*Antiasthmatiques : Les points essentiels
Résumé de la fiche
L’asthme est une pathologie respiratoire fréquente, caractérisée par l’association d’une hyperréactivité bronchique
et d’une inflammation chronique des voies aériennes. La contraction des bronches se traduit cliniquement par une
crise dyspnéique, souvent nocturne, accompagnée d’une toux et de la perception de sifflements dans la poitrine.
Les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action brève (salbutamol, terbutaline) éventuellement associés à un
anticholinergique (ipratropium) représentent le traitement de référence de la crise d’asthme. L’asthme persistant
implique l’administration quotidienne de corticoïdes inhalés, seuls ou en association avec des bêta-2 stimulants
d’action prolongée. D'autres classes médicamenteuses (théophylline, antileucotriènes, corticoïdes oraux, anti IgE,
anti IL5) sont disponibles sur le marché, mais ne sont pas indiquées en première intention.
Le mécanisme d’action des bêta-2 stimulants passe par une fixation spécifique au niveau des récepteurs bêta-2 du
muscle lisse bronchique, permettant ainsi une bronchodilatation rapide. Les corticoïdes inhalés agissent au niveau
de différents paramètres de l’inflammation, notamment l’inhibition du recrutement de cellules inflammatoires et
l’inhibition de la synthèse de cytokines et de médiateurs. Aux doses thérapeutiques, les concentrations
plasmatiques des différentes molécules utilisées par voie inhalée sont le plus souvent négligeables.
D’une manière générale, les traitements antiasthmatiques par voie inhalée sont caractérisés par leur innocuité aux
doses usuelles. Les effets indésirables les plus fréquents sont : tremblements des extrémités, palpitations ou
tachycardie pour les bêta-2 stimulants, et candidose oropharyngée ou raucité de la voix, pour les corticoïdes
inhalés. Hormis des cas exceptionnels d’allergie aux composants, il n’existe pas de contre-indication absolue à la
prescription de ces produits.
La voie inhalée est la voie qui a le meilleur rapport bénéfice risque car elle permet d'obtenir des concentrations
bronchiques élevées avec des concentrations plasmatiques basses. Elle se heurte cependant à la difficulté
d'utilisation des systèmes d'inhalation. L’utilisation correcte de ces systèmes
(http://forminhal.formedoc.org/patient/demo.php) doit faire l’objet d’une éducation des patients et d'une
surveillance attentive par le médecin.
Item(s) ECN
184 : Hypersensibilité et Allergies respiratoires chez l’enfant et chez l’adulte. Asthme
205 : Bronchopneumopathie chronique obstructive chez l’adulte et l’enfant
Rappel physiopathologique
L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes, responsable d'une hyperréactivité
bronchique c'est à dire une contraction exagérée des bronches à un stimulus non spécifique.
L’augmentation de l'hyperréactivité bronchique conduit à l'apparition de signes cliniques, se caractérisant par des
épisodes récidivants de dyspnée, sifflements, oppression thoracique et toux, notamment la nuit et en début de
matinée. Ces crises sont habituellement associées à une obstruction des voies aériennes, souvent réversible de
manière spontanée ou après traitement.
De nombreux types cellulaires sont impliqués dans la naissance et l’entretien de l’inflammation des voies aériennes
(Figure 1). La présentation d’antigènes par les cellules dendritiques induit la sécrétion par les lymphocytes T de
cytokines de type TH2. Ces cytokines, notamment l’interleukine-4 et l'interleukine-5 sont responsables de la
sécrétion d’immunoglobulines E par les lymphocytes B et l'activation des éosinophiles. La fixation de complexes
IgE-antigènes sur des récepteurs spécifiques localisés à la surface des mastocytes induit la dégranulation de ce
type cellulaire, permettant ainsi l’excrétion de nombreux médiateurs susceptibles d’intervenir dans l’inflammation
bronchique. En outre, cette inflammation s’accompagne d’un remodelage des voies aériennes, comportant
notamment une hypertrophie et une hyperplasie musculaire lisse, une augmentation de l’épaisseur de la membrane
basale, une augmentation du nombre de glandes muqueuses.
Actuellement, les mécanismes physiopathologiques de cette maladie ne sont pas entièrement élucidés.
Néanmoins, de nombreux travaux de recherche ont permis de souligner l'importance de l'inflammation bronchique
et de recommander l'usage d'anti-inflammatoires inhalés au long cours pour le traitement des asthmes persistants.
Figure 1 : Physiopathologie de l'asthme
Médicaments existants
Tableau 1 : Molécules dans le traitement de l’asthme.
Voie inhalée Voie orale Voie injectable
Bronchodilatateurs bêta-2 salbutamol salbutamol
salbutamol
stimulants d’action brève terbutaline terbutaline
Bronchodilatateurs bêta-2
formotérol
stimulants d’action bambutérol
salmétérol
prolongée
béclométasone bétaméthasone
budésonide dexaméthasone
bétaméthasone
Corticoïdes ciclésonide méthylprednisolone
méthylprednisolone
fluticasone prednisolone
mométasone prednisone
Bronchodilatateurs ipratropium
anticholinergiques tiotropium
Antileucotriènes montélukast
Anti-IgE omalizumab
Anti IL5 mépolizumab
Théophylline et dérivés théophylline aminophylline
formotérol/béclometasone
Association bêta-2
formotérol/budésonide
stimulants d’action
formotérol/fluticasone
prolongée/ corticoïdes
salmétérol/fluticasone
Association
bronchodilatateurs bêta-2
fénotérol/ipratropium
stimulants et
anticholinergiques
Mécanismes d’action des différentes molécules
Bronchodilatateurs :
Les bêta-2 stimulants, d’action brève ou prolongée, induisent une bronchodilatation par leur propriété agoniste
sélective sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique (cf. fiche bêta-2 stimulants (/medicaments/par-
specialites/item/beta-2-stimulants-a-courte-et-longue-duree-d-action)). Les anticholinergiques agissent par une
action compétitive préférentielle au niveau des récepteurs cholinergiques du muscle lisse bronchique, entraînant
par effet parasympatholytique une bronchodilatation. Leur effet bronchodilatateur est moins puissant que celui des
bêta-2 mimétiques par voie inhalée. Enfin, la théophylline et ses dérivés exercent leur propriété bronchodilatatrice
par une inhibition non spécifique des phosphodiestérases.
Anti-inflammatoires :
Les glucocorticoïdes représentent actuellement le traitement anti-inflammatoire de référence pour le traitement de
fond de la maladie asthmatique, seuls ou en association avec les bêta-2 stimulants de longue durée d’action.
Les antileucotriènes, antagonistes des récepteurs aux cystéinylleucotriènes, constituent une d’anti-inflammatoire
spécifique des leucotriènes, possédant également une activité inhibitrice de la bronchoconstriction.
La théophilline et ses dérivés exercent un effet antiinflammatoire inhibant les phospodiestérases de manière non
spécifiques augmentant ainsi les taux d'AMPc et de GMPc. Leur effet est à la fois bronchodilateur et
antiinflammatoire.
Les anti IgE sont des anticorps monoclonaux qui se fixent sur les IgE empêchant leur fixation sur les mastocytes et
prévenant ainsi leur dégranulation lors d'une exposition allergénique.
Les anti IL5 sont des anticorps monoclonaux qui se fixent sur l'interleukine 5 l'empéchant de se fixer au récepteur
présent à la surface des éosinophiles réduisant ainsi la production et la durée de vie des éosinophiles
Effets utiles en clinique
En pratique courante, la prise en charge de la maladie asthmatique répond à deux objectifs principaux : d’une part,
le traitement de secours, bronchodilatateur, pour des situations cliniques de gravité variable, de la crise d’asthme
jusqu’à l’asthme aigu grave, et, d’autre part, le traitement de fond, quotidien, généralement anti-inflammatoire.
Traitement de la crise d’asthme :
Les bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action brève sont indiqués en première intention lors d’exacerbations au
cours de la maladie asthmatique.
Les anticholinergiques de courte durée d'action disponibles pour le traitement de la crise d’asthme ne doivent pas
être utilisés en première intention ou seuls, mais uniquement en association avec un bêta-2 mimétique d’action
rapide et de courte durée par voie inhalée. L’administration par aérosol doseur est utilisée pour le traitement de la
crise d’asthme alors que les inhalations par nébuliseur sont réservées pour la prise en charge de l’asthme aigu
grave de l’adulte et de l’enfant.
Les exacerbations d’asthme, notamment l’asthme aigu grave, impliquent la prescription d’une corticothérapie par
voie générale.
Traitement de fond de la maladie asthmatique :
Le traitement de fond se justifie si existe des symptômes diurnes hebdomadaires et/ou de symptômes nocturnes
plus de deux fois par mois (asthme persistant). Les corticoïdes inhalés constituent actuellement le traitement
continu de première intention. Si les patients sont mal contrôlés par les corticoïdes inahlés seuls ou présentent des
symptômes nocturnes et/ou consomment quotidiennement des bêta-2 agonistes à action rapide, les
bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d’action prolongée doivent être associés aux corticoïdes inhalés. Un
anticholinergique de longue durée d'action (tiotropium) peut être rajouté chez les patients et ayant présenté une ou
plusieurs exacerbations sévères d’asthme dans l'année précedente malgré un traitement bien suivi par l’association
d’un corticostéroïde inhalé à forte dose à un bêta-2 agonistes de longue durée d’action.
Chez les patients présentant un asthme allergique persistant sévère insuffisamment contrôlé par l’association d’un
corticostéroïde inhalé à forte dose à un bêta-2 agonistes de longue durée d’action, un traitement par anti-IgE peut
être proposé en alternative à la corticothérapie orale.
Chez les patients présentant un asthme persistant sévère avec plus de deux exacerbations par an malgré une
association corticoide⁄bêta-2 stimulants de longue durée d une éosinophilie sanguine supérieure à 300/μL un anti
IL5 peut diminuer le nombre d′exacerbations.
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Bêta-2 stimulants :
Les bêta-2 stimulants bronchodilatent quelque soit l'agent contractant. Leur effet peut selon les molécules être
rapide ou retardé, de courte ou de longue durée d'action. Associés aux corticoïdes inhalés les bêta-2 stimulant
longue durée d'action contribuent au contrôle de l'asthme en diminuant le besoin de recours aux traitement de
secours et la fréquence des exacerbations.
Anticholinergiques :
Les antagonistes cholinergiques bloquent de manière non spécifique les récepteurs muscariniques. Comme pour
les bêta-2 stimulants leur efffet peut selon les molécules être rapide ou retardé, de courte ou de longue durée
d'action.
Corticoïdes :
L’activité anti-inflammatoire des glucocorticoïdes sur la muqueuse bronchique se traduit principalement par
l’inhibition du recrutement de cellules inflammatoires et l’inhibition de la sécrétion de nombreuses cytokines pro-
inflammatoires par les cellules des voies aériennes. Ils diminuent de manière partielle l’hyperréactivité bronchique
chez les sujets allergiques. Leur effet s'exerce quelque soit le mécanisme de l'inflammation. Les effets cliniques
induits par les corticoïdes inhalés sont observés après au moins 10 jours d’administration quotidienne. Ils
contribuent au contrôle de l'asthme en diminuant le besoin de recours aux traitement de secours et la fréquence
des exacerbations.
Antileucotriènes :
Les antileucotriènes inhibent la part de l'inflammation et de la bronchoconstriction due aux leucotriènes. Il existe un
sous groupe de patients répondeurs pour lesquels la part des leucotriènes domine dans l'inflammation .
Théophylline et dérivés :
Le mécanisme moléculaire de la bronchodilatation induite par la théophylline est lié à l'inhibition des
phosphodiestérases et à l'augmentation de l'AMPc intracellulaire. La théophylline exerce aux doses thérapeutiques
des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs et un effet bronchodilatateur.
Les anti IgE
Les IgE empêchant leur fixation sur les mastocytes et prévenant ainsi leur dégranulation lors d'une exposition
allergénique. Ils diminuent la fréquence des exacerbations.
Les anti IL5
Les anti IL5 empéchant la fixation de l'IL5 au récepteur présent à la surface des éosinophiles réduisent la
production et la durée de vie des éosinophiles. Ils diminuent la fréquence des exacerbations.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Voie inhalée :
Quelle que soit la nature du traitement administré par voie inhalée (bêta-2 stimulants, anticholinergiques ou
corticoïdes), les concentrations plasmatiques observées aux doses usuelles sont le plus souvent négligeables. Les
faibles taux plasmatiques ne sont donc pas corrélés à l’effet thérapeutique. Cependant, il faut noter que la
biodisponibilité systémique absolue des corticoïdes inhalés est de 10 à 26%, provenant de la résorption pulmonaire.
Après un important effet de 1er passage hépatique (85 à 99%), il existe une transformation en métabolites de très
faible activité glucocorticoïde. Les taux de certains corticoïdes peuvent augmenter en cas d'inhibition enzymatique.
Voie orale :
Après une absorption rapide, la concentration maximale plasmatique des antileucotriènes est atteinte en 3 heures.
Les antileucotriènes sont métabolisés par le système des cytochromes, notamment par le CYP3A4. La théophylline,
molécule franchissant la barrière foeto-placentaire, posssède également un métabolisme essentiellement
hépatique.
Source de la variabilité de la réponse
Voie inhalée :
La principale source de variabilité de la réponse est la mauvaise utilisation des systèmes d'inhalation
(http://forminhal.formedoc.org/patient/demo.php) par les patients.
Voie orale :
Pour ce qui concerne les antileucotriènes, l’association avec d’autres médicaments inducteurs du CYP 3A4
(phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) implique des précautions d’emploi, en particulier chez les enfants.
La prise concomitante de théophylline et de certains antibiotiques (énoxacine, troléandomycine) est contre indiquée
en raison du risque de surdosage en théophylline. Pour le même motif, l’association avec la théophylline de
nombreuses autres molécules, telle que l’érythromycine est déconseillée.
Situations à risque ou déconseillées
Voie inhalée :
Pour tout traitement antiasthmatique par voie inhalée, il a été rapporté de rares cas d’intolérance, avec la survenue
de toux ou de bronchospasme après inhalation du produit, liés en partie au gaz. Un tel antécédent contre-indique
une administration ultérieure et conduit à utiliser une autre forme pharmaceutique (poudre). Les thérapeutiques
inhalées utilisées dans l’asthme sont caractérisées par leur innocuité, ces phénomènes d’intolérance et d’allergie
étant décrits de manière exceptionnelle.
Voie orale :
Compte tenu de tolérance satisfaisante des traitements antiasthmatiques, les nouvelles classes thérapeutiques en
cours de développement ou récemment commercialisées ne doivent pas présenter d’effets indésirables majeurs.
C’est le cas des antileucotriènes, dont la seule contre-indication est un antécédent d’hypersensibilité à l’un des
composants.
En revanche, la marge thérapeutique étroite de la théophylline implique de ne pas administrer ce produit ou ses
dérivés chez l’enfant de moins de 30 mois ou en association avec certains médicaments .
Précautions d’emploi
Voie inhalée :
Il faut s'assurer de l'utilisation correcte des systèmes d'inhalation.
Bien utiliser son Spray
Démonstration de l'utilisation du spray
Entrainez vous à identifier les erreurs d'utilisation du spray avec le site Forminhal
(http://forminhal.formedoc.org/pro/videoquiz.php?inhal=spray)
Bien utiliser son Aérolizer
Démonstration de l'utilisation de l'aerolizer®
Bien utiliser son Autohaler
Démonstration de l'utilisation de l'autohaler®
Bien utiliser son Breezhaler
Démonstration de l'utilisation du breezhaler®
Bien utiliser son Diskus
Démonstration de l'utilisation du diskus®
Bien utiliser son Ellipta
Démonstration de l'utilisation de l'ellipta®
Bien utiliser son Handihaler
Démonstration de l'utilisation de l'handihaler®
Bien utiliser son Nexthaler
Démonstration de l'utilisation du nexthaler®
Bien utiliser son Novolizer
Démonstration de l'utilisation du novolizer®
Bien utiliser son Respimat
Démonstration de l'utilisation du respimat®
Bien utiliser son Spiromax
Démonstration de l'utilisation du spiromax®
Bien utiliser son Turbuhaler
Démonstration de l'utilisation du turbuhaler®
Bien utiliser son Twisthaler
Démonstration de l'utilisation du twisthaler®
L'augmentation de la consommation de traitements de la crise peut être un signe d'exacerbation et doit faire
consulter pour envisager un traitement par corticoîdes par voie générale.
Pour éviter de surtraiter, il faut rechercher en permanence le traitement minimum efficace par une réduction
progressive des thérapeutiques quand le contrôle de la maladie est obtenu depuis plus de 3 mois.
Voies orale et injectable :
L'utilisation des théophyllines doit être prudente chez l’enfant et dans de nombreuses situations pathologiques :
insuffisance cardiaque, insuffisance coronaire, hyperthyroïdie, insuffisance hépatique, antécédents comitiaux, état
fébrile, obésité, ulcère gastro-duodénal.
Effets indésirables
Tableau 2 : Principaux effets indésirables rapportés pour les traitements antiasthmatiques
Classe Nature de l'effet indésirable Gravité Estimation de En savoir plus
la fréquence
Bronchodilatateurs cf. fiche bêta-2
bêta-2 stimulants (/medicaments/par-
specialites/item/beta-
2-stimulants-a-courte-
et-longue-duree-d-
action)
Corticoïdes inhalés candidose oropharyngée Faible Fréquent
gêne pharyngée Faible Rare
dysphonie, raucité de la voix Faible Fréquent
amincissement cutané, Faible Rare
hématomes sous-cutanés
Grave Exceptionnel
dépression des fonctions
surrénaliennes Potentiel Exceptionnel
raréfaction du tissu osseux très grave
Bronchodilatateurs glaucome aigu par contact direct Grave Exceptionnel
anticholinergiques avec l’œil (forme nébulisée)
Antileucotriènes douleurs abdominales, nausées, Faible Rare
vomissements
Faible Rare
sécheresse buccale, myalgies,
arthralgies Faible Rare
céphalées, cauchemars, insomnie,
Grave Rare
agitation
œdème de Quincke, urticaire, prurit
Théophylline et céphalées, excitation, insomnie Faible Rare
dérivés nausées, vomissements, douleurs Grave Rare
épigastriques
Potentiel Rare
tachycardie, convulsions
très grave
Anti IgE Céphalées, douleurs abdominales Faible Fréquent
Réaction au point d'injection
Réaction allergique grave, Grave Rare
anaphylaxie
Anti IL5 Céphalées, douleurs dorsales Faible Fréquent
Réaction au point d'injection,
Grave Rare
réaction allergique grave,
anaphylaxie
Surveillance des effets
Traitement de la crise d’asthme :
La surveillance de l’efficacité est clinique : elle repose en effet sur l’interrogatoire (signes fonctionnels respiratoires)
et les signes d’examen : fréquence respiratoire, auscultation pulmonaire, mesure du débit expiratoire de pointe.
La tolérance du traitement bronchodilatateur est essentiellement évaluée par la mesure de la fréquence cardiaque,
à la recherche d’une tachycardie. Les critères de surveillance d’une crise d’asthme nécessitant une hospitalisation
sont rapportés dans le chapitre « béta-2 stimulants de courte et longue durée d’action ».
Traitement de fond de la maladie asthmatique :
Le contrôle de la maladie est estimé par les données de l’interrogatoire : le nombre de crises, l’existence de
symptômes diurnes et nocturnes, la consommation quotidienne de bronchodilatateurs, le retentissement sur
l’activité physique, les valeurs du débit expiratoire de pointe. Une fois le contrôle de la maladie obtenu on devra
s'attacher à rechercher le traitement minimum efficace.
En pratique courante, les effets indésirables des corticoïdes inhalés se limitent à la survenue de candidoses
oropharyngées ou de raucité de la voie. Ce type d’intolérance peut être prévenu par un rinçage buccal
immédiatement après l’administration du produit.
La technique d’inhalation doit être enseignée par le médecin prescripteur et le pharmacien. Une mauvaise utilisation
de ces systèmes est une des causes les plus fréquentes de mauvais contrôle de la maladie asthmatique et doit être
recherchée systématiquement.
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30 mai 2018
Posté dans: Antiasthmatiques (/medicaments/par-specialites/category/antiasthmatiques)
