ANTIPALUDIQUES
COURS DE PHARMACOLOGIE
1
1- Classer les médicaments antipaludiques selon leur
mécanisme d’action
2- Citer deux particularités pharmacocinétiques des
médicaments antipaludiques
3- Décrire le mécanisme d’action des
médicaments antipaludiques
4- Citer les principaux usages thérapeutiques des
médicaments antipaludiques
2
INTRODUCTION
I- DEFINITION- PHYSIOPATHOLOGIE
II- CLASSIFICATION
III- PHARMACOCINETIQUE
IV- PHARMACODYNAMIE
V- USAGES THERAPEUTIQUES
CONCLUSION 3
❑ OMS (2022)
• Mortalité mondiale
=> 2020 (625 000)
=> 2021 (619 000)
❑ PNLP-CI (2023)
• Prévalence hospitalière
=> 2012 (43%)
=> 2023 (33%) 4
❑ PNLP-CI (2023)
• Mortalité
=> 2017 (3222 décès)
=> 2023 (1845 décès)
❑ OMS-CI (2023)
• Incidence
=> Population générale (233%0)
=> Enfants < 5 ans (709%0)
5
1- Définition
❑ Paludisme ou Malaria
• Maladie parasitaire
• Pathogène: Protozoaire du genre plasmodium
• Vecteur: anophèle femelle parasitée
❑ Autres voies de transmissions
• Voie placentaire (paludisme congénital)
6
2- Physiopathologie
Mérozoïtes
Sporozoïtes
Hématies infectées
Hypnozoïtes
Reproduction
sexuée
Reproduction
asexuée
Schizontes Trophozoïtes
Gamétocytes
Multiplication
7
1
SCHIZONTOCIDES
2
GAMETOCYTOCIDES
8
1
SCHIZONTOCIDES
Action
Antibiotiques
rapide
Action
lente
9
Schizontocides
à action
rapide
AMINO-4 QUINOLEINES AMINO - 8 QUINOLEINES AMINO-ALCOOLS
• Chloroquine • Primaquine • Méfloquine
• Amodiaquine • Halofantrine
• Tafénoquine
• Pipéraquine • Luméfantrine
• Pyronaridine
10
Schizontocides
à action
rapide
SESQUITERPENES
• Artéméther
• Artésunate
• Artéminol
11
Schizontocides
à action
lente
ANTIFOLIQUES ANTIFOLINIQUES NAPHTOQUINONE
• Sulfadoxine • Pyriméthamine • Atovaquone
• Proguanil
12
Antibiotiques
CYCLINES MACROLIDES
• Doxycycline • Azithromycine
• Tétracycline • Clindamycine
• Spiramycine
13
2
GAMETOCYTOCIDES
DERIVES
AMINO - 8 QUINOLEINES
DEL’ATEMISININE
• Artéméther • Primaquine
• Artésunate • Tafénoquine
• Artéminol
14
Combinaisons thérapeutiques
A base d’artémisinine (CTA)
• Artémether + Luméfantrine
• Artésunate + Amodiaquine
• Artésunate + Méfloquine
• Artésunate + Pyronaridine
• Artésunate + Sulfadoxine + Pyriméthamine
• Dihydroartémisinine + Pipéraquine
15
Combinaisons thérapeutiques
Autres combinaisons
• Sulfadoxine + Pyriméthamine
• Atovaquone + Proguanil
❑ Combinaisons thérapeutiques
- Efficacité
- Résistances
- Durée du traitement 16
1- Absorption
Quinine Sufadoxine Proguanil
Artésunate Méfloquine
pyriméthamine atovaquone
F(A)= 23%
F= 85% Promédicament F= Bonne F> 85% + 45%
Dihydroartémisinine Proguanil
(Promédicament)
Cycloguanil
17
2- Distribution
Sufadoxinec(S) Proguanil (P)
Quinine Artésunate Méfloquine
Pyriméthaminec(P) Atovaquone (A)
LP =70-90% LP = 62-75% LP(P) = 80 - 87 % LP = 98% LP(A) = 99%
Vd = 0,75 LP(S) = 94 % Vd = 19 LP(P) = 75%
Vd = 2-3
Vd(A) = 8,8
Vd(P) = 2,3
Diffusion Vd(P) = 20
proportionnelle
Vd(S) = 0,14
aux hématies
parasitées
Vd si
parasitémie 18
3- Métabolisation
Quinine Sufadoxine Proguanil
Artésunate Méfloquine
pyriméthamine atovaquone
CYP3A4 UGT1A9 (S) = Non Hépatique Proguanil
(Promédicament)
UGT2B7 (P) = Hépatique
CYP2C19
Cycloguanil
19
4- Excrétion
Quinine Sufadoxine Proguanil
Artésunate Méfloquine
pyriméthamine atovaquone
Biliaire: 80% Urinaire (S) = Urine Urinaire Selles(A) > 99%
T1/2= 2h (P) = Urine T1/2= 21 j Vd = 8,41
Urinaire: 20% sous (P) = 20-30 % sous
forme inchangée forme inchangée T1/2= (A) 2-3 J (Ad)
T1/2 (S)= 200 h T1/2= (A)1-2 J (Enf)
T1/2 (P)= 100 h T1/2 (C) et (P)
=12-15h (Enf)
20
1- Mécanisme d’action
1- Quinoléines et amino-alcools
❑ Bases faibles
• Accumulation dans la vacuole digestive pH
• Inhibition de l’hème polymérase pH dépendant
• Accumulation de la ferriprotoporphyrine IX non
dégradée en hémozoïne
Toxicité pour le parasite
21
1- Mécanisme d’action
2- Dérivés de l’artémisinine
❑ Molécule de structure endopéroxyde
• Réaction de scission du pont endopéroxyde
catalysée par le fer de l’hème
• Production de radicaux libres dans la vacuole
digestive du parasite
• Stress oxydant avec altération des protéines, des
organites et des membranes du parasite
22
1- Mécanisme d’action
4- Atovaquone
❑ Analogue structurale de la coenzyme Q10
(Ubiquinone)
• Inhibition compétitive de la fixation de l’ubiquinone
sur le complexe mitochondrial bc1
• Altération du transport d’électrons au niveau du bc1
23
1- Mécanisme d’action
4- Atovaquone
❑ Analogue structurale de la coenzyme Q10
(Ubiquinone)
• Perte de l’activité mitochondriale se traduisant par
l’inhibition de la dihydroorotate deshydrogénase.
• [Orotate]
• Altération de la biosynthèse des pyrimidines
24
1- Mécanisme d’action
6- Sulfadoxine - Pyriméthamine - Cycloguanil
Acide P.A.B. +
dihydropteridine
Dihydropteroate
Sulfadoxine
synthétase
Acide
dihydropteroïque
Proguanil
Acide CYP2C19
dihydrofolique
Dihydrofolate Cycloguanil
réductase
Acide
tétrahydrofolique
Synthèse des bases Pyriméthamine
pyrimidiques 25
1- Mécanisme d’action
7- Doxycycline
• Fixation à la sous unité 30 S du ribosome
• Inhibition de la synthèse protéique
Altération de la membrane cytoplasmique
26
2- Effets pharmacodynamiques
❑ Destruction des schizontes érythrocytaires
Dérivés de
l’artémisinine
Méfloquine Quinine
Schizontes
érythrocytaires Atovaquone
Amino-8-
quinoléine
Pyriméthamine
Doxycycline
27
2- Effets pharmacodynamiques
❑ Destruction des schizontes hépatiques
Amino-8-
quinoléine
Schizontes
hépatiques
Proguanil
28
2- Effets pharmacodynamiques
❑ Destruction des gamétocytes
Dérivés de
l’artémisinine
Gamétocytes
Amino-8-
quinoléine
29
2- Effets pharmacodynamiques
❑ Destruction des hypnozoïtes
Hypnozoïtes
Amino-8-
quinoléine
30
1- Indications
❑ Classification du paludisme
31
1- Indications
1-1 Paludisme simple
❑ 1ère intention (VO)
• Artésunate (4mg/kg/j) + Amodiaquine (10mg/kg/j)
• Artéméther (4mg/kg/j) + Luméfantrine (24mg/kg/j)
• Artésunate (4mg/kg/j) + Pyronaridine (12mg/kg/j)
• Dihydroartémisinine (4mg/kg/j) + Pipéraquine (18mg/kg/j)
32
1- Indications
1-1 Paludisme simple
❑ 2ème intention
Echec, contre-indications ou effets indésirables
graves des CTA
• Quinine base (VO)
25 mg/kg de quinine base par jour en 3 prises
espacées de 8 heures. Soit 8mg/kg par prise 3 fois par
jour pendant 5 jours.
33
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Au niveau des ESPC
➢ 0 - 5 ans (moins de 20 kg)
• Artésunate IM ou IV (une dose de 3 mg/kg)
• Artéméther IM (3,2 mg/kg) dose unique
• Paracétamol (60 mg/kg) à répéter 2 à 3 fois en
fonction du temps de latence du transfert
34
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Au niveau des ESPC
➢ Adulte ou grand enfant (plus de 20 kg)
• Artésunate (2,4 mg/kg)
• Artéméther IM (3,2 mg/kg)
Dose unique
35
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Au niveau communautaire
➢ Artésunate rectocaps 100 mg
• 1 rectocaps (2 mois à 3 ans)
• 2 rectocaps (3 à 5 ans)
36
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Hôpitaux de référence
❖ 1ère intention (adulte, femme enceinte et enf ≥ 20 kg)
• Artésunate (IM ou IV)
J1: 2,4 mg/kg ; H0, H12, H24
J2 à J7: 2,4 mg/kg toutes les 24H (6 doses)
Total de 9 doses
37
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Hôpitaux de référence
❖ 1ère intention (enf < 20 kg)
• Artésunate (IV de préférence ou IM)
J1: 3 mg/kg ; H0, H12, H24
J2 à J7: 3 mg/kg toutes les 24H
Total de 9 doses
38
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Hôpitaux de référence
❖ 2ème intention (Artéméther IM)
• En cas de non disponibilité ou de contre-
indications ou toxicité grave d’artésunate injectable
J1: 1,6 mg/kg ; H0, H12
J2 à J7: 1,6 mg/kg toutes les 24H
39
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Hôpitaux de référence
❖ 2ème intention (Quinine injectable en perfusion)
• En cas d’indisponibilité de CI ou toxicité grave
J1: 8 mg/kg par prise; 3 prises 4H de perf
J2 à J5: 12 mg/kg par prise; 2 prises 6H de perf
40
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Hôpitaux de référence
❖ Traitement de relais par voie orale
• Artésunate IV ou IM en 3 doses
Début du relais: 12h après la voie parentérale
CTA pendant 3 jours consécutifs
41
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Hôpitaux de référence
❖ Traitement de relais par voie orale
• Quinine en perfusion IV de 2 jours
Début du relais: 12h après l’arrêt de la quinine
Quinine par voie orale pendant 3 jours
42
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Hôpitaux de référence
❖ Traitement de relais par voie orale
• Quinine en perfusion IV de 2 jours
Début du relais: 24h après l’arrêt de la quinine
CTA pendant 3 jours consécutifs
43
1- Indications
1-2 Paludisme grave
❑ Hôpitaux de référence
❖ Traitement de relais par voie orale
• Artéméther IM en 3 à 4 jours
Début du relais: 12h après l’arrêt de l’artéméther
CTA pendant 3 jours consécutifs
44
1- Indications
1-3 Cas particuliers
❑ Femme enceinte
❖ Quinine traitement de référence
25 mg/kg en 3 prises/j pendant 5 j
CTA pendant 3 j entre 2ème et 3ème trimestre
45
1- Indications
1-3 Cas particuliers
❑ Chimioprophylaxie
❖ Femme enceinte
TPI avec (SP) chaque mois à partir de la 16ème
semaine de grossesse
46
1- Indications
1-3 Cas particuliers
❑ Chimioprophylaxie
❖ Personnes voyageant en zone endémique
Atovaquone/proguanil
47
2- Effets indésirables
Artéméther/luméfantrine
• Céphalées
• Nausées
• Vomissements
• Douleurs abdominales
• Palpitations
• Allongement du QT
48
2- Effets indésirables
Quinine
• Risque d’hypoglycémie
• Anémie hémolytique
• Thrombopénie
• Allongement du QT
• Palpitations
49
2- Effets indésirables
Atovaquone/proguanil
• Céphalées
• Nausées
• Vomissements
• Douleurs abdominales
50
2- Effets indésirables
Sulfadoxine / pyriméthamine
• Eruption cutanée
• Erythèmes
• Syndrome de Stevens-Johnson
• Douleurs abdominales
51
2- Effets indésirables
Méfloquine
• Nausées
• Vomissements
• Vertiges
52
3- Contre-indications
Artéméther/luméfantrine Artéméther/luméfantrine
• Paludisme grave ❑ Interactions médicamenteuses
• Antécédant QT long • Médicaments allongeant le QT
• Médicaments substrats du
CYP2D6
53
3- Contre-indications
Quinine
• Antécédant QT long
• Signes sévères de cinchonisme
54
❑ Médicaments antipaludiques
• Différentes classes chimiques
• Mécanismes d’action différents
Emergence rapide de résistances
• Utilisation irrationnelle
❑ Vaccination
• RTS,S (Mosquirix®)
• R21
55
