-HD + Diurétiques thiazidiques, acetazolamide, bicarbonate sodique,

antiacides:  pH urinaire ➔  excrétion acides faibles!

 clairance rénale,  exposition:

Echappement thérapeutique?
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IId. Impact des co-médications.

• Risque d’insuffisance rénale fonctionnelle (réversible):

- Diurétiques (natriurèse élevée, hypovolémie).

- AINS (coxibs inclus): inhibent synthèse prostaglandine, baisse perfusion rénale.
- IEC, sartans: inhibent perfusion glomérulaire.

• Risque d ’insuffisance rénale organique (irréversible ou lentement réversible):

- Anti-infectieux (aminosides: vanco, AmphoB, céfalotine..., polymyxines: aciclovir,

valaciclovir, ganciclovir, foscarnet….,).
- Anticancéreux(carboplatine, cisplatine, MTX, oxaliplatine, ifosfamide…).
- Immunodépresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus….).
- Produits de contraste iodés.
- Immunoglobulines I.V.
 II. CLAIRANCE RENALE: MECANISMES

IId. Impact des co-médications.

• Risque de modification du pH urinaire:

-Modification des phénomènes de ré-absorption. Variations: 4.5 à 7.5, en

fonction de: nourriture, moment de la journée, pathologies, co-médications!

- bicarbonate de Na, antiacides, inhibiteurs de l ’anhydrase carbonique

(acétazolamide, topiramate):  pH urinaire!
 III. INSUFFISANCE RENALE

• Diminution de l’élimination rénale, nécessitant correction posologique si forme active

principalement éliminée par voie urinaire (>50%) .

T1/2

tétracycline

gentamicine

rifampicine

20 40 60 80 100

Filtration glomérulaire

Filtration glomérulaire : T1/2  proportionnellement à la part de l’élimination rénale!

Risque de surdosage (tétracycline, gentamicine)! Rifampicine: non affectée!
 III. INSUFFISANCE RENALE

IIIa. Répercussions extra-rénales de l’IR.

• Risque de modification de la résorption gastrique: IR hypochlorydrie,

ralentissement de l’absorption des acides faibles! Impact possible sur
biodisponibilité orale!

• Risque de diminution possible de l’effet de premier passage hépatique

(mécanisme ?), impact sur CL non-rénale!

• Syndrome néphrotique, protéinurie, hypoalbuminémie, modifications des

fractions liées (compétions avec composés organiques, changement
conformation des sites de fixation, etc..), impacts possibles sur Vd et CL
intrinsèque!

• Rétention oedémateuse, modification possible de la distribution (Vd)!

Multiples sources de variabilité PK!

 III. INSUFFISANCE RENALE

IIIb. Corrections posologiques chez l’IR.

• IR chronique modérée si Cl créatinine 30-50 ml/min.

• Correction posologique:
- Diminuer fréquence des prises, maintenir doses (« Méthode de l’intervalle »).

- Diminuer doses, maintenir prises (« Méthode de la dose »).

[Link]

• Si élimination rénale exclusive (ex: aminosides): correction proportionnelle à l ’IR.

- Ex: si IR 50%  réduire poso 50% ou doubler intervalle des prises!
 IV. CALCUL DES CLAIRANCES

IVa. Clairance d’organe: définition & calcul.

Débit de l ’organe Q

Médicament Médicament

Centrée Csortie
Ca :[ ] ARTERIELLE Cv :[ ] VEINEUSE

Elimination = Eorgane

Q organe x (Centrée - Csortie)

CL organe =
Centrée

CL organe = Q x E
 IV. CALCUL DES CLAIRANCES

IVa. Clairance rénale: définition & calcul.

Introduite pour caractériser l’élimination rénale

Cv :[ ] VEINEUSE

Q : débit sanguin au niveau du rein

U : concentration urinaire
Ca :[ ] ARTERIELLE
V : débit urinaire

U :[ ] URINAIRE

CL organe = Q x E
 IV. CALCUL DES CLAIRANCES

IVa. Clairance rénale: définition & calcul.

Vitesse d ’entrée (mg/min)= vitesse de sortie (mg/min)

Vitesse d ’entrée = Q x Ca
Q  Ca = Q  Cv + U  V
Vitesse de sortie = Q x Cv
Vitesse d’excrétion = U x V U  V = Q(Ca − Cv )

En divisant par Ca :

U  V Q (Ca − Cv )
= E (coefficient d ’extraction du rein)
Ca Ca

CL organe = Q x E
 IV. CALCUL DES CLAIRANCES

IVa. Clairance rénale: définition & calcul.

On peut considérer que :

Ca est identique à la concentration veineuse périphérique C

UV
ClR = Q  E =
C

Produit du débit sanguin Rapport de la vitesse

rénal par le coefficient OU d’élimination sur la
d’extraction du rein. concentration
sanguine ou plasmatique du
médicament.
 IV. CALCUL DES CLAIRANCES

IVa. Clairance rénale: définition & calcul.

Un malade traité par la digoxine élimine en 1 heure 50 ml d’urine.

- concentration urinaire de la digoxine :75 ng/ml.

- taux plasmatique mesuré au milieu de la période de recueil des urines : 1,2 ng/ml.

Calculer en ml/min. la clairance urinaire de la digoxine chez ce malade.

UV V=
50
= 0,833 ml/min
ClR = 60
C
U = 75 ng/ml C = 1,2 ng/ml

75  0,833
Cl R = = 52,06 ml/min
1,2
 IV. CALCUL DES CLAIRANCES

IVa. Clairance rénale: définition & calcul.

UV
ClR =
C

si le médicament est uniquement éliminé au niveau du glomérule.

vitesse d’excrétion = vitesse de filtration

U  V = DFG U
ET

U  DFG
ClR =
C
 IV. CALCUL DES CLAIRANCES

si le médicament est uniquement filtré seule la forme libre est éliminée.

[ ] URINAIRE (U) = [ ] PLASMATIQUE LIBRE (Cp)

SOIT fu = FRACTION LIBRE DU MEDICAMENT :

Cp U
fu = = fu  C = U
C C

fu  C  DFG
ClR = = fu  DFG= ClF
C
SI fu = 1 :
ClR = DFG ( cas de la créatinine: 120!)
 IV. CALCUL DES CLAIRANCES

IVb. Rapport d’Excrétion (Rex)

Après l’étape de filtration on observe, généralement, des processus :

- de sécrétion
- de réabsorption

ClR = ClF + ClS − (REABSORPTION)

ClR = fu  DFG + ClS − (REABSORPTION)

 VI. CALCUL DES CLAIRANCES

IVb. Rapport d’Excrétion (Rex)

On peut déterminer un rapport d ’excrétion :

ClR
Rex =
fu  DFG

Permet de qualifier processus:

Rex = 1 : produit uniquement filtré et/ou S=R

Rex < 1 : produit filtré sécrété, réabsorbé avec R>S

Rex > 1 : produit filtré sécrété, réabsorbé avec S>R

 EN RESUME

✓ L’élimination urinaire est la principale voie d’excrétion des xénobiotiques.

✓ L’élimination urinaire (Clr) participe à la Clairance Totale du médicament.

✓ La fonction rénale s’apprécie par le débit de filtration glomérulaire et la clairance

de la créatinine.

✓ Trois mécanismes entrent en jeu (filtration/sécrétion/réabsorption).

✓ Il existe de fortes variabilités inter- et intra-individuelles.

✓ Plusieurs causes peuvent induire une insuffisance rénale chez le

patient (états physiopathologiques, causes exogènes).

✓ En cas d’insuffisance rénale, il convient d’adapter le schéma

posologique à la baisse (réduction dose/fréquence de prises).

✓ Au-delà de la baisse de CL rénale, l’I.R. modifie d’autres paramètres PK!