Les Syndromes

Microdélétionnels

✓Sd de williams- Beuren

✓Sd de Prader-Willi
✓Sd d’Angelman
 Rappel : les microdélétions

• Définition: Il s'agit de délétions de toute petite taille dont la

caractéristique principale est de ne pas être visibles sur le caryotype

standard. Ces pertes de matériel chromosomique concernent en effet au

plus une sous-bande chromosomique et ne sont dépistées qu'avec

l’hybridation in situ fluorescente avec des sondes moléculaires

spécifiques.
 Définition: Sd Microdélétionnels

▪ Syndrome clinique associant généralement :

✓ Retard mental

✓ Dysmorphie

✓ +/- malformations d’organes

✓ Troubles du comportement+++

▪ De novo le plus souvent

▪ Lié à une délétion particulière:

✓ Trop petite pour être détectée par les méthodes
conventionnelles de cytogénétique

✓ Aneusomie chromosomique de petite taille (inférieure à 5-10

mégabases)

✓ Englobant plusieurs gènes (contigus)

Mécanisme???
 Rappel: crossing-over

Chromosomes homologues Crossing-over Gamètes

 État norma

microdélétion

microduplictio
 Mécanisme

Lors de certains crossing-over, le

misappariement de séquences d’ADN ayant
une forte homologie de séquence entraîne
la délétion de la zone chromosomique
comprise entre les séquences homologues.
Sd de Williams- et Beuren
 Introduction
• Williams et Beuren : 1961, un syndrome associant:

- retard psychomoteur

- difficultés d’apprentissage,

- dysmorphie avec faciès d’elfe,

- comportement amical caractéristique,

- très souvent une sténose aortique supravalvulaire et/ou sténose

des branches de l’artère pulmonaire.

- Hypercalcémie néonatale idiopathique.

• une microdélétion en 7q11.23 englobant de nombreux gènes, dont celui de

l’élastine.

• L’incidence des formes typiques est de 1/20000, mais il existe des formes
partielles!!!!!!!
Néonatal
. grossesse souvent normale
. Problèmes d’alimentation (vomissements+ Mauvaise prise
pondérale)
. pleurs fréquents
. Constipation, prolapsus rectal : 10% cas
. Troubles du sommeil
. Hernie inguinale: 1/3 des cas
. Hypercalcémie idiopathique :10% disparaît spontanément
entre 18 et 24 mois .
Post natal
❑Dysmorphie faciale

➢Hypoplasie malaire
➢Paupières sup: oedème périorbitaire +
épicanthus
➢Iris stellaire (75%)
➢ joues pleines
➢Pointe nasale large: bulbeuse
➢Philtrum long et lisse
➢Macrostomie
➢Lèvre inférieure large et éversée
. Avec l’âge
➢ le visage devient plus étroit,
➢ les traits plus grossiers,
➢ perte du tissu sous-cutané
=> aspect décharné.
. Voix rauque
. Strabisme et/ou des troubles de la
réfraction : 40%
. Sténose aortique supra valvulaire
❑Retard Psycho-mot :
Marche 28 mois, QI : 55

❑anomalies cardiovasculaires (75 %) +++

- sténose aortique supravalvulaire
- sténoses des branches de l’artère pulmonaire.
- sténoses des branches collatérales de l’aorte: artères
rénales, cérébrales ou coronaires à l’origine.

❑Des anomalies réno-urétérales

Une néphrocalcinose
❑Troubles comportementaux+++
• Un « profil de personnalité » :
– Grande facilité à établir des contacts avec les autres mais difficulté à
garder des amis

– Manque de réserve vis à vis des étrangers et sensibilité aux émotions

d’autrui avec risque de se mettre en danger

– Grande anxiété

• Un « profil cognitif » :
– Une facilité d’adaptation sociale et de communication

– Une très bonne mémoire auditive « par cœur » et un bon niveau de langage,
sensible aux bruits+++

– Un déficit important des compétences visio-spatiales indépendant du niveau

global du patient

– Difficultés pour la vie quotidienne

Incapacité de visualiser et de reproduire un objet dans l’espace+++
 Examens complémentaires

Bilan cardiologique:
- pression artérielle+++
- échographie cardiaque
- échographie vasculaire :phénotype artériel quasi pathognomonique
l’artériopathie diffuse avec épaississement très important de
la paroi artérielle et d’un comportement mécanique caractéristique
Bilan rénal
- hypercalcémie
- fonction rénale
- échographie rénale
- T4 + TSH
Bilan ophtalmologique
Bilan pédopshychiatrique
Surveillance+++:
- Croissance et puberté
-HTA
- Surveillance régulière par échographie.
- Cathétérisme cardiaque est contre-indiqué
- Hypercalcémie :régime pauvre en calcium
- Buccodentaire
- accidents ischémiques cérébraux ou cardiaques
 Génétique

• Microdélétion 7q11.23 de 1,4 Mbases: 96 % des

patients

• De novo : risque de récurrence faible mais

mosaïque germinale possible
• Héritée d’un parent sur le mode autosomique
dominant
• = un syndrome des gènes contigus : (perte de plusieurs gènes situés les
uns à côté des autres)
• Tous les gènes perdus: non encore identifiés
• gène ELN : élastine , rôle important dans l’élasticité de certains tissus
du corps notamment de la peau, des vaisseaux sanguins, des poumons et
des articulations
• gènes LIMK, STX1A, GTF2I, CLIP2 (anciennement appelé CYLN2):
quatre protéines jouent un rôle important dans le fonctionnement du
cerveau.
• Le gène NCF1 : protéine (P47phox) qui est impliquée dans le
vieillissement de la paroi artérielle et la formation de plaques
d’athéromes à l’origine de l’hypertension artérielle (stress oxydatif)
 Délétion partielle???

Biologie moléculaire+++
 MICRODUPLICATIONS
PERICENTROMERIQUES

✓Rarement rapportées

✓Difficulté de diagnostic clinique

✓Difficulté de diagnostic moléculaire

 Syndrome de
Prader-Willi et d’Angelman
 Généralités

▪ Fréquence 1/15 000 à 1/25 000

▪ Anomalie sur le chromosome 15

▪ Région soumise à empreinte parentale

▪ génétique: plusieurs mécanismes génétiques

Syndrome de Prader-Willi
1- Histoire clinique +++
➢ Anténatale
Hydramnios,
RCIU,
Hypo-mobilité

➢ De 0 à 2 ans
- Déficit succion déglutition
- Hypotonie
- Hypogénitalisme
➢ Après 2 ans
- Hyperphagie
- Obésité
- Retard psychomoteur et statural
- Retard mental
- Hypogénitalisme: Cryptorchidie
petite Verge
- Variations morphologiques du
visage, - petites extrémités
2- Dysmorphie:

Front étroit

Yeux en amandes

Bouche en
chapeau de
gendarme
3- Troubles psychologiques et comportementaux :

✓Variés

✓mais évocateurs par leur intensité et leur mode de déclenchement :

- Hyperphagie +++

- Crises brutales de colère incontrôlable survenant souvent à l’occasion de

frustrations mineures, pouvant aboutir à des violences physiques contre l’entourage

ou à la destruction d’objets environnants

- lésions cutanées de grattage: à partir de six ans (existe une diminution de la

sensibilité à la douleur+++)
 Étiologie

▪ Anomalie sur le chromosome 15

▪ Les gènes situés dans la région 15q11-q13 sont
exprimés différemment selon qu’ils sont situés sur
le chromosome d’origine paternelle ou maternelle:
l’empreinte parentale
▪l’absence de contribution des gènes de la région
15q11-q13 d’origine paternelle au patrimoine
héréditaire de l’enfant atteint (absence ou perte de
fonction).
▪ Plusieurs mécanismes génétiques
 l’empreinte parentale
- phénomène physiologique qui concerne
quelques dizaines de gènes seulement.
- conduit, dans des conditions normales, à
l’expression d’une seule des deux copies
parentales de chacun de ces gènes, soit la copie
maternelle, soit la copie paternelle selon le
gène considéré.
- Les gènes soumis à empreinte parentale
jouent un rôle dans la croissance fœtale et
post-natale.
région 15q11-q13

Expression paternelle

Expression maternelle
 1er mécanisme : microdélétion (70%)

= Présence d'une anomalie chromosomique de petite taille (moins de 5Mb)

décelable uniquement par les techniques cytogénétique moléculaire (FISH)
- Evénement accidentel
- Survient au moment de la méiose suite à un Crossing over inégal

microdélétion

microdupliction
Sujet normal PWS
2ème mécanisme : disomie uniparentale maternelle (25 à 30 %)
en 1° division en 2° division
de la méiose

Non disjonction 1° division

Non disjonction
2° division
gamète

trisomie trisomie monosomie normal normal Mono trisomie

somie

Zygotes théoriquement produits

normal Mono trisomie trisomie
somie

Monosom
y rescue

OK

Non viable Foetus viable

FC Isodisomie
Fœtus viable 1- Non viable
FC

2- pathologie
 3ème mécanisme : Anomalie de l’empreinte parentale (1 à 5 %)

Anomalies affectant un domaine appelé « centre de l’empreinte »:

▪ Mutation/délétion de l’IC: anomalie relaxation empreinte

▪ Mécanisme épigénétique
 Diagnostic

1) Confirmation diagnostic
Étude du transcrit SNRPN (small nuclear ribonucleoprotein N)
100%( biologie moléculaire)

2) Mécanisme moléculaire
- Microdélétion (par FISH) en 15q11.23 : 70%
- Disomie uniparentale maternelle : étude des parents et de l’enfant :
25-30%
- Défaut de la Méthylation 1-5%(empreinte)

!!! Ne pas oublier le caryotype

 Conseil génétique

Prader-Willi Risque de récurrence

▪ Microdélétion (3 - 4 Mb) <1%

▪ Disomie uniparentale maternelle <1%

Attention à la translocation 15,autre chromosome risque >
▪ Défaut d’empreinte
▪ Délétion de l’IC 0 à 50 % (sexe transmetteur)
▪ Pas de délétion IC < 1%
 Corrélation phénotype-génotype

▪ Délétion classique:

▪ Hypopigmentation (perte du gène P)

▪ RM plus sévère

▪ Perception visuelle altérée

▪ Disomie et délétion de petite taille

▪ RM moins sévère

▪ Tableaux psychotiques plus fréquents

 Diagnostics différentiels

▪ X fragile (le plus fréquent)

▪ Délétion 6q16

▪ Petite mains

▪ Retard statural

▪ Hyperphagie, obésité

▪ Anomalie de méthylation du chromosome 15: syndrome

de « pradermanR »
 Prise en charge
Spécifique
1- Obésité: Diététique précoce ++++
Lutter contre l’obésité
2- Petite taille et hypotonie: GH
Augmentation masse maigre
Diminution masse grasse
Amélioration croissance
3- Hypogonadisme
Cure cryptorchidie
Hormonothérapie substitutive
Garçon: testostérone (IM ttes les 3 semaines)
Filles: oestrogènes et progestatifs
4-Non spécifique
Psychomotricité
Orthophonie
 Conclusion

▪ Obésité syndromique la plus fréquente

▪ Anomalie concernant une région soumise à empreinte parentale

▪ Histoire clinique en 2 étapes distinctes

▪ RCIU, hypotonie, difficultés succion déglutition

▪ Hyperphagie, obésité morbide, retard psychomoteur

▪ Intérêt du diagnostic précoce

▪ Prise en charge spécifique et pluridisciplinaire

Sd Angelman
- 1/20 000

- 15q11-q12: une Région chromosomique, deux syndromes distincts

- Phénotype Clinique bien défini avec un comportement particulier

Histoire Naturelle +++

✓Période Néonatale à un an : Hypotonie + Difficulté alimentaire

✓ De 1 à 2 ans :
- Microcéphalie (- 2 SD à 2ans): cassure de la courbe de de PC
- Retard du développement moteur
- Hypertonie des membres
- Reflexes vifs
- Convulsions avec anomalies à l ’EEG
✓De 3 à 4 ans :Toutes les manifestations sont présentes

❑ Dysmorphie:

➢Enophtalmie

➢Bouche large avec Philtrum court

➢Prognathisme

❑ manifestations neurologiques:

➢ Microcéphalie (-2 SD)

➢ Epilepsie et anomalies de EEG

➢ attitude caractéristique:

➢ Ataxie, démarche raide, Hypertonie,

➢ reflexes vifs
❑ phénotype comportemental caractéristique

- Langage Absent:

➢Compréhension Verbale correcte

➢Communication Gestuelle possible

- Fréquent sourire et crises de rires facilement provoqués

- Hyperexcitabilité: battement des avant bras

- Difficultés d’attention

- Hyperactivité

-Troubles du sommeil
 critères diagnostiques

Constant :100% Fréquents: 80% associés: 20-80%

Retard Mental microcéphalie Dysmorphie

Retard de Développement Moteur épilepsie Hypopigmentation….

Absence du langage Tb du sommeil

Ataxie ou démarche raide ou Anomalie de l’EEG

saccadée
Traits comportementaux: rires
immotivés, hyperéxitabilité…

Diagnostic différentiel

Fille: Sd RETT+++
Garçon : RM avec alpha-thalassémie
 Etiologie
• Gènes manquants: maternels

• Microdélétion (3 - 4 Mb) : 70 %

• Disomie uniparentale paternelle: 5 %

• Défaut d’empreinte: 5%

• Mutation dans le gène UBE3A: 20 %

Expression paternelle

Expression maternelle
 Conseil génétique

Risque de récurrence Angelman

• Microdélétion (3 - 4 Mb) <1%

• Disomie uniparentale paternelle <1%

• Mutation dans le gène UBE3A 0 à 50 %

• Défaut d’empreinte
– Délétion de l’IC 0 à 50 %
– Pas de délétion IC <1%
 Corrélation génotype/phénotype

-Délétion : formes les plus sévères

-Anomalie d’empreinte et disomie: meilleur langage, moins d’épilepsie et
de mvts ataxiques
 Prise en charge

précoce et multidisciplinaire

1- kinésithérapie: précoce ++++

favoriser la marche

2- Orthophonie: développement de la compréhension, et de la

communication non verbale , gestuelle en particulier

3- Tb du sommeil: traitement comportemental et médicamenteux.

4- traitement antiépiléptique

5- Non spécifique: signe d’appel

 conclusion
- 2 syndromes différents

- Syndromes Microdélétionnels

- Même région chromosomique

- Empreinte parentale

- Rechercher: comportement particulier

Prader-willi Angelman

Hypotonie néonatale RM, Happy puppet

RM, obésité,polyphagie … absence du language..

 Prader-Willi / Angelman
• Etiologie Prader-Willi Angelman

• Localisation 15q11-q13 15q11-q13

• Gènes manquants paternels maternels
• Microdélétion (3 - 4 Mb) 70 % 70 %
• Disomie uniparentale paternelle - 5%
• Disomie uniparentale maternelle 25 % -
• Mutation dans le gène UBE3A - 20 %
• Défaut d’empreinte 5% 5%
(Délétion IC ou épigénétique)
Syndromes avec cassures
chromosomiques
Ou
maladies cassantes
 Causes
Anomalie de réparation de l'ADN au cours du cycle cellulaire

Conséquences
Syndromes avec prédisposition au cancer avec syndrome malformatif

+/- retard mental

Exemples
Les maladies cassantes:
• Anémie de Fanconi
• Ataxie télangiectasie
• Syndrome de Bloom
• Xeroderma Pigmentosum…
 Cytogénétique

• Remaniements chromosomiques particuliers

• Cassures chromatidiennes spontanées ou induites (UV,

Agents cassants)

• Réarrangements
• homologues

• Non homolgues

• Echange de Chromatide Sœur (SCE)

• Séparation prématurée des centromères (PCS)

 Caryotype
• Caryotype après sensibilisation par des agents pontants (moutarde azotée,
mitomycine C, diepoxybutane (DEP), cisplatine, cyclophosphamide)

• images spécifiques entre chromosomes non homologues (images

triradiales / quadriradiales)

• nombreuses cassures chromosomiques dans une même métaphase

• Configuration en rosette

• Utilisation d’un témoin sain

• Répéter l’examen
Anémie de Fanconi
• Syndrome d’instabilité chromosomique

• Autosomique récessif / récessif lié à l’X (FA

groupe B)

• Incidence : 1/350 000 naissances

• Fréquence des hétérozygotes (Europe/USA) :

1/300

• Mutations avec effet fondateur

– juifs ashkénazes (FANCC, hétérozygotes: 1/90)

– population blanche afrikaner (FANCA, hétérozygotes:

1/80)
 clinique

Hétérogénéité phénotypique 

Insuffisance Syndrome Prédisposition hypersensibilité

médullaire polymalformatif aux LAM  aux agents pontant l ’ADN
et tumeurs solides
 Clinique
Hétérogénéité clinique inter et intrafamiliale

➢Syndrome polymalformatif
⚫ Faciès miniaturisé .
⚫Microcéphalie.
⚫Nez fin (visage d ’oiseau ).
⚫ Yeux : microphtalmie,
hypertélorisme, strabisme,
nystagmus, épicanthus.
⚫ Anomalie de pigmentation
cutanée (65%)= tâches café au
lait ( MI, MS, fesses) / hyper
pigmentation.
• Malformation du squelette =
* Mb (50%) = absence du pouce, pouce surnuméraire, hypoplasie ou absence du
radius, polydactylie, doigts raccourcis.
* Autres (30%) = a ⊥ du cou, a ⊥ vertébrales.

⚫Malformations urogénitales (hypogonadisme), rénales, cardio-pulmonaires et digestives.

⚫Retard staturo pondéral (60%).

➢Troubles hématologiques 7ans le + svt

⚫ Pancytopénie dont l ’âge de début : naissance exceptionnellement

40 ans + rarement

⚫ Myélodysplasie.

⚫ Syd de sweett ( infiltration cutanée neutrophile).

➢Cancers : - LAM ( incidence  chez les porteurs du gène FANCG).

- Tm solides (peau, cou, tractus génital et gastro intestinal ).

➢Retard mental (15%)+++

 Complications

1) Anomalies hématologiques : anémie macrocytaire, aplasies,

myélodysplasies ou leucémies aiguës myéloblastiques)

2) Carcinomes épidermoïdes : bouche, œsophage, vulve, col utérin en

particulier

Le traitement de ces deux complications doit être réalisé dans des centres

spécialisés du fait de la radiosensibilité et de la chimiosensibilité

exceptionnelles de ces patients qui contre-indique les traitements

conventionnels.
 EXPLORATIONS
➢ Etude cytogénétique ( sg périphérique) +++ :

1- Instabilité génomique repérable au MO ( cassures et réarrangements

spontanés ).

2-Ralentissement du cycle  et accumulation des  en G2.

3- Hypersensibilité aux agents pontant les 2 brins d ’ADN tels la mitomycine C, le

diépoxy butane ( DEB), le cisplatine, les prosalines photoactives.

➢ Myélogramme

➢ BOM

➢ R x du squelette

➢ Echographie abdominale

➢NFS = hb, GB, plq

➢erythropoiétine
 Diagnostic différentiel

➢Les autres étiologies d ’aplasie médullaire.

➢Les syndromes d ’instabilité chromosomique:
(Ataxie télangieclasique, syndrome de Bloom).
➢Neurofibromatose 1 ( Tâches café au lait ).
 Génétique
• 22 gènes (plus 3 encore)

– FANC A, B, C, D1(BCRA2), D2, E, F, G(XRCC9), L…

• Fréquence

– FANCA: 66% (>100 mutations décrites)

– FANCC: 10%

– FANCG: 9%

• Transmission AR sauf:

– FANCB: sur le X

– FANCR (RAD51) Autosomique Dominant (effet dominant négatif: la

protéine codée par le gène muté, non seulement perd sa fonction,
mais interfère aussi avec la fonction de l'allèle normal chez les
hétérozygotes)
- Ces gènes codent pour 16 protéines connues pour coopérer ensemble dans la voie de
signalisation de l’anémie de Fanconi.
- Les gènes FANC ne présentent aucune homologie de séquence entre eux et codent pour des
protéines ne possédant aucun motif semblable
Lésion de l’ADN

la réparation à l’ADN
l’apoptose
la détoxification des radicaux
oxygénés
l’hématopoïèse
la régulation du cycle cellulaire
Dommage à l’ADN formation des hétérodimères FANCA/FANCG et FANCC/FANCE

stabilisation par interaction avec FANCF

A/G et C/E et F vont se lier à FANCB et FANCL
Le complexe I : se lie à la grâce à sa liaison FANCM
Le complexe II : FANCD2 et FANCI
ubiquitination de complexe II par le complexe I grâce à UBE2T
Le complexe III : BRCA1 , BRCA2, RAD 51 (chromatine)
complexe II ubiquitinilé s’associent avec le complexe III se
trouvant sur la chromatine
le complexe II est reconnu par la peptidase d’ubiquitine USP1
retire les molécules d’ubiquitine et le recyclage du complexe II

la réparation à l’ADN
l’apoptose
la détoxification des radicaux
oxygénés
l’hématopoïèse
la régulation du cycle cellulaire
1- Suite à un dommage à l’ADN, les hétérodimères FANCA/FANCG et

FANCC/FANCE sont stabilisés par une interaction avec la protéine FANCF. 2- Le

sous-complexe FANCA/FANCG/FANCC/FANCE/FANCF s’associe ensuite avec les

protéines FANCB et FANCL. 3- Le complexe I est lié à la chromatine suite à sa

liaison avec la protéine FANCM. 4- L’ubiquitination de complexe II est ensuite

réalisé par le complexe I via le conjugateur de l’ubiquitine UBE2T et l’ubiquitine

FANCL. 5- Les protéines FANCD2 et FANCI du ubiquitinilées, s’associent avec les

constituants du complexe III sur la chromatine. 6- Pour finir, le complexe II est

ensuite reconnu par la peptidase d’ubiquitine USP1, qui retire les molécules

d’ubiquitine et le recyclage du complexe II, le rendant de nouveau disponible pour

être activé par le complexe I.

 Corrélations phénotypes génotypes ?

± établies néanmoins pour certains gènes:

- FANCB: VACTERL + Hydrocéphalie liée à l’X…

- FANCD2: phénotype (malformatif) plus sévère

- FANCG: insuffisance médullaire + précoce

- FANCD1/BRCA2: cancers précoces

 Diagnostic cytogénétique

• Caryotype après sensibilisation par des agents pontants (mitomycine C,

moutarde azotée, diepoxybutane (DEP), cisplatine, cyclophosphamide)

• images spécifiques entre chromosomes non homologues (images

triradiales / quadriradiales)

• nombreuses cassures chromosomiques dans une même métaphase

• pas de corrélation fragilité chromosomique /sévérité clinique

• Répéter l’examen +++

• Test normal chez les hétérozygotes

aspects cytogénétiques d'une instabilité chromosomique
après culture sous mitomycine C
Tests diagnostics
1. Test de cassures chromosomiques: affirmer le diagnostic.
• étude du nombre de cassures chromosomiques: hypersensibilité aux alkylants
• Ce nombre est normal chez les sujets hétérozygotes.
2. Test FancD2
• modification biochimique d’une protéine cible de la maladie.
• sang: lymphocytes ou fibroblastes cutanés si mosaïcisme.
NB: l’association des différents tests diagnostiques: mosaïcisme somatique
3. Cytométrie de flux
• prélèvement sanguin.
• augmentation significative du taux de cellules bloquées en phase G2/M après
adjonction d’un alkylant)
4. Analyse des mutations génétiques
• résultats des tests de cassures chromosomiques sont positifs
• enquête familiale : pour identifier les mutations génétiques spécifiques chez les
différents membres de la famille.
Tests de complémentation:

Bien que les méthodes de séquençage de type NGS (next generation sequencing) se
soient maintenant développées en routine dans les pays les plus développés ,l’analyse
des groupes de complémentation reste une méthode de première ligne utilisée dans
de nombreux pays pour génotyper les patients.
Le principe de cette technique est de tester des cultures de cellules d’un patient
Fanconi par différentes méthodes permettant d’identifier quel gène permet de
corriger l’hypersensibilité aux agents lésant l’ADN. Historiquement, cela a été
effectué par la réalisation de fusions cellulaires (hybridomes) entre les cellules du
patient, et des cellules d’une lignée de référence dont le groupe de complémentation
était connu. Si les cellules de référence complémentaient les cellules du patient,
cela signifiait qu’elles leur apportaient l’information génétique manquante. A
l’inverse, si les cellules du patient n’étaient pas corrigées, cela impliquait que le
groupe de complémentation de la lignée de référence et celui du patient étaient le
même.
 Conseil génétique
Le modèle de transmission est de type mendélien récessif pour tous les
groupes de complémentation à l'exception du groupe FA-B

- Classique des maladies autosomiques récessives:

• Chaque membre de la fratrie du probant a un risque de 25%

d ’hériter les deux gènes mutés et être atteint, un risque de 50%
d ’avoir 1 seul gène muté (porteur sain) et une chance de 25%
d ’hériter les 2 gènes normaux.

• Les individus hétérozygotes : asymptomatiques et aucune approche,

➢ mutations dans les gènes FANC
➢ recherche d'instabilité chromosomique doit être instauré
chez les membres de la famille du patient.

- récessif lié à l’X

 Suspicion d’anémie de Fanconi
Post natal
Caryotype : sensibilisation aux agents pontants

présence de cassures FANCD2

B F
Test FANCD2 (GB) c L
A E Ubiquitine Ub
G
ligase FANCD2
Défaut d’ubiquitination de Ubiquitination de
FANCD2 FANCD2 BRCA2

Tests de complémentation Gène BRCA2

95% des patients

Recherche mutation
 Diagnostic prénatal

➢Possible pour les grossesses à risque.

➢Test de cassure chromosomique  dans les cellules

foetales en présence d ’agents pontant l ’ADN soit par
amniocentèse à partir de la 16-18 semaine de gestation
soit par biopsie des villosités choriales dès la 10-12
semaine de gestation ou sang du cordon à 8SA.

➢ Echographie morphologique = détecter certaines

malformations retrouvées dans l ’AF.
 cas index
Prénatal

Mutation non connue Mutation connue

Caryotype SF: après sensibilisation par agents Étude moléculaire à partir d’une
pontants PVC

présence de absence de Surveillance

cassures cassures échographique

Anémie de "Absence" d’anémie de Fanconi

Fanconi
 La prise en charge

Pluridisciplinaire+++

Hématologique : annuelle

• myélogramme avec caryotype : syndromes myélodysplasiques ou des leucémies

(précédés par l’apparition d’anomalies des chromosomes de la moelle).

• Les transfusions :rares afin de réduire le risque d’allo-immunisation.

• Si transfusion régulières : greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques:

le seul traitement hématologique curatif :

• corrige l’insuffisance médullaire

• prévient la leucémie

• ne corrige pas les autres anomalies ou malformations.

 Conclusion
La maladie de Fanconi:
- Hétérogène sur le plan clinique et génétique.
- Les gènes en cause sont impliqués dans le maintien du génome et une des voies de
réparation des lésions de l'ADN.
- Plus de 90 % des patients ont des variants identifiés des gènes FANCA, FANCC
FANCG ou FANCD2.
- Les mutations des gènes dont les produits agissent en amont de la mono-
ubiquination de FANCD2 sont associées aux formes classiques de MF.
- Les mutations des gènes d'aval (comme BRCA2) sont associées à un risque très
élevé de tumeurs solides et d'hémopathies survenant dès la petite enfance.
- Diagnostic génétique maintenant possible pour les groupes les plus fréquents ce
qui va modifier la prise en charge familiale