Leucémie Lymphoide Chronique
!
!
!I/ Définition !!
!
!
! C’est un syndrome lymphoprolifératif qui !!
! !!
!
correspond à l’accumulation de lymphocytes
monotypiques morphologiquement matures de
!
type B CD5+ (dans 95% des cas en Occident,
!!
!
alors qu’en Asie les LLC-T prédominent), par
!
défaut d’apoptose (surexpression du gène BCL2
!!
!
& blocage des cellules en phase G0), & excès
!
!
de prolifération (activation BCR, voie de la
BTK : Bruten Tyrosine Kinase)!
!
! C’est la plus fréquente des leucémies de
!
l’adulte, & le ration H/F est de 1,5/2
!
(devient 1/1 chez les + de 75 ans)!
!!
● Score de Matutes
!
! La fréquence augmente avec l’âge : 90% des
!
patients ont + de 50 ans (âge médian = 70
!!
!
ans), & elle n’est jamais retrouvée chez
!
l’enfant !!!
! L’incidence est de 3 à 15 cas/an/100 000
!!
!
habitants
!II/ Circonstances de découverte !!
! !!
!-
!-Hyperlymphocytose souvent révélée par
hémogramme systématique (25% des cas)!
! Ou alors lors d’un syndrome tumoral :
! Adenopathies superficielles (80%), C’est un score que l’on fait
!-splenomégalies (50%), hépatomégalie (20%)! systématiquement : On contrôle ≠ marqueurs &
! Ou en présence d’un déficit immunologique en fonction des quantités on attribue des
! complexe : !
○ Au niveau de l’immunité humorale :
points ; A partir de 4-5 points on considère
!
Hypogammaglobulinémie!
que le score est + & que le patient est
! ○ Au niveau de l’immunité cellulaire :
atteint de LLC.
!
Infection bactérienne & virale! 3) Autres examens!
! ○ Manifestation auto-immune : Anémie ➔ Myelogramme/BOM/Biopsie ganglionnaire!
!
hémolytique, auto-immune, Lupus Erythemateux - Non indispensable au diagnostic (INUTILES
!III/ Diagnostic
Disséminé .. dans la plupart des cas), sauf en cas de
! prolifération lymphoide > 30% de la moelle. !
!
- BOM permet de différencier 4 types
d’infiltration : Diffuse, interstitielle,
!
Dans la plupart des cas, un hémogramme ET un nodulaire ou mixte. !
!-
immunophénotypage suffisent au diagnostic. ! - Biopsie ganglionnaire en cas de
! 1) Hémogramme!
Hyperleucocytose avec hyperlymphocytose B
transformation!
!-(>5G/L) d’aspect monomorphe. !
➔ Caryotype &/ou cytogénétique (FISH) ➝ On
! Le + souvent, ce sont des petits L matures
adapte le TT en fonction de la mutation
trouvée.!
!-à rapport N/C élevé (gros noyau)! ➝ Aucune anomalie ou délétion 13q- (50 % des
!-Présence de cellules lysées (ombres de cas) : bon pronostic (stade A)!
! Gumprecht)! ➝ Trisomie 12 : (20%) associé aux LLC de
! L’anémie & la thrombopénie sont rares au
diagnostic mais elles sont de mauvais
pronostic intermédiaire!
! pronostic. !
➝ Délétion 11q- (20%): forte masse tumorale,
!
survie courte!
2) Immunophénotypage : Déterminé à partir ➝ Anomalie 17p- (5-10 %): délétion du gène
!
des L sanguins par cytométrie de flux, il TP53 (gène suppresseur de tumeurs) code la
!
permet d’identifier le type de lymphocytes p53, survie courte!
!
impliqués & permet de définir le caractère
clonotypique de la prolifération par
➝ Statut non muté pour le gène IgVH
!
l’expression d’un seul type de chaînes
(cellules issues de cellules B naïves pré-
!
légères d’Ig, kappa ou lambda (normalement,
centre germinatif) : mauvais pronostic
!
les L sont composés de 2/3 de chaînes k & IV/ Classification anatomo-clinique de Binet
!
d’1/3 de chaînes lambda) ; Lorsqu’on découvre
!
un seul type de chaîne on peut déterminer le
clone responsable de la leucémie. !
● Etude de ≠ Ag membranaires sur la pop.
● STADE A : Abstention thérapeutique!
● STADE B : Si facteurs de risque, TT ; Ces
facteurs de risque sont :
lymphocytaire sélectionnée
VII/ Nouveaux marqueurs d’évolutivité
!
- Temps de doublement des lymphocytes < 6
mois!
!
- CD38 positif! ✦ La ß2-globuline & la LDH sont synthétisées
!
- Taux de ß2 globuline ! par les lymphocytes donc ce sont des marqueurs
!
● STADE C : TT! de masse tumorale, donc un taux élevé est
!
● Attention, il existe des formes agressives péjoratif. !
!
qui nécessitent un TT même si le stade est A ou B
: !
✦ Les CD23 solubles sont des marqueurs de
surface des LB!
!
- Perte de poids > 10% dans les 6 derniers ✦ Anomalies chromosomiques (FISH) : !
mois! ! ➝ Mauvais pronostic : Trisomie 12,
!
- Fatigue extrême! 11q-, 17p-, mutation TP53!
!
- Fièvre > 38°C pendant 15 jours sans ➝ Meilleur survie : 13q- (55% des cas)!
!
infection évidente! ✦ Statut mutationnel du gène IgVH ! Bon
OU! !
- Sueurs nocturnes sans preuve d’infection! pronostic si muté, mais méthode d’analyse
complexe, difficilement applicable en routine &
!
- Anémie ou thrombopénie! onéreuse ; heureusement d’autres marqueurs sont
!
- Anémie ou thrombopénie auto-imune répondant capables de prédire le statut mutationnel de
!
mal aux corticoïdes! IgVH.!
!
- Splénomégalie massive > 6 cm! ! Expression du CD38 : Si > 10-30, c’est
!
- Adénopathies superficielles > 10 cm!
- Augmentation rapide de la lymphocytose
que le gène IgVH n’est pas muté donc mauvais
!
sanguine (doublement en moins de 6 mois avec
pronostic!
! ZAP-70 : Si > 20%, même sensibilité,
!
lymphocytes final > 30 G/L) même spécificité & mêmes défaut que CD38, sauf
!! !! que c’est un Ag intra-cellulaire.!
! Thymidine kinase : Enzyme impliquée
!! ! dans la replication de l’ADN (marqueur de
!! !!
l’activité proliférative) ; un taux élevé (>15
U/L) est aussi un marqueur prédictif fort de la
!! !!
présence du gène IgVH non muté ; Pb = Dosage
par RIA!
! A l’étude, les marqueurs de
!! !! l’angiogenèse : Un VEGF élevé serait de mauvais
pronostic.
!! VIII/ Diagnostics différentiels
!
V/!Complications - Lymphocytose polyclonale : Souvent d’origine
! virale donc contexte infectieux, sujet jeune
!
❐ Localisations viscérales : digestives, & lymphocytose transitoire avec grands L.
!
pleurales, cutanées! hyperbasophiles. !
!
❐ Insuffisance médullaire : anémie et - Lymphocytoses monoclonales : Différencier les
!
thrombopénie! formes pathologiques des cas
!
❐ Syndrome de Richter dans 3-10 % : LNH diffus d’hyperlymphocytose B monoclonales de
!
à grandes cellules, peu sensible aux traitements! signification indéterminée (LB < 5g/L) ➔
Cytologie & immunophénotypage … voire biopsie
!
❐ Déficit immunologique complexe : !
➝ Immunité humorale : hypo-gammaglobulinémie , ganglionnaire pour préciser le diagnostic
pic MC! ! d’un lymphome. Il y’a également dans ces
!
➝ Infections bactériennes et virales...! lymphocytoses monoclonales toute une série de
!
➝ Manifestations auto-immunes : anémie syndromes lympho-prolifératifs : leucemie
!
hémolytique auto-immune, lupus érythémateux...! prolymphocytaires (prolymphocytes ++, souvent
splénomégalie isolée), leucémie à
!
➝ Cancers 10 fois plus fréquents/population de
tricholeucocytes (pancytopénie, splénomégalie
rare) !
même âge (LA post-chimio après agent alkylant :
importante), maladie de Waldenstrom etc. ➔
! On fait donc le phénotypage des ≠ marqueurs
!
VI/Facteurs pronostics classiques pour différencier la LLC des autres syndromes
!
● Mauvais pronostic si âge avancé, stade B/C,
lympho-prolifératifs.
!
sexe masculin, statut de performance (indications
!
sur l’activité de la personne ; Score de 1 à 4) &
!
lymphocytes > 50 g/L! IX/Bases du traitement
!
● Temps de doublement des L joue aussi : Si
!
multiplié par 2 en moins de 12 mois, la médiane ❐ STADE A : Abstention thérapeutique avec
!
de survie est + courte. !
● Infiltration médullaire diffuse également de
surveillance rapprochée pour évaluer
!
mauvais pronostic!
l’évolution de la maladie, sauf en cas de
!
● Enfin, l’aspect cytologique des L sanguins a
aussi un rôle pronostic : s’il y’a plus de 10% de
facteurs pronostics péjoratifs pour
lesquelles il existe des protocoles, en
particulier pour la mutation p53 = 17p-.!
prolymphocytes, le pronostic est péjoratif. ❐ STADE B avec facteurs de risques/STADE C
sans délétion 17p : protocole proposé par la
!
société française d’hématologie :!
Rituximab (Mabthera®, Rituxan®)+Fludarabine
!
+Cyclophosphamide (Endoxan®)!
!
Règle = < 65 ans = 6 cures & > 65 ans = 4 cures ;
!
Quand donné en 1ère ligne, réponse chez 95% des
!
patients, et 70% de rémission complète ➔
!
Eradication : < 1/10 000 cellules (maladie
résiduelle suivie / PCR ou cytométrie de flux)!
!
Le taux de survie sans progression à 5 ans est de
70%. ! !
!
❐ IBRUTINIB (Inhibiteur de BTK) ➔ Stades B ou C
!
avec délétion 17p, ou rechutes : AMM en 2nde
!
ligne ou en cas de délétion 17p ou mutation p53
!
(facteur de transcription régulant la mitose ou
la mort programmée), mais TT au long cours avec
!
de nombreux EI (dont risque hémorragique et
!
mutation de BTK)!
❐ AUTRES : !
!
!
○ CHOP (Cyclophosphamide + Adriamycine +
!
vincristine + prednisone) si CI ou intolérance à
la fludarabine!
!
○ Intensification thérapeutique avec
!
autogreffe de cellules souches périphériques
!
après mobilisation si < 65 ans. !
!
❐ TT des rechutes et des états réfractaires : !
!
- Allogreffe : Si del(17), Si absence de réponse
!
ou rechute dans les 12 mois ou si rechute dans
les 24 mois apres autogreffe ou traitement RFC!
!
- Rituximab + pentostatine + cyclophosphamide!
!
- Campath®(Ac anti CD52 : alemtuzumab) : arrêt
!
AMM en 2012 !
!
- Rituximab+bendamustine (Levact®)!
- Ofatumumab (anti CD20, Arzerra®)!
!
❐ Sujets âgés : Chloraminophène, lenalidomide!
!
❐ TT des complications : !
!
! Des manifestations auto-immunes :
!
Corticothérapie continue en + du TT de la LLC ;
!
Ig à forte dose ; Splénectomie en cas d’échec. !
!
! Des infections : Ig IV polyvalentes pendant
!
la durée hivernale ; Mais ne modifie pas la durée
de vie ..
! clinique
X/ Cas !
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!! SAKHI SORAYA DFASP1
