Chimie organique PCSI

Chapitre O5 :
Protection de fonction en chimie organique

Table des matières

I Généralités sur la protection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
I.1 Problématique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
I.2 Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
I.3 Caractéristiques d’un groupement protecteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
II Protection des cétones et aldéhydes sous forme d’acétal . . . . . . . . . . . . . . . . 4
II.1 Protection et déprotection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
II.2 Utilisation d’un appareil de Dean-Stark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
II.3 Acétalisation dans la nature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
III Protection du groupe alcool . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
III.1 Sous forme d’étheroxyde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
III.2 Protection sous forme d’acétal par le DHP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

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Introduction
On a vu dans le chapitre précédent comment on pouvait activer une fonction, c’est-à-dire augmenter
la vitesse de réaction de la fonction. On a vu que la cinétique en chimie organique est souvent source de
sélectivité et que donc jouer sur la réactivité d’une fonction permet en effet de jouer sur la vitesse d’obtention
d’un produit mais aussi et surtout sur le rendement d’obtention de ce produit. La stratégie appliquée est
d’alors accélérer le mécanisme associé au produit voulu. Mais que se passe-t-il quand le produit obtenu
majoritairement n’est pas le produit voulu ? On peut donc également vouloir ralentir voire empêcher les
étapes non souhaitées en inhibant la réactivité de la fonction qui entraine la réaction non voulue. C’est ce
qu’on appelle la protection de fonction en chimie organique.

I Généralités sur la protection

I.1 Problématique
Posons la synthèse suivante : on souhaite obtenir la molécule ci-dessous, nommée A à partir de la 4-
bromoacétophénone.

On propose la synthèse suivante :

Analysons la synthèse proposée. Elle repose en grande partie sur la réaction

d’addition d’un organomagnésien sur une cétone. On sait en effet que les
organomagnésiens sont très réactifs en présence des cétones. Mais on ob-
serve que sur la molécule de départ, il y a déjà une cétone. Ainsi, on peut
parfaitement envisager la formation du produit de l’addition sur cette cé-
tone, représenté ci-contre. Or on constate que dans la séquence proposée, la
cétone qui est déjà présente sur la molécule va forcément réagir en premier.
Ainsi, la séquence proposée n’a aucune chance d’aboutir ! Il faut donc faire
quelque chose avec cette cétone : la protéger.

I.2 Définition

Définition: Protection & Déprotection

Protéger une fonction, c’est lui faire subir une interconversion de fonction afin de supprimer la
réactivité gênante. Il faut ensuite pouvoir retrouver la fonction initiale : c’est la déprotection.

La protection repose sur une molécule qui va réagir sur la fonction à protéger : c’est le groupement
protecteur (GP). Une protection s’accompagne toujours d’une déprotection.

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Propriété
Un bon groupement protecteur c’est :
— Un groupement facile à mettre et à enlever. C’est-à-dire que les rendements des étapes de
protection et de déprotection doivent avoisiner les 100%.
— C’est un groupement inerte lors des étapes où il est nécessaire, c’est à dire avant la déprotection.
— Dans certaines synthèses, un groupement protecteur peut avoir un autre rôle en même temps :
auxiliaire chiral par exemple.

I.3 Caractéristiques d’un groupement protecteur

Il est important de connaître les conditions de stabilité et de déprotection des groupements protecteurs.
De manière générale, un GP est stable dans toute condition qui ne le déprotège pas. Les conditions que
l’on peut croiser sont des conditions oxydantes/réductrices et acide/basiques. Évidemment, il est possible
d’observer des gradations dans ces conditions : conditions acides dures, acides douces...

Définition: Groupements orthogonaux

Deux groupements protecteurs dont les conditions de déprotection sont différentes sont dits ortho-
gonaux.

Cela permet, quand il y a plusieurs fois la même fonction et qu’on ne veut pas toutes les faire réagir en
même temps de sélectionner quelle fonction réagit à quelle étape en la déprotégeant au préalable.

Exemple
De nombreuses synthèses mettent en jeu des sucres comme le glucose. Pourtant, si ceux-ci sont
très intéressants d’un point de vue de leur chiralité, la multiplication des fonctions alcools rend la
sélectivité de la synthèse difficile. Malgré tout, des chercheurs ont réussi à proposer des voies de
synthèses permettant de protéger différemment les fonctions alcools pour pouvoir ne faire réagir que
la fonction voulue :

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Remarque
Remarquons que les rendements dans ces déprotections ne sont pas terribles (en même temps il y
a simultanément plusieurs étapes de déprotection). Cela reste peu handicapant car cette étape est
souvent le point de départ de la synthèse et le sucre ne coute pas très cher.

II Protection des cétones et aldéhydes sous forme d’acétal

✍ Pour s’entrainer: Exercices 1 et 2

II.1 Protection et déprotection

Bilan: Protection par acétalisation

O OR
R1 C + 2R OH = R1 C OR + H2 O
R2 R2
Carbonyle Alcool Acétal Eau

Mécanisme: Acétalisation

Remarques
— Le mécanisme montre la formation d’un intermédiaire caractéristique : l’hémiacétal, lorsque un
seul alcool a été additionné.
— On peut utiliser un diiol :

OH
O OH
O
APTS APTS O O
R1 R2 + HO OH R1 R2 + H2 O
R1 R2

Aldéhyde 1,2-ethandiol Hémiacétal Acétal Eau

ou cétone
— L’acétalisation est catalysée en milieu acide. On utilise généralement un acide organique comme
l’acide paratoluène sulfonique (APTS).

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— L’acétalisation est une réaction généralement sous contrôle thermodynamique, comme l’esté-
rification. C’est-à-dire que chaque étape du mécanisme est équilibrée. On peut donc déplacer
l’équilibre par l’ajout d’un large excès d’alcool.
— Il n’y a pas de SN 2 dans le mécanisme car lors de l’élimination de l’eau, le carbocation est
stabilisé par mésomérie (directement intégrée au mécanisme).

Bilan: Déprotection : Hydrolyse de l’acétal

OR O
R1 C OR + H2 O = R1 C + 2R OH
R2 R2
Acétal Eau Carbonyle Alcool

Mécanisme: Hydrolyse de l’acétal

C’est le mécanisme inverse de la protection.

Propriété: Stabilité
L’hydrolyse se déroule en milieu acide. Ainsi les acétals et cétals sont stables en milieu basique,
oxydant et réducteur.

Exemple
Un séquence protection/déprotection est illustrée par l’exemple suivant :

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II.2 Utilisation d’un appareil de Dean-Stark

Afin d’augmenter le rendement de l’acétalisation ou de
la cétalisation, on peut utiliser un appareil de Dean-
Stark comme montré sur la figure-contre. Il faut utili-
ser un solvant organique qui vérifie les propriétés sui-
vantes :
— Dans lequel l’eau n’est pas miscible.
— Qui est moins dense que l’eau.
Alors, en s’évaporant au cours du reflux, le solvant
organique, par exemple le cyclohexane, emmènera un
peu d’eau avec lui. Il se recondense dans la partie de
droite et se sépare alors de l’eau. Ce cycle recommence
encore et encore pendant le reflux. Ainsi la partie
gauche, le réacteur, est appauvri en cyclohexane et en
eau au cours du reflux. Dans le réservoir à droite, l’eau
et le cyclohexane se séparent. Comme le cyclohexane
est moins dense que l’eau, il est surnageant. Ainsi,
lorsque le réservoir est rempli, c’est du cyclohexane
pur qui retombe dans le réacteur. On peut enfin sous-
tirer l’eau avec le robinet pour l’enlever définitivement
du montage. Cela permet donc d’éliminer l’eau lors
de réactions comme l’acétalisation ou l’estérification.
Ainsi, le rendement est augmenté car l’équilibre ther-
modynamique est déplacé en retirant un produit.

II.3 Acétalisation dans la nature

Définition: Sucre
Les sucres sont des molécules avec de nombreux groupements hydroxyles dont la terminaison est en
-ose. On les nomme également carbohydrates.

Exemple
On trouve par exemple le fructose, le saccharose ou le glucose. Pourtant, dû au fait des nombreuses
isoméries possibles, chaque sucre possède de nombreux isomères. Par exemple, on donne ci-dessous le
D-glucose et trois stéréoisomères :

(a) Le D-Glucose (b) Le L-Glucose

(c) Le D-Mannose (d) Le D-Galactose

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Propriété: Formes d’un sucre

Chacune des formes ouvertes proposées est en équilibres avec plusieurs formes cycliques issues de
l’hémiacétalisation de la forme fermée. En effet, on constate bien la présence d’une fonction aldéhyde
et d’une fonction alcool. Il y a donc un équilibre d’hémiacétalisation entre les formes ouvertes et
fermées. Cet équilibre étant renversable, il est sous contrôle thermodynamique, sur des temps assez
longs (quelques heures à 25°C). On obtient donc les formes ouvertes et fermées en équilibre selon leur
stabilité thermodynamique.

Exemple
Voici les formes cycliques possibles à partir du D-glucose :

(a) α-D-glucofuranose (b) β-D-glucofuranose (c) α-D-glucopyranose (d) β-D-glucopyranose

Il y a donc en solution une forme ouverte, le D-glucose et quatre formes cycliques. Parmi elles,
deux sont des cycles à 5, les furanoses, et deux sont des cycles à 6, les pyranoses. Les proportions en
solution ont été déterminées :

Forme D-Glucose α-D-glucofuranose β-D-glucofuranose α-D-glucopyranose β-D-glucopyranose

Proportion < 0,25% ≃0 ≃0 ≃ 36% ≃ 64%

✍ Pour s’entrainer: Exercice 4

III Protection du groupe alcool

III.1 Sous forme d’étheroxyde
On peut protéger l’alcool sous la forme d’étheroxyde à l’aide de la synthèse de Williamson, que l’on
connait déjà. Il faut alors connaitre des conditions de déprotection.

Bilan: Déprotection par hydrolyse de l’éther

O
R1 R2 + HI = R1 OH + R2 I

Etheroxyde Acide iodhydrique Alcool Dérivé iodé

Propriété: Stabilité
Le groupement etheroxyde est alors stable en milieu basique, oxydant et réducteur. Selon le groupe-
ment utilisé, il est plus ou moins stable en milieu acide.

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Exemple

Remarque
On utilise souvent soit un etheroxyde de méthyle (OMe) car il se déprotège facilement soit un éther de
benzyle (OBn) car la présence du cycle lui permet d’être déprotégé par des conditions plus exotiques
comme une hydrogénation catalytique (H2 , Ni) ou par les conditions de Birch (Na(s) dans NH3 ). Cela
permet d’avoir des groupements protecteurs orthogonaux.

III.2 Protection sous forme d’acétal par le DHP

Schéma réactionnel: Protection par le DHP

R OH + H +

Alcool O O O R
DiHydroPyrane R OTHP

Schéma réactionnel: Déprotection du THP

H+ ,H2 O
R OH
O O R
R OTHP Alcool

Propriété: Stabilité
Le groupe THP est stable en milieu basique, oxydant et réducteur.

Remarque
Le réactif se nomme le DHP car il n’est pas complètement hydrogéné. Le groupement protecteur est
lui le THP car il est totalement hydrogéné (tétrahydropyrane).

✍ Pour s’entrainer: Exercice 8

Conclusion
La protection est un demi-échec. En effet, il s’agit toujours d’ajouter des étapes dans une synthèse alors
que chaque étape a un cout et fait diminuer le rendement. Mais sans ça on rentre chez nous. De manière
plus générale, protéger et activer sont deux concepts clés dans la stratégie de synthèse, c’est-à-dire le choix
et l’ordre des étapes afin de minimiser les problèmes et de maximiser le rendement. Par exemple : déprotéger
plusieurs fonctions en une étape ou encore crééer une fonction gênante sur la fin de la synthèse plutôt qu’au
début pour éviter d’avoir à la protéger.

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