TOXICOCINETIQUE
COURS DE TOXICOLOGIE
3ème ANNÉE PHARMACIE
Pr Mina Ait El Cadi
1
OBJECTIFS
Pouvoir définir la Toxicocinétique
Connaître les différentes étapes de la Toxicocinétique
Connaître l’intérêt clinique de chaque étape
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PLAN
INTRODUCTION
II. ABSORPTION
III. DISTRIBUTION
IV. METABOLISME
V. ELIMINATION
VI. REDISTRIBUTION POST MORTEM
CONCLUSION
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Toxique
4
INTRODUCTION
La toxicocinetique est le devenir des xénobiotiques ou substances étrangères
dans l’organisme, elle recouvre les phases d’absorption, de distribution
dans les différents compartiments liquidiens et tissus, de métabolisme,
d’élimination et éventuellement de redistribution post-mortem de ces
substances.
Passages à travers les membranes biologiques (ADE)
Transformations (M)
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I- ABSORPTION
Le passage d’un toxique à l’organisme se fait généralement au niveau d’une
muqueuse (digestive, cutanée, respiratoire, oculaire, rectale….), beaucoup plus
rarement par le biais d’une injection IV, IM ou SC sauf en cas de toxicomanie.
03 cas de figure :
Toxicité directe sur ces muqueuses
Toxicité indirecte (immunoallargie)
Pénétrer dans l’organisme (effet systémique).
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1- Les voies de pénétration des toxiques:
Un toxique peut pénétrer dans l’organisme par différentes voies:
Voies majeures:
Voie orale
Voie pulmonaire
Voie cutanée
Voies mineures:
Absorption sous-cutanée
Absorption intramusculaire
Voie intraveineuse
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ü La Voie orale
Le xénobiotique doit présenter une certaine liposolubilité car seule la fraction
non ionisée (donc liposoluble) est capable de passer les membranes
biologiques.
L’ionisation est déterminée par:
• le pKa du xénobiotique
• le pH du milieu
Pour un composé acide:
– ↑ pH →↑du degrés d’ionisation
– ↓ pH →↓du degrés d’ionisation
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ü LaVoie pulmonaire
Substances absorbées (inhalées) :
Gaz : lipophiles de faible PM / diffusion simple
ex : HCN empoisonnement très rapide
CO
CHCl3
Sont absorbés au niveau pulmonaire:
– Des gaz (CO, oxydes d’azote, gaz de combat…)
– Des vapeurs de liquides volatils (benzène, CCl4...)
– Des aérosols et des particules atmosphériques
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ü La Voie cutanée
Peau = bonne barrière physiologique, relativement imperméable
(c’est sa fonction primaire…)
Certains facteurs modifient la perméabilité:
– dermatoses
– brûlures
– hydratation cutanée
– inflammation
Intoxications : plutôt professionnelles (chimie, agriculture …)
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2- Les principaux mécanismes d’absorption :
a- Diffusion passive :
La diffusion passive des xénobiotiques à travers les membranes cellulaires est
le principal mécanisme impliqué. Elle se fait sans transporteur, sans
consommation d’énergie et dans le sens du gradient de concentration.
La vitesse d’absorption peut être modélisée par la loi de Fick :
V= dQ = D. S. K (Cext-Cint)
dt E
D : coefficient de diffusion du xénobiotique à travers la membrane
S : surface de la membrane
E : Epaisseur de la membrane
K : coefficient de partage du xénobiotique entre la membrane et la phase aqueuse située de part et
d’autre
Cext et Cint : concentration du xénobiotique de part et d’autre de la membrane
K: fait intervenir la lipophilie intrinsèque du composé
D: dépend de l’état d’ionisation du composé
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b- Filtration :
Concerne surtout des molécules hydrosolubles de petit taille, peu chargées et
s’hydratant modérément.
c- Transport actif :
Nécessite un transporteur protéique, généralement spécifique d’un composé
endogène ou exogène, qui peut être emprunté par un toxique possédant une
certaine analogie structurale avec le ligand naturel.
Ce transport actif nécessite de l’énergie.
C’est le seul mécanisme de transport transmembranaire qui puisse fonctionner
contre un gradient de concentration.
Du fait du nombre restreint de protéines de transport, ce processus est
saturable et peut donner lieu à un phénomène de compétition.
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d- Diffusion passive facilitée :
Nécessite un transporteur protéique mais ne requiert pas d’énergie car le
transport du ligand se fait toujours dans le sens d’un gradient de concentration.
e- Transport par endocytose :
C’est la phagocytose ou la pinocytose, c’est un mécanisme mineur qui
concerne surtout les substances insolubles de grande taille, telles que les
particules solides.
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3- Paramètres pharmacocinétiques d’absorption :
Vitesse d’absorption : La vitesse d’absorption peut être modélisée par la loi
de Fick :
V= dQ = D. S. K (Cext-Cint)
dt E
Concentration
Temps 15
Intensité d’absorption :
L’intensité d’absorption d’un xénobiotique est mesurée par sa biodisponibilité,
qui est par définition la fraction de la dose administrée qui atteint sous forme
inchangée la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l’atteint.
Autrement dit, la biodisponibilité F est définie par :
F = f x f’
f : fraction de dose absorbée
f’ : fraction non métabolisée et non éliminée
lors du premier passage hépatique.
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III- DISTRIBUTION
les xénobiotiques atteignant le compartiment sanguin seront distribués vers les
différents liquides de l’organisme, puis vers les tissus solides.
A- Transport sanguin :
1- Devenir sanguin des xénobiotiques :
- Se dissoudre dans l’eau plasmatique uniquement
- Se lier en partie aux protéines plasmatiques, selon un état d’équilibre entre leur
forme libre et liée.
- Se lier à la membrane cellulaire ou pénétrer dans le cytoplasme des éléments
figurés du sang, en particulier des hématies (oxyde de carbone, nitrites, dérivés
nitrés ou aminés);
- Etre parallèlement métabolisés par des enzymes circulantes ou intracellulaires
(toxiques intra-érythrocytaires) 17
2- Conséquences toxicologiques de la liaison aux PP :
- Favorise l’absorption des toxiques en diminuant leur concentration sanguine
sous forme libre, diffusible, et donc en maintenant élevé le gradient de
concentration entre le site d’absorption et le sang.
- Diminue l’excrétion rénale des xénobiotiques qui sont excrétés par filtration
glomérulaire, elle peut également diminuer le métabolisme hépatique de
certains toxiques.
A ces effets, qui vont dans le sens d’une augmentation de toxicité, s’oppose un
effet protecteur momentané puisque la diminution de la concentration sous
forme libre, diffusible, protège les tissus cibles des toxiques en cause.
En résumé, la liaison aux protéines plasmatiques tend à diminuer la toxicité
immédiate et à prolonger l’intoxication.
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B- Distribution tissulaire :
1-Répartition des toxiques dans les liquides de l’organisme :
Se fait essentiellement par des phénomènes passifs : filtration ou transfert à
travers les membranes lipidiques.
Elle dépend de l’ionisation du toxique dans chaque compartiment, en fonction
du pH régnant: seule les formes libres non ionisées peuvent diffuser du liquide
plasmatique vers le liquide intracellulaire, pour atteindre un état d’équilibre.
Au sein de chaque compartiment, un équilibre peut éventuellement s’établir
entre une forme libre non ionisée, une forme liée aux protéines présentes dans le
compartiment et une forme libre ionisée.
Le pH intracellulaire étant plus acide que le pH plasmatique, les bases faibles y
seront plus volontiers dissociées, ce qui tend donc à augmenter leur
concentration dans la cellule : c’est le phénomène de piégeage d’ions.
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Principe général de répartition d’un xénobiotique entre les
principaux secteurs liquidiens de l’organisme
Liquide intracellulaire V=25L, pH =6,9
forme libre forme liée forme libre
v
ionisée aux protéines non ionisée
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Liquide interstitiel V=11L, pH variable
forme libre forme liée forme libre
v
ionisée aux protéines non ionisée
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Liquide plasmatique V=3L, pH=7,4
forme libre forme liée forme libre
ionisée aux protéines non ionisée
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2- Facteurs influençant la distribution tissulaire :
Les débits sanguins de l’organe:
-Organes à haut débit: Foie, rein, cerveau, cœur…
-Organes à moyen débit: Muscle, peau…
-Organes à faible débit : Tissu graisseux, tissu squelettique…
Phénomène de redistribution: HAP, thiopental …
Tropisme organique:
Cœur: Digitaliques, certains antiarythmiques, certains métaux…
Rein: Métaux, ochratoxine, certains antibiotiques…
Poumons: Paraquat
Os: Métaux
Nerfs: Acide formique
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B- Transferts à travers des barrières :
1- la barrière hématoencépalique :
L’efficacité est conditionnée par:
- La région anatomique : le cortex, les noyaux latéraux sont vulnérables
- L’âge : à la naissance, la barrière est encore immature, ce qui explique la
toxicité élevée de certains xénobiotiques chez le nouveau-né (ex la morphine,
le Pb).
- L’état les méninges : méningites et hyperthermie rendent la barrière
vulnérable.
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q Les cellules endothéliales
des capillaires sanguins du
SNC forment entre elles des
jonctions très serrées,
q Les capillaires sont entourés
d’un manchon de cellules
gliales (astrocytes),
q La concentration en
p ro t é i n e s d u L C R e t d u
liquide interstitiel de
l’encéphale est beaucoup plus
faible que celle des autres
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fluides de l’organisme.
2- La barrière placentaire:
- Les xénobiotiques traversent généralement la barrière placentaire par simple
diffusion, ce qui favorise le transfert des plus liposolubles.
- A l’état stable, les concentrations d’un toxique sous forme libre sont
identiques dans les plasmas de la mère et du fœtus.
- Le placenta possède un équipement enzymatique important qui pourrait
métaboliser certains toxiques.
- Le revêtement trophoblastique du placenta, du côté fœtale, possède une
activité phagocytaire qui est responsable du transfert au fœtus de
nombreuses substances et corps étrangers tels que des virus, des anticorps,
des cellules pathogènes, mais aussi d’une petite quantité de toxiques peu
liposolubles, présents dans le sang maternel.
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C- Paramètres toxicocinétiques de distribution :
Vd : la constante de proportionnalité entre la quantité totale du xénobiotique
dans l’organisme et la concentration sanguine, à un temps donné :
Vd = Q/ Csang
Q : Quantité totale dans l’organisme au temps t
Csang : Concentration sanguine au temps t
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IV- METABOLISME
- C’est l’ensemble des biotransformations, en général enzymatiques, ayant
pour but de rendre la molécule plus hydrophile et plus grande (PM plus
élevé).
- Le métabolisme peut activer une molécule ou l’inactiver.
- Il se fait dans presque tous les organes mais c’est le foie qui est le plus
concerné.
Deux phases:
• Réactions de phase I, réactions de fonctionnalisation:
– Oxydation, réduction, hydrolyse
• Réactions de phase II, réactions de conjugaison :
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A- Réaction de phase I:
1- Réaction d’oxydation:
- Réactions qui peuvent conduire à la fixation d’un atome d’oxygène ou
une désamination oxydative ou à la perte d’un atome d’halogène.
- Les enzymes impliquées dans ces réactions sont des peroxydes, des
cyclo-oxygènases, mais surtout des mono-oxygénases, en particulier
les mono-oxygénases à cytochromes P450.
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28
Hydroxylation aliphatique : R-CH3 →R-CH2-OH (alcanes)
OH
NH2
NH2
CH3
CH3
Amphétamine
Hydroxylation aromatique : φ-R → OH-φ-R (benzène)
OH
O
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O-,N-,S-, désalkylation :R-X-CH2→R-X-CH2OH→ HCHO +R-NH2 (X=N)
R-OH (X=O)
R-SH (X=S)
H
H3C
N
N
HO O OH HO O OH
Morphine
CH 3 CH3
N N
COOCH 3 COOH
O O
O O
Cocaïne
Benzoylecgonine
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N-hydroxylation : φ-NH2→φ-NHOH
NH2 NHOH
N-oxidation :
NH 2 NHOH NO 2
S-oxydation :
C 2H 5 O S C 2H 5 O O
P P
C 2H 5 O O NO 2 C 2H 5 O O NO 2
Parathion Paraxon
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Oxydation des alcools et des aldéhydes :
Essentiellement extra microsomale et fait intervenir des ADH et des
aldéhydes déshydrogénases, présents dans le sang et dans de nombreux
tissus de l’organisme.
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2- Réaction de réduction:
• Peu nombreuses.
• ces réactions se font en milieu
anaérobie,
• principalement dans les
microsomes hépatiques
• sous l’influence du cytochrome
P450 qui a la capacité d’inverser
son mode de fonctionnement.
33
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3- Réaction d’hydrolyse :
Ces réactions sont très nombreuses chez les organismes vivants et peuvent se
produire dans la plupart des tissus, compte tenu de leur richesse en eau.
Il s’agit essentiellement d’hydrolyse d’esters par des estérases et d’amides par
des amidases, abondantes dans le plasma sanguin et dans le foie.
O CH3 CH3
CH3 Acétylcholine estérase CH3
N+ N+ + CH3COOH
H3C O HO
CH3 CH3
Acétylchline
Réaction inhibée par les organophosphorés
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B- Réaction de phase II: La conjugaison
1- Réaction de glucuroconjugaison :
• Ce sont de très loin les réactions de conjugaison les plus fréquentes.
• Greffer sur la molécule toxique un résidu d’acide glucuronique activé sous
forme d’acide glucuronique-uridine-diphosphate.
• Réaction est catalysée par une glucuronotransférase
• Concerne les molécules possédant une fonction carboxylique, amine, alcool,
thiol, amide ou hydroxylamine.
H O C
COOH COOH
O O C
O
OH G lu c u ro n y ltra n s fé ra s e OH
OH OUDP OH + UDP
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OH OH
2- Réaction de sulfoconjugaison :
• Il s’agit de la conjugaison de toxique ions sulfates (SO42-) préalablement
actives sous forme de phosphoadénosine-phosphosulfate (PAPS)
• Molécules possédant une fonction alcool, phénol ou amine aromatique
• Cette réaction est catalysée par une sulfotransférase.
N C O C H 3 N C H O C H 3
P A P S
s u lfo tra n s fˇ ra s e
O S O -
O 3
N A B Q I
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3- Réaction de trans sulfuration:
Font intervenir une sulfure transférase et des ions thiosulfates S2O32-
Rhodanèse
S2O3- + CN- SO3- + SCN-
Thiosulfate-sulfure transférase
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4- Réaction de méthylation :
• Il s’agit de la fixation d’un groupement méthyle activé : S-adénosine
méthionine.
• L’enzyme est une méthyl transférase.
• Substances à fonction alcool, phénol, amine ou thiol.
• Contrairement aux précédents types de conjugaison, la méthylation
augmente la liposolubilité de la molécule.
S A M
M é th y l tra n s fé ra s e
N N +
C H 3
La pyridine est activée en ion N-méthylpyridium, beaucoup plus toxique
40
5- Réaction d’acétylation :
• Composés avec amine primaire ou
aromatique, tels que les dérivés de
l’aniline et les sulfamides
antibactériens.
• La source de résidus acétyl-
coenzymeA, et l’enzyme de
conjugaison est une
acétyltransférase.
• La toxicité de diverses
sulfonamides est due à la
précipitation de leurs métabolites
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N-acétylés dans les tubules rénaux.
6- Réaction de mercaptoconjugaison : conjugaison au glutathion
glutamine +cystéine+glycocolle
NCOCH3 NCHOCH3
SGH
SG
O OH
NABQI
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44
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C- Facteurs de variation de la biotransformation :
Polymorphisme génétique:
Il existe une différence de métabolisme entre les espèces ou intra espèce
(inter individuelles) :
-Polymorphisme d’acétylation : existe deux phénotypes, acétyleurs rapides et
acétyleurs lents.
-Polymorphisme d’oxydation concernant le cytochrome P450: Toxicologie de
la population: Ex CYP 2D6
1/métaboliseurs lents :5 à 10% caucasiens ,africains 1 à 2%
2/métaboliseurs rapides :93%
3/métaboliseurs ultrarapides :2%
Conséquence : problème pour les médicaments à index thérapeutique étroit
comme Bêta bloquants, ADT, neuroleptiques, opiacés → chez les
métaboliseurs lents → surdosage
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Facteurs physiologiques:
-Âge
-Grossesse
Facteurs pathologiques
Atteinte hépatique
Facteurs exogènes, médicamenteux ou toxiques
-Induction enzymatique : (rifampicine, barbituriques, phénytoine,
carbamazépine…) ou toxiques (alcool, tabac, DDT, hydrocarbures
polycycliques aromatiques…).
-Inhibition enzymatique : antibiotiques de la famille des macrolides,
d’antifongiques (kétoconazole, métronidazole), de la cimétidine…
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V- ELIMINATION
Les xénobiotiques et leurs métabolites, comme les substances endogènes, sont
principalement éliminés de l’organisme par voie fécale, urinaire et, pour
certains d’entre eux, par voie respiratoire.
Il existe également des voies accessoires d’élimination, dont certaines revêtent
un intérêt particulier pour le toxicologue : la sueur, la salive et les phanères
(cheveux, poils et ongles), communément regroupées sous le terme de matrices
alternatives.
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1- Elimination par voie fécale :
Les toxiques excrétés par voie fécale sont :
- Ceux qui, après ingestion, n’ont pas été totalement absorbés
- Ceux qui sont transférés directement du sang vers la lumière intestinale, suivant
un gradient de concentration ou par exploitation des cellules muqueuses de
l’intestin.
-ceux qui sont excrétés par voie biliaire, après métabolisme ou simple passage dans
l’hépatocyte.
Les grosses molécules, les glucurono-mercaptoconjugués sont préférentiellement
excrétés dans la bile.
Elimination forcée = moyen thérapeutique
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2- Elimination par voie urinaire :
• La filtration glomérulaire
• La sécrétion tubulaire
• La réabsorption tubulaire
Réabsorption (passive)
Tubule collecteur
Tubule proximal
Filtration
Glomérule Tubule distal
Sécrétion
(active) Anse de Henle
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La filtration glomérulaire :
- phénomène passif de filtration du plasma et des solutés de masse inférieure à
65000 daltons.
- Sont éliminés en priorité les toxiques libres, les plus hydrosolubles, en particulier
une partie des métabolites.
- les molécules fortement ionisées filtrent plus difficilement.
- conditionnée par le débit de filtration glomérulaire, qui est d’environ 170 litres
d’eau plasmatique par jour;
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La sécrétion tubulaire (TCP) :
• Transport actif : Ce mécanisme actif concerne aussi bien les toxiques sous
forme libre que les toxiques liés aux protéines plasmatiques
• Transport passif : Négligeable (faible surface d’échange et faible temps de
contact entre le sang et ces membranes)
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La réabsorption tubulaire (TCD et TC) :
• Le mécanisme se déroule dans le tube contourné distal et le tube collecteur et
repose sur le transfert passif des solutés à travers les membranes cellulaires.
• A ce niveau, l’urine présente un pH variant de 4,5 à 7,8 en fonction du segment,
ce qui, favorise la réabsorption des acides faibles et des bases faibles.
• Les toxiques étant essentiellement réabsorbés sous forme non ionisée à ce
niveau, le traitement d’une intoxication par un acide faible (salicylés,
barbituriques) peut faire appel à une alcalinisation des urines par perfusion de
bicarbonate de sodium isotonique.
Changement du pH= moyen thérapeutique
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L’élimination rénale peut être quantifiée pour chaque toxique par la mesure de sa
clairance rénale.
55
3- Elimination par voie respiratoire :
Les molécules toxiques volatiles ou semi-volatiles ayant pénétré dans
l’organisme par voie respiratoire peuvent être excrétées dans l’air expiré par
transfert passif à travers la membrane alvéolo-capillaire
L’excrétion des toxiques volatils hydrosolubles est limitée par le débit de
perfusion pulmonaire
l’excrétion des toxiques liposolubles est limitée par le débit ventilatoire.
Acétone, acide cyanhydrique, alcools, benzène, chloroforme, essence,
fluothane, halothane, monoxyde de carbone, tétrachlorure de carbone….
56
4- Elimination dans le lait :
-L’excrétion des toxiques dans le lait ne constitue qu’une voie accessoire
d’élimination pour la femme, mais peut constituer un danger pour le nouveau-né.
-Influencée par la quantité du lait, sa composition et son pH (6,5).
-Mécanisme complexe mais le plus souvent on a une diffusion passive (influence
de pH et de gradient de concentration).
Produits vétérinaires: problème de sécurité alimentaire (Aflatoxine M1)
57
5- Elimination dans la salive :
Se fait par mécanisme de diffusion passive,
Le débit journalier de la salive est 500 à 1500 ml composée à 99 % d’eau
En 10 minutes on peut détecter le
cannabis, l’ecstasy, l'amphétamines,
l’héroïne ou la cocaïne.
58
6- Elimination dans les phanère et les cheveux :
• Les cheveux piègent dans leur structure
kératinisée les substances circulantes dans le sang.
• Le cheveux pousse à une vitesse de 1 cm par mois
ce qui nous permet une analyse segmentaire avec
possibilité de retracer un calendrier rétrospectif
d’exposition.
7- Elimination dans la sueur :
• Certains toxiques s’éliminent dans la sueur via un mécanisme passif.
• L’utilisation d’un patch validé par la FDA (laboratoire PharmChem) a
rendu possible le prélèvement de la matrice.
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8- Paramètres toxicocinétiques d’élimination :
• Demi-vie d’élimination :
– C’est le temps nécessaire, en phase d’élimination, pour que la
concentration sanguine du xénobiotique diminue de moitié, soit T1/2 :
T1/2 = Ln(2) = Ln(2) . Vd
K Cl
• Clairance d’élimination :
– La clairance d’un organe indique la capacité de cet organe à épurer
totalement un volume de sang (ou plasma) afférent par unités de temps.
Cl totale = Clhépatique + Clrénal + ………………..= ΣCl partielles
60
VI- REDISTRIBUTION POST MORTEM
A- Sources de redistribution post mortem :
1- Diffusion à partir du contenu gastrique et digestif :
Le phénomène d’absorption se poursuit après le décès tant que subsiste un
gradient de concentration entre la lumière digestive et le sang environnant.
Ce transfert est favorisé par le temps de contact du xénobiotique avec la
muqueuse digestive.
Exemple: Ethanol, amitriptyline, paracétamol, méthanol, lithium…
2- Inhalation du contenu gastrique :
L’inhalation d’une partie du contenu gastrique lors du processus agonique
(l’augmentation de la concentration d’éthanol dans le sang aortique).
la relaxation post mortem du sphincter oesophagien et d’une régurgitation
passive, en particulier lors du phénomène de rigidité gastrique.
61
3- Redistribution entre le plasma et les globules rouges :
La concentration du toxique mesurée dans la partie fluide du sang recueilli
peut être affectée par la présence de caillots si ce toxique se concentre dans
les érythrocytes.
4- Diffusion des toxiques à partir des poumons :
Augmentation des concentrations médicamenteuses le sang veineux et des
artères pulmonaires pendant les 48h suivant le décès.
ADTC, des amphétamines, mais aussi des molécules peu liposolubles tels
que les salicylés.
5- Diffusion à partir du myocarde :
Les concentrations de digoxine dans le sang intracardiaque s’élèvent rapidement
après le décès, pour atteindre à la douzième heure une concentration au moins deux
fois plus importante que la concentration ante mortem.
C’est le cas également de la morphine, l’amphétamine, la benzoylecgonine.62
6- Diffusion à partir du foie :
Le foie représente une des sources essentielles de redistribution post mortem
de ces composés, en particulier vers le sang de la veine cave inférieure via
les veines sus hépatiques. De là, ils pourront diffuser vers les cavités
cardiaques et les gros vaisseaux thoraciques.
7- Diffusion vers les tissus graisseux :
Les xénobiotiques très lipophiles continuent à diffuser vers les tissus lipidiques en
période post mortem. Antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, les volatils
(constituants des colles, hydrocarbures ou solvants organiques).
Cette diffusion retardée se traduit par une diminution de la concentration sanguine
du toxique.
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B- Mécanismes de redistribution des toxiques :
• Les modifications du pH extracellulaire et intracellulaire après le décès
jouent un rôle important
• La mort cellulaire se traduit par l’interruption de tous les mécanismes de
transport actif, par la perte de l’intégrité membranaire pour aboutir à une
véritable lyse de la cellule
• La circulation post mortem : reflux du sang vers la veine cave supérieure et
les veines du cou, puis avec l’augmentation de la pression intra-abdominale
survenant lors de la rigidité cadavérique
• La putréfaction s’accompagne d’une production de gaz, responsable du
développement d’une pression intravasculaire qui provoque là encore
quelques mouvements sanguins
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C- Conséquences de la redistribution post mortem pour l’interprétation
des résultats analytiques :
toxicologie médico-légale: évaluer la dose de toxique administrée ou, à
défaut, la quantité totale de toxique contenue dans le corps.
Cette dernière évaluation est effectuée à partir des concentrations sanguines
qui, in vivo, sont proportionnelles à la quantité totale du xénobiotique dans
l’organisme à l’état d’équilibre.
-Toxiques à faible Vd: peu affectés
-Toxiques à fort Vd: très affectés : la redistribution post mortem accroît
artificiellement la concentration sanguine et diminue la quantité de toxique
contenue dans le secteur extravasculaire, conduisant donc à une surestimation
de la quantité totale dans l’organisme.
Cette surestimation, dans un certain nombre de cas, peut conduire à attribuer à
tort la responsabilité du décès à un médicament à fort Vd pris à dose
thérapeutique (antidépresseurs tricycliques)
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CONCLUSION
• La connaissance toxicocinétique est indispensable à la compréhension et au
contrôle, préventif ou curatif, de la toxicité.
• La toxicocinétique est le complément nécessaire à l’activité analytique d ’un
laboratoire de toxicologie (un dosage plasmatique isolé peut être source de
mauvaise interprétation)
• La nature et l’intensité des effets d’un xénobiotique sur un organisme sont
en relation avec la concentration du produit actif au niveau des organes
cibles. Celle-ci dépend de la dose introduite et de facteurs tels que
l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination.
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