Métabolisme du Fer

Le fer est l'élément central de la molécule d'hémoglobine de la myoglobine et de diverses enzymes

tels que : cytochrome oxydase, catalase, ribonucléotides réductases, xanthine oxydases qui
interviennent au niveau de l'ADN.
C'est un élément indispensable de l'érythropoïèse physiologique.
La carence martiale est la cause la plus fréquente d’anémie.
La surcharge en fer est toxique (hémochromatose).

Lors de l'hémolyse physiologique, les macrophages récupèrent le fer. Il est pris en charge
dans le plasma par la transferrine (= sidérophiline) qui le transporte aux réserves (ferritine et
hémosidérine) ou aux organes utilisateurs (moelle osseuse, muscles, foie). On dit que le
métabolisme du fer est en vase dos car les entrées, égales aux sorties, sont minimes en
physiologie. Les réserves, essentiellement hépatiques, s'effondrent rapidement si les besoins
augmentent (petites hémorragies répétées, grossesses).

Le dosage de la ferritinémie plasmatique reflète les réserves martiales.

Répartition, apports, besoins

Le fer se retrouve chez l’humain à l’état ferreux ou ferrique, libre ou inclus dans des
complexes hétéroprotéiniques. En réalité, seule une infime partie du fer est sous forme libre,
l’excès de fer libre est toxique pour l’[Link] est donc essentiellement lié à des protéines de
transport ou de réserve (stockage intra-cellulaire) ou lié à des protéines dont il un constituant majeur,
tels que : l’hémoglobine, la myoglobine et les enzymes.

Chez l’adulte il y a environ 3 g de fer chez l’homme (50 mg/kg) et 2,5 g chez la femme (35 mg/kg).

Le fer hémoglobinique représente 70% du fer, celui de la myoglobine 6%, et les autres sont
quantitativement moins importants : enzymes, cytochromes, transferrine pour le transport
plasmatique, ferritine et hémosidérine pour le stockage.
Le métabolisme du fer d’effectue de façon fermée : les apports doivent compenser strictement
les pertes sous peine d’entraîner à moyen terme une carence ou une surcharge.

Les apports alimentaires sont d’environ 15 mg/j. Les aliments qui en contiennent le plus sont
le foie, la viande, les lentilles, les œufs, le vin … 1 litre de sang transfusé apporte 500 mg de
fer.

Les pertes sont d’environ 1mg/j, doublées chez la femme non ménopausée.

Les pertes se font par desquamation des cellules digestives, des cellules cutanées et des
phanères, par les règles et par les sueurs et l’urine.

Les besoins sont augmentées au cours de la grossesse (500 mg) et par l’allaitement (1 mg par
jour).
Absorption

L'absorption intestinale du fer est maximale au niveau du duodénum.

L’absorption ne représente que 10% environ des quantités de fer ingérées dans la ration
alimentaire. Seulement 2 à 4 mg/jour
Elle est assurée par les entérocytes matures présents au sommet de la villosité. Le fer est
absorbé au niveau apical et adressé au pôle baso-latéral de l’entérocyte puis exporté vers le
plasma. Le fer est absorbé sous forme ferreux (Fe2+). Une partie du fer reste dans la cellule associé
à la ferritine et va être éliminé lors de la desquamation des cellules.
L'absorption intestinale du fer dépend de sa forme chimique. Le fer ionisé et le fer héminique
(hémoglobine, myoglobine) sont très bien absorbés. Le fer des complexes organiques (végétaux,
oeufs, poissons) est peu absorbé. Le fer héminique représente les 2/3 du fer absorbé alors qu’il ne
constitue que 1/3 des apports
.
Mécanisme d’absorption du fer par une cellule duodénale :
- Fer héminique : Lors de la digestion les protéines héminiques sont dégradées et l’hème est libéré.
Dans le grêle il se fixe sur un récepteur, est internalisé puis son cycle est ouvert par une
hème oxygénase et le fer libéré rejoint le stock labile.
- Fer minéral (fer ionisé):
 Réduction du fer minéral en fer ferreux (Fe2+) par une ferriréductase (dans les
microvillosités du plateau strié)
 Transport du fer par transporteur transmembranaire DMT1 au pôle apical de l’entérocyte.
 Export du Fe++ par la ferroportine (pôle baso-latéral de l’entérocyte).
 Oxydation du Fe++ en Fe+++ par la ferroxydase pour que le fer puisse se lier à la transferrine
- Fer non héminique :
L’absorption du fer non héminique peut être gênée par d’autres nutriments.
Deux protéines contrôleraient cette absorption : le DMT1 (dimetal transporter1) et H.F.E.
(protéine de l’hémochromatose). Le fer est en grande partie retenu dans l’entérocyte sous forme de
ferritine puis éliminé lors de la desquamation de ces cellules.
Pour traverser la barrière intestinale, le fer alimentaire non héminique :
- doit être libéré des complexes alimentaires, doit être ionisé (intégrité gastrique).
- doit être réduit à l'état ferreux (vitamine C, peptides cystéiniques).
- doit être pris en charge par des sucres simples, des mucoprotéines de bas PM.
- ne doit pas rencontrer d'inhibiteurs pour arriver aux entérocytes fonctionnels (intégrité du
tractus intestinal).
Les sécrétions intestinales, biliaires et pancréatiques facilitent l'absorption intestinale mais de
nombreux facteurs viennent l'inhiber (phosphoprotéines du jaune d'oeuf, tannâtes et phytates
des végétaux, carbonates, argiles et pansements digestifs, tétracyclines).

II existe des récepteurs sur la bordure en brosse des cellules muqueuses. La proportion de
récepteurs libres régule l'absorption intestinale du fer. Dans la cellule intestinale des
apoferritines captent et transportent le fer du pool luminal au pool sérique. Ce bloc est
incomplet car le fer médicamenteux et le fer des alcools traversent la muqueuse sans
régulation (possibilité de surcharges martiales en pédiatrie, d'hémochromatoses chez les
alcooliques).

L’hepcidine joue un rôle majeur dans le contrôle de l’absorption intestinale du fer et sa

réutilisation par le système des macrophages.

Elle a été isolée en 2001 par deux équipes à la recherche de nouveau peptides anti-microbiens
à visées thérapeutiques.

C’est est un petit peptide hormonal synthétisé par le foie (« hep » pour hépatocyte et « idine »
pour son activité anti)microbienne).
Elle agit en empêchant l’export du fer des entérocytes et des macrophages. Elle se fixe sur la
ferroportine présente à la membrane de ces cellules et provoque sa dégradation.
La production d’hepcidine est augmentée par le fer et diminuée par l’anémie et l’hypoxie (manque
d’O2).L’hepcidine est également très fortement induite dans les situations d’infections et
d’inflammations, provoquant la séquestration du fer dans l’entérocyte et le macrophage. La
diminution des niveaux de fer plasmatique qui en résulte contribue à l’anémie inflammatoire.
Au contraire, les déficits en hepcidine permettent d’expliquer la majorité de surcharges héréditaires
en fer.

La balance martiale est positive jusqu'à la puberté (absorption accrue et mise en réserves).
Elle devient négative si les spoliations sanguines augmentent
 Transport

La Transferrine (ou sidérophiline)

- La transferrine est une glycoprotéine de PM 76000 synthétisée par l'hépatocyte.
- Les normes varient de 1 à 3 g/1.
- Chaque molécule peut transporter deux molécules de fer à l'état ferrique (Fe3+)
- Physiologiquement les molécules de transferrine sont saturées au tiers avec un coefficient de
saturation (CS) à 30 % et une capacité totale de fixation (CTF) de 45 à 75 micromoles/l.

Rôle de la Transferrine
- Le rôle essentiel de la transferrine est d’amener le Fer vers les lieux d’utilisation (surtout la moelle
érythropoïétique ou moelle osseuse) ou de stockage (foie surtout)
- Le second rôle de la transferrine est de récupérer le Fer après l’hémolyse physiologique
- Troisième rôle : régularisation de l’absorption

Utilisation du Fer dans l’érythropoïèse

Le récepteur à la transferrine (RTf) est un dimère de deux sous-unités identiques de PM de

95 kDa, liés par des ponts disulfure. Il existe deux récepteurs à la transferrine : RTf1 et RTf2.
L’ARNm de RTF2 est particulier, limité principalement au foie. L’affinité de la transferrine
pour RTF2 est 30 fois plus faible que pour RTF1.
Les précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse peuvent exprimer jusqu’à 1 million de
molécule de RTf1 à leur surface.
La fixation de la transferrine di-ferrique sur son récepteur induit la formation d’une vésicule
d’endocytose au niveau de l’érythroblaste.
La fusion de la vésicule et des endosomes provoque une acidification qui favorise la réduction du
fer et sa libération de la transferrine après intervention DMT1 sur la membrane.
Transport du Fe2+ jusqu’à la mitochondrie (transporteur abc)
Intégration du Fe2+ dans l’hème pour former l’hémoglobine

Stockage

Il existe deux molécules de réserve : la ferritine et 1' hémosidérine

Le fer des réserves est de 30 à 40 mg/kg, essentiellement sous forme de ferritine (95%). C’est une
réserve très rapidement mobilisable
La ferritine est une protéine constituée de 2 sous-unités formant une coquille pouvant
renfermer jusque 4500 atomes de fer.
L’autre molécule de stockage, l’hémosidérine, serait une forme dégradée de la ferritine. Elle
représente une forme de stockage insoluble, de mobilisation plus lente
Les réserves en fer sont parenchymateuses (tissu d’un organe) et macrophagiques. Le fer libre est
toxique. Le foie est le principal organe de réserves (hépatocytes et cellules de Kupffer = cellules
macrophagiques du foie).
Le fer parenchymateux vient de la seule tranferrine. Le fer macrophagique vient de l'hémolyse
.Lorsque les réserves chutent il apparaît une microcytose érythrocytaire, une hypochromie
puis une anémie hypochrome microcytaire. A l'inverse les réserves augmentent dans les
syndromes inflammatoires, les hémochromatoses secondaires (transfusions répétées,
thalassémies, éthylisme) et dans les hémochromatoses primitives (liées à une anomalie de
l'entérocyte).
Le fer libéré par l’hémolyse physiologique est soit recyclé vers le plasma soit mis en réserve
dans le macrophage associé à la molécule de ferritine. La sortie du fer semble assurée par la
ferroportine, exporteur membranaire du fer.

Exploration

L'hémogramme :
Lors d'une carence martiale les anomalies de l'hémogramme apparaissent tardivement.
Elles traduisent un déficit déjà important des réserves. Il apparaît une microcytose puis une
hypochromie (diminution de la TGMH) et enfin une diminution de l'hémoglobine (anémie).
Le nombre de réticulocytes sanguins est bas traduisant l'insuffisance de production de
l'érythropoïèse.

La sidérémie
Le dosage du fer dans le plasma s'effectue par spectrophotométrie. Ce dosage est délicat car la
moindre hémolyse perturbe considérablement les résultats. Les variations nycthémérales sont
importantes. La sidérémie normale oscille de 13 à 32 micromoles par litre (ceci correspond à
60 à 120 gammas pour 100 ml, unités parfois encore employées).
Une hyposidérémie est observée dans les carences martiales et dans les syndromes
inflammatoires.

Sidérophiline (transferrine)
Le Coefficient de saturation de la sidérophiline (CS) est le rapport "sidérémie sur capacité
totale de fixation de la sidérophiline", il est normalement de 33%, diminue dans les carences
martiales.
La capacité totale de fixation de la sidérophiline (CTF) est de 45 à 75 micromoles /l. Elle
correspond à sa concentration globale dans le plasma et augmente dans les carences martiales.
La capacité latente de fixation de la sidérophiline (CLF) est la CTF moins le fer sérique.
La ferritinémie :
C’est l'examen de choix pour quantifier les réserves martiales. Les normes sont de 30 à 300
µg/1. Le dosage immunoenzymatique (ELISA) ou radio immunologique (RIA) permet de
déceler les carences avant l'apparition de l'anémie et de confirmer les hémochromatoses.

La coloration de Perls:
Le ferrocyanure de K en milieu acide et en présence d'ions ferriques se transforme en un
précipité bleu de ferricyanure nommé bleu de Prusse qui visualise les réserves
macrophagiques. Sur un frottis de moelle osseuse cette coloration décèle une accumulation
anormale du fer dans les érythroblastes qu'on nomme alors sidéroblastes.
Cet examen est particulièrement utile pour rechercher un trouble de l'incorporation du fer
touchant les sujets âgés et dénommé "syndromes myélodysplasiques".

L’absorption intestinale du fer

Elle est étudiée par double marquage isotopique à l'aide du baryum133 et du fer59. C'est un
examen très peu utilisé d'autant que les troubles d'absorption du fer sont très rares comparés
au pertes de fer par hémorragies chroniques.

La cinétique du fer radioactif:

Cet examen long et coûteux n'est effectué que pour explorer des anémies de mécanisme
complexe. On injecte du fer59 fixé à la transferrine en intraveineux et l'on mesure ensuite
divers paramètres:
 La disparition de la radioactivité plasmatique ou t ½ = 90 mn. Lorsque l'organisme est
très avide de fer (carence) la décroissance plasmatique de radioactivité sera très rapide,
inférieure à 70 mn.
 La mesure de la fixation osseuse du fer radioactif (par exemple au niveau du sacrum).
Elle va être augmentée dans les états d'avidité de fer et diminuée dans les aplasies.
 L'apparition du fer radioactif dans les hématies nouvellement formées reflet de
l'efficacité de l'érythropoïèse.