‫أكاديمية الرازي للحساسية وعلم المناعة التطبيقي‬

‫‪Ar-Razi Academy for Allergy & Applied Immunology‬‬

 ‫دروس طب املناعة‬

‫اللمفاويات ‘’ب‘’‬
‫‪B‬‬
‫‪lymphocytes‬‬
‫‪Dr. K. KERBOUA‬‬
 Learning Objectives
1. Explain the role of B cells (B Lymphocytes) in humoral
immunity
2. Explain the roles of plasma cells and antibodies in the
primary immune response
3. Explain the role of memory cells in the secondary
immune response
4. Explain how antigenic variation affects the body's
response to infection
5. Introduce medical students to human pathologies related to
LB dysfunction
 Plan d'apprentissage

I. INTRODUCTION & HISTORIQUE

II. LA DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES B

III- SELECTION DES LYMPHOCYTES B

IV- LA PRODUCTION DES ANTICORPS

1- LE BCR
2- LA RÉPONSE AUX ANTIGÈNES THYMODÉPENDANTS
3- LES ANTIGÈNES THYMOINDÉPENDANTS
 Pourquoi étudier les lymphocytes B?
1. S’initier aux pathologies humaines liées au
dysfonctionnement du lymphocytes B
 Notions de base
Nombre total des gènes
chaque cellule ne contient pas moins de 2 mètres d'ADN. Le nombre total des gènes
humains est estimé à 21 000
1. Le réarrangement génétique

Dans l’ADN
Pas de marche arrière

Le répertoire

2. Nomenclature des CDs

cluster of différentiation (classe de
différenciation) CD suivie d'un numéro
Identifier les cellules ainsi que les stades de
différenciation
 GÉNÉRALITÉS
Les lymphocytes B sont le support de l'immunité humorale adaptative qui repose sur
la présence d'anticorps spécifiques, et donc transférable par le sérum.
Cette immunité humorale est responsable des RÉACTIONS D'HYPERSENSIBILITÉ de type I
(anaphylaxie), II (cytotoxicité) et III (complexes immuns).
Le récepteur d'antigène du lymphocyte B ( BCR pour "B cell receptor") reconnaît directement
les ANTIGÈNES NATIFS, en solution ou à la surface des CPA, telles que les cellules
folliculaires dendritiques.
Dans l'organe lymphoïde PRIMAIRE qui gouverne la lymphopoïèse B, la différenciation qui
conduit à des lymphocytes B matures naïfs procède en DEUX ÉTAPES:
1. la première mène du progéniteur au lymphocyte B porteur d'un BCR unique.
2. La seconde élimine parmi ces lymphocytes ceux qui sont auto-réactifs.

LA PREMIÈRE ÉTAPE de la différenciation produit un lymphocyte B qui exprime une

immunoglobuline de surface de spécificité unique (idiotypie) suite aux réarrangements des gènes
L'obtention du produit fonctionnel d'un réarrangement est LE SIGNAL pour passer à l'étape
suivante.
DEUXIÈME ÉTAPE: la reconnaissance des antigènes du soi qui conduit à l'élimination
des clones B auto-réactifs, et À L'ÉTABLISSEMENT DE LA TOLÉRANCE.
 II LA DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES B
On individualise CINQU STADES qui conduisent le précurseur B au lymphocyte B mature:
Cette progression se fait grâce aux CELLULES STROMALES (réticulaires) qui donnent les signaux
nécessaires
1. d'abord par CONTACT CELLULAIRE direct aux stades PRÉCOCES,
2. puis par l'intermédiaire de MÉDIATEURS SOLUBLES aux stades TARDIFS.
La première étape conduit le précurseur B, qui est porteur du CD34, et qui n'a encore
aucun réarrangement de ses gènes des immunoglobulines au stade de lymphocyte pro-B
précoce.
a. Le contact initial entre la cellule stromale et le précurseur B fait intervenir diverses molécules
d’adhésion
b. Les cytokines interviennent au stade de lymphocytes pro-B tardif et pré-B, qui expriment les
récepteurs spécifiques de ces cytokines. Elle remplit à la fois un rôle
1. de facteur de croissance,
2. de protection vis-à-vis de l'apoptose
3. et d'accessibilité de l'ADN aux recombinases.
LES CINQ STADES DE DIFFÉRENCIATION
05 stades de différenciation du LB distingués par :
A. UNE ÉTAPE DE RÉARRANGEMENT des gènes des immunoglobulines, d'abord de la
chaîne lourde µ, PUIS des chaînes légères Ƙ puis λ.
B. les MARQUEURS de surface permettent aussi de caractériser (phénotyper) ces stades
1.PRO-B précoce : L'obtention d'un réarrangement D-J fonctionnel. Au stade de
lymphocyte pro-B précoce, la cellule exprime différents marqueurs : CD45R,
CD19, CD40 et CD38.
2. PRO-B tardif: un réarrangement V-DJ fonctionnel.
Le récepteur de cytokines IL7 apparaît à ce stade pour déclencher une EXPANSION CLONALE
3. PRÉ-B: L'obtention d'une chaîne lourde µ .la chaîne lourde µ exprimée à la surface du
lymphocyte pré-B, associé à un équivalent de chaîne légère.
A ce stade apparaît la molécule CD20.

4. B immature: l'obtention d'un réarrangement fonctionnel d'une des deux chaînes

légères et l'expression à la surface d'une IgM monomère.
C'est à ce stade qu'apparaît la molécule CD21.

5. B mature voit son expression membranaire d'IgM diminué au profit de celle de l'IgD. Il
exprime donc deux isotypes différents, porteur de la même spécificité idiotypique
(même VDJ).
En cas de réarrangements non fonctionnels sur les deux allèles, le lymphocyte B MEURT (2/3).
 III- SELECTION DES LYMPHOCYTES B
TOLÉRANCE B
L'élimination des LB immatures dont l'IgM peut lier les antigènes du soi multivalents, exprimés
dans la moelle osseuse (MO).
1. Lorsque l'antigène du soi est exprimé à LA SURFACE d'une cellule sa liaison à l'IgM de
surface entraîne l'apoptose du lymphocyte B, et donc la délétion clonale.
2. En cas d'antigène du soi SOLUBLE la liaison entraîne une inactivation, encore appelée
anergie, du lymphocyte B. Pas de TH spécifiques TH spécifiques

Apoptose Anergie Maturation Apoptose Memoire Plasmocyte

Ces DEUX PHÉNOMÈNES participent à l'établissement de LA TOLÉRANCE B CENTRALE.
Seuls les lymphocytes B dont l'IgM n'est pas capable de se lier à un ligand dans la MO vont
1. exprimer conjointement une IgD de même spécificité anticorps
2. et vont pouvoir quitter la moelle osseuse. (MO)
LA TOLÉRANCE B PÉRIPHÉRIQUE : Pour les antigènes du soi non exprimés dans la moelle
osseuse, l'absence de lymphocytes T auxiliaires rend compte de l'établissement de la
TOLÉRANCE B PÉRIPHÉRIQUE.
Lymphopoïèse B
Tolérance centrale ET périphérique
Tolérance des LB
 IV- LA PRODUCTION DES ANTICORPS
Potentiellement tout germe , à un moment ou à un autre de son cycle de reproduction, peut
être la cible des anticorps qui sont le support de l'immunité humorale:
1. De nombreuses bactéries se multiplient dans le milieu extra-cellulaire.
2. Pour les germes à développement intracellulaire obligatoire, la dissémination
implique un court passage par le milieu extra-cellulaire pour passer d'une cellule à une
autre.
Ces anticorps visent à détruire les germes extra-cellulaires et à empêcher la dissémination
des germes intracellulaires par TROIS MÉCANISMES:
1. LA NEUTRALISATION qui empêche la liaison du pathogène aux cellules, première étape
indispensable de l'infectiosité, AGGLUTINATION.
2. L'OPSONISATION, qui facilite la phagocytose, soit directement par liaison spécifique aux
récepteurs des Fc des immunoglobulines , soit indirectement après dépôt du complément
activé par le complexe immun antigène-anticorps de bon isotype;
3. L'ACTIVATION DU COMPLÉMENT qui soit conduit à la lyse des micro-organismes par le
complexe d'attaque membranaire, soit participe à l'apparition de la réponse inflammatoire.
4. ADCC: Cytotoxicité dépendante des anticorps, comme les cellules NK.
Pour la plupart des antigènes, qui sont dits THYMODÉPENDANTS, les lymphocytes B nécessitent
LA COLLABORATION d'une sous-population particulière de lymphocytes T, les lymphocytes T
CD4+ Helper (TH), pour développer une réponse humorale: l'aide des lymphocytes T est
indispensable
1. pour la commutation isotypique (ou "switch")
2. pour la maturation d'affinité des anticorps (juste la citer car ne fait pas partie de ce cours)
3. Pour la mémoire immunologique
1- LE BCR
A la surface du lymphocyte B, l’Ig est associée à des molécules co-réceptrices pour former le
COMPLEXE BCR dont la fonction est DOUBLE:
1. SIGNALISATION, conduisant, selon le stade de différenciation du lymphocyte B et les
informations du micro-environnement,
a. soit à la prolifération du lymphocyte B,
b. soit à son anergie,
c. soit à l'induction de sa mort par apoptose

2. INTERNALISATION DE L'ANTIGÈNE suivi de son

apprêtement et de la présentation de peptides
antigéniques par les molécules HLA de classe II,
permettant la coopération B-T, indispensable à
l'induction de la réponse immunitaire vis-à-vis de la
majorité des antigènes
Ce deuxième rôle confère au lymphocyte B le statut de CPA INDISPENSABLE
pour requérir l'aide des lymphocytes T CD4+ Helper nécessaire à
1. la prolifération, L'EXPANSION CLONALE et
2. la différenciation en PLASMOCYTES sécréteurs d'anticorps
3. ou en lymphocytes B MÉMOIRE.

Pour un petit nombre d'antigènes, dits THYMOINDÉPENDANTS, l'aide est directement fournie
par l'antigène bactérien et non PAS par les lymphocytes T,.
Collaboration T-B
1-1- L'immunoglobuline de membrane
Ces Ig appartiennent aux divers isotypes d'Ig, mais sont principalement de classe IgM et IgD.
Les lymphocytes B CO-EXPRIMENT ces deux isotypes qui partagent alors le même paratope,
donc les mêmes idiotypes et la même spécificité anticorps.
Les lymphocytes B porteurs d'une IgM seule, SANS IgD, sont soit
1. des lymphocytes B immatures,
2. des cellules stimulées, la perte de l'IgD de membrane étant un événement précoce de
l'activation.
Les lymphocytes B switchés "commutés", exprimant une Ig d'un autre isotype que l'IgM
ou l'IgD, pourraient être des cellules mémoire. RECONNAISSANCE

SIGNALISATION

1-2- Les molécules CD79a et b (Igα et Igβ)

l'immunoglobuline de membrane est associée à un HÉTÉRODIMÈRE: Igα et Ig β (CD79a et b)
1-3- Les co-récepteurs
Physiquement associées à ce dernier, des molécules capables de MODULER LES EFFETS DE LA
STIMULATION de celui-ci par son antigène. Il s'agit du complexe CD19/CD21/CD81 et du
CD32 (ou récepteur FcɣRII).
2- LA RÉPONSE AUX ANTIGÈNES THYMODÉPENDANTS
2-1- Le deuxième signal
Tout comme le lymphocyte T, le lymphocyte B mature naïf qui a quitté la moelle osseuse
équipé d'un BCR fonctionnel nécessite, pour son activation dans les organes
lymphoïdes secondaires, LA PRÉSENCE SIMULTANÉE DE DEUX SIGNAUX:
1. le premier est fourni par l'antigène,
2. le second, dans le cas des antigènes thymodépendants, par le lymphocyte T CD4+ Helper.

Le lymphocyte B N'EST PAS UNE cellule douée des capacités de PHAGOCYTOSE,

contrairement au macrophage: il ne peut donc ingérer de gros micro-organismes de la taille
des bactéries. Il peut néanmoins internaliser, après liaison par son BCR, des virus ou des
protéines solubles. (d’où l’interet des Cellules Dendritiques Folliculaires)

Nous rappellerons que l'épitope de l'antigène reconnu par l'immunoglobuline de

surface, appelé épitope B, est le plus souvent un épitope CONFORMATIONNEL.
Après INTERNALISATION et dégradation partielle de l'antigène, le lymphocyte B RÉEXPRIME,
présenté par l'antigène HLA de classe II, un peptide qui porte un épitope T, le plus souvent
SÉQUENTIEL. Le lymphocyte B sert alors de CPA à un lymphocyte T effecteur préalablement
sensibilisé à ce même peptide par une CPA d'une autre origine (DC ou macrophage).
 PlasmoCyte IgM

LB
CD80/86
CD40

ICOS-L
CFD

HLA II

CD 28
TCR

ICOS
CD4
FOLLICULE
CD40L
Celules denfritiques

TH0
T CD4+ folliculaires
naif

CXCR5

CD

Switch Mémoire
2-3- Le ganglion lymphatique
Les lymphocytes B activés prolifèrent intensément dans LE MICROENVIRONNEMNT
SPÉCIALISÉ du centre clair germinatif du ganglion. Elle est propre des antigènes
thymodépendants, et concerne plus les anticorps de classe IgG que ceux de classe IgM.

Après pénétration dans le parenchyme ganglionnaire le lymphocyte B, stimulé par le LT dans la

zone PARA-CORTICALE, peut
1. soit participer à la production IMMÉDIATE d'IgM,
2. soit MIGRER vers le follicule primaire. Là, par contact avec les cellules folliculaires
dendritiques, il va subir une intense prolifération clonale ainsi qu'une maturation d'affinité
de sa Ig (hypermutation somatique).
Seuls les LB ayant une immunoglobuline de surface avec une forte affinité pour l'antigène
survivent et sont capables de quitter le centre germinatif. Les autres, meurent par apoptose. Il
s'agit donc d'une sélection positive en présence de l'antigène.
Le devenir des LB ainsi sélectionnés pour LEUR CAPACITÉ À MIEUX FIXER L'ANTIGÈNE est
DOUBLE: ils peuvent donner soit des PLASMOCYTES, soit des lymphocytes B
MÉMOIRE.
1- Les lymphocytes B mémoire
Nécessite la liaison du LB via le CD40, au LT CD4+Th, exprimant le CD40L, il se différencie en
lymphocyte B mémoire à longue vie , qui supportera la réponse immunitaire anamnestique lors
d'une rencontre ultérieure avec l'antigène.
2- Les plasmocytes
C’est la cellule spécialisée dans la synthèse et la sécrétion des anticorps. Elle provient de
la différenciation terminale du lymphocyte B, six à sept mitoses après l'activation du LB naïf.
2-2- L'aide des lymphocytesT CD4+Th
Le complexe peptide-CMH de classe II stimule les lymphocytes T CD4+ TH2.
Ceux-ci, en retour, activent le lymphocyte B par l'intermédiaire de PROTÉINE DE
MEMBRANE et de CYTOKINES sécrétées.
1. La molécule CD40: La PREMIÈRE étape a lieu dans la région paracorticale du ganglion : le
contact entre le lymphocyte T et le lymphocyte B se fait par une liaison entre deux protéines
membranaires: la molécule CD40L sur le LT et la molécule CD40 sur le LB.
2. les cytokines: Dans un DEUXIÈME temps le LT réorganise son cytosquelette pour focaliser
au point de contact avec le lymphocyte B les cytokines qui vont être responsables de LA
PROLIFÉRATION et de la COMMUTATION ISOTYPIQUE.
Les cytokines agissent sur la chromatine en rendant accessible le site "switch"aux recombinases.
1. l'IL-4 est indispensable à la commutation vers la classe IgE
2. le TGFβ à celle vers l'IgA.
LA PROLIFÉRATION COMMUTATION ISOTYPIQUE

IgG1
IgG3
La commutation isotypique permet d'associer à une même fonction
anticorps (même VDJ) différentes propriétés effectrices (différentes
classes d'immunoglobulines): des anticorps spécifiques d'un même
antigène doués de propriétés effectrices différentes, conférant à
certains la capacité d'activer le complément, à d'autres celle de IgE
franchir les muqueuses ou d'activer des cellules tueuses (ex: NK), etc... IgG4
IV-3- LES ANTIGÈNES THYMOINDÉPENDANTS
L'existence de déficits immunitaires sélectifs de la réponse immunitaire cellulaire (déficits en
LT), entraînent, outre de gravissimes infections néo-natales à germes intracellulaires, une
absence de réponse anticorps vis-à-vis de la majorité des antigènes, en raison du caractère
indispensable de la coopération cellulaire T-B pour la réponse humorale.
Il existe CEPENDANT un petit nombre d'antigènes, bactériens le plus souvent, capables de
provoquer une réponse anticorps solide chez des sujets ayant un déficit en LT. Ces
antigènes sont dits THYMOINDÉPENDANTs et peuvent être des POLYsaccharides, des
lipoPOLYsaccharides (LPS) et des protéines POLYmériques (une structure chimique basée sur de nombreuses unités
répétitives)

La réponse immunitaire aux antigènes thymoINdépendants réponse de type IgM, de faible

affinité sans cellules mémoires
La RECONNAISSANCE DOUBLE (LB-LT) est le support rationnel de vaccins vis-à-vis de certains
germes.
L'Haemophilus influenzae B (méningite grave chez le très jeune enfant).
L'antigène vaccinal est un polysaccharide de la paroi (THYMOINDÉPENDANT)
L'ARTIFICE employé pour obtenir une réponse satisfaisante consiste à fusionner ce
polysaccharide avec un antigène thymodépendant, la toxine tétanique, dont on sait qu'il
ENTRAÎNE UNE FORTE RÉPONSE IMMUNITAIRE.
Les lymphocytes T CD4+Th spécifiques du tétanos vont être capables de fournir l'aide nécessaire
aux lymphocytes B spécifiques de l'Haemophilus qui ont internalisé la protéine de
fusion, via leur BCR, et présente un peptide de la toxine tétanique.
IV-3- LES ANTIGÈNES THYMOINDÉPENDANTS

1er SIGNAL 2ème SIGNAL

CD21 (CR2)

PLASMOCYTES

IgM SANS MÉMOIRE

de faible affinité