République Démocratique et Populaire Algérienne

Ministère de l'Enseignement supérieur et de la Recherche

scientifique
L'Établissement Hospitalo-Universitaire 1er Novembre 54
d'Oran

Service de néphrologie

Rapport de stage :
Les protocoles utilisés pour traiter
les néphropathies lupiques

Présenté par : Lakel Khaoula

Maitre de stage : Dr Boudani

Année universitaire
2024-2025
1. Introduction.

2. CARACTÉRISTIQUES DES NÉPHROPATHIES LUPIQUES

• Définition et épidémiologie
• Physiopathologie
• Classification histologique
• Manifestations cliniques
• Critères biologiques et immunologiques
• Pronostic

3. Approches thérapeutiques et protocoles

• Traitements de fond :
o Immunosuppresseurs Corticostéroïdes
o Médicaments biologiques
• Traitement symptomatique et de soutien :
o Antihypertenseurs
o Mesures diététiques et hygiéno-dététiques
o Effets indésirables de traitement
o Approches combinées et nouvelles stratégies

4. Conclusion

5. Bibliographie
6. Annexes

1. Introduction :
Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune chronique. A la
fois, les systèmes immunitaires acquis et inné interviennent dans le développement
de cette affection systémique. La néphrite lupique est habituellement la
manifestation la plus sérieuse du lupus érythémateux systémique, grevée d’une
morbi-mortalite´ importante. Le développement physiopathologique de la forme
systémique et de l’atteinte rénale du lupus est de mieux en mieux élucidé´ au fil des
années, et diverses approches thérapeutiques dites « ciblées » ont été développées
dernièrement. Après quelques rappels physiopathologiques, nous discutons du
traitement conventionnel de la néphrite lupique ainsi que des diverses avancées
thérapeutiques, en particulier l’apport et la place des nouvelles thérapies ciblées
dans le traitement de la néphrite lupique.

Contexte du stage et objectif principal

Le stage s'est déroulé dans l’établissement hospitalo-universitaire EHU Oran dans le

service d’hospitalisation de néphrologie , avec un focus sur les néphropathies
lupiques. L'objectif principal était d'étudier les protocoles thérapeutiques utilisés
pour traiter les néphropathies lupiques et d'analyser leur efficacité clinique. Le
traitement de cette affection est complexe en raison de la nature auto-immune de
la maladie et de la variabilité des réponses des patients aux traitements.

2. Caractéristiques des néphropathies lupiques

2.1 Définition et épidémiologie :

La néphropathie lupique (NL) est l’une des manifestations les plus graves du lupus
érythémateux systémique (LES) et fait référence au développement d’une
inflammation tissulaire intrarénale responsable de diverses atteintes a` ce niveau :
lésions glomérulaires, vasculaires et/ou tubulo-interstitielles [1]. Le tableau clinique
est souvent pléomorphe et peut se développer sous forme d’anomalies isolées au
sédiment urinaire ou, à l’inverse, sous forme d’un syndrome néphritique ou
néphrotique symptomatique, avec risque d’évolution vers une maladie rénale
chronique (MRC). Elle survient chez 40 à 75 % des patients atteints de lupus au cours
de leur vie [1]. L'incidence varie selon les populations, étant plus élevée chez les
femmes jeunes, les Afro-Américains, les Asiatiques et les Hispaniques [2].

2.2 Physiopathologie :
La NL résulte d’un processus immunologique complexe impliquant des dépôts de
complexes immuns dans le glomérule, des lésions de l’endothélium vasculaire, et
une activation chronique du complément [2]. Cette cascade immunitaire est
déclenchée par des auto-anticorps (anti-dsDNA, anti-C1q) et entraîne l’activation des
cellules inflammatoires (macrophages, neutrophiles, lymphocytes T et B).
L’activation du système du complément, en particulier la voie classique (C1q, C4),
est un facteur clé dans l’apparition des lésions glomérulaires. Le dépôt de C3, C4 et
d’immunoglobulines (IgG, IgM, IgA) dans les glomérules est souvent observé à
l’immunofluorescence rénale, traduisant un mécanisme de type « full house » [2].

2.3 Classification histologique (ISN/RPS 2003 révisée en 2018)

L’analyse histologique par biopsie rénale est fondamentale dans le diagnostic et le
suivi de la NL. La classification ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal
Pathology Society) distingue six classes de NL, basées sur l’aspect glomérulaire [2][3]
:
• Classe I : NL mésangiale minimale (lésions discrètes, sans altérations de la
fonction rénale)
• Classe II : NL mésangiale proliférative (hypercellularité mésangiale, protéinurie
modérée)
• Classe III : NL focale (atteinte <50 % des glomérules, activité inflammatoire)
• Classe IV : NL diffuse (atteinte ≥50 % des glomérules, fréquente et sévère)
• Classe V : NL membraneuse (épaississement des membranes basales,
protéinurie massive)
 • Classe VI : NL scléreuse avancée (lésions irréversibles, insuffisance rénale
chronique)
Les classes III et IV sont les plus graves et nécessitent une prise en charge agressive,
tandis que la classe V peut évoluer vers une atteinte chronique si non traitée.

2.4 Manifestations cliniques

Les signes cliniques sont variables et dépendent du stade et de la sévérité de la NL.
On retrouve généralement :
• Protéinurie (>0,5 g/24h, souvent >3 g/j dans les formes sévères)
• Hématurie microscopique ou macroscopique
• HTA (fréquente dans les classes IV et V)
• Œdèmes des membres inférieurs et syndrome néphrotique
• Déclin progressif du débit de filtration glomérulaire (DFG)
Le syndrome néphrotique est particulièrement fréquent dans la classe V, alors que
les classes III et IV se manifestent plutôt par un syndrome néphritique aigu ou
subaigu.

2.5 Critères biologiques et immunologiques

Les anomalies biologiques accompagnant la NL sont :
• Hypocomplémentémie (C3, C4)
• Augmentation des anti-dsDNA (corrélée à l’activité rénale)
• Elévation de la créatinine sérique
• Diminution du DFG (calculé par formule CKD-EPI ou MDRD)
• Cylindres hématiques ou granuleux à l’examen urinaire
L’immunofluorescence rénale est essentielle pour visualiser le dépôt d’Ig et de
complément. Les marqueurs de laboratoire permettent aussi de surveiller l’activité
de la maladie et l’efficacité thérapeutique [4][8].
2.6 Pronostic
Le pronostic de la NL dépend de plusieurs facteurs : classe histologique, réponse au
traitement, sévérité initiale, observance, et présence de complications. Malgré les
progrès thérapeutiques, environ 10 à 30 % des patients progressent vers une
insuffisance rénale chronique terminale [5][9].
Une prise en charge précoce et personnalisée améliore significativement le
pronostic. Les récidives sont fréquentes, surtout en cas d’arrêt prématuré du
traitement d’entretien.

3. APPROCHES THERAPEUTIQUES ET PROTOCOLES

Le traitement des néphropathies lupiques repose sur une stratégie en deux phases:
une phase d’induction visant à contrôler l’inflammation active, suivie d’une phase de
maintenance pour prévenir les rechutes. Ces traitements combinent agents
immunosuppresseurs, corticostéroïdes, et parfois des médicaments biologiques
ciblés.

3.1 Traitements de fond

3.1.1 Corticostéroïdes
Les corticostéroïdes restent une pierre angulaire du traitement de la NL, notamment
dans les classes III et IV. L’induction débute généralement avec de fortes doses de
méthylprednisolone (500 à 1000 mg/j pendant 3 jours), suivies d’une prednisone
orale à dose dégressive [15]. Bien que très efficaces pour réduire rapidement
l’inflammation, leur utilisation prolongée expose à des effets secondaires graves :
ostéoporose, diabète, hypertension, infections opportunistes [16].

3.1.2 Immunosuppresseurs
Parmi les agents de première ligne figurent le cyclophosphamide (CYC) et le
mycophénolate mofétil (MMF). Le protocole de l’« Euro-Lupus » recommande de
faibles doses de cyclophosphamide (500 mg toutes les 2 semaines pendant 3 mois),
particulièrement chez les patients caucasiens [17]. Le MMF (2–3 g/j) est préféré chez
les populations noires ou asiatiques pour sa meilleure tolérance et son efficacité
comparable [18].

L’azathioprine est souvent utilisée en phase de maintenance, notamment chez les

femmes désirant une grossesse [19].

3.1.3 Médicaments biologiques

Les traitements biologiques constituent une avancée majeure dans la prise en charge
du LES réfractaire. Le belimumab, un anticorps monoclonal ciblant le BLyS (B
Lymphocyte Stimulator), a montré une réduction significative des rechutes rénales
et de l’activité globale de la maladie [20].

Le rituximab (anti-CD20), bien que controversé dans les études randomisées, est
souvent utilisé en traitement de rattrapage ou chez les patients résistants aux
schémas classiques [21].

D’autres molécules en cours d’étude incluent le voclosporin (inhibiteur de la

calcineurine) et l’anifrolumab (anti-IFNαR), avec des résultats prometteurs en phase
III [22].

3.2 Traitement symptomatique et de soutien

La prise en charge de la NL ne repose pas uniquement sur l’immunosuppression. Un
traitement symptomatique adapté est essentiel pour améliorer la qualité de vie et
limiter les complications.

3.2.1 Antihypertenseurs
L’hypertension artérielle est fréquente chez les patients lupiques. Les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
(ARA II) sont recommandés, non seulement pour leur effet antihypertenseur, mais
aussi pour leur capacité à réduire la protéinurie [23]. Ils sont à introduire dès la
détection d’une HTA ou d’une protéinurie persistante.
3.2.2 Mesures hygiéno-diététiques
Une restriction sodée, un contrôle du poids, l’arrêt du tabac, une activité physique
régulière adaptée, et une supplémentation en vitamine D sont recommandés [24].
Une alimentation pauvre en protéines peut être envisagée en cas d’insuffisance
rénale chronique avancée, en collaboration avec un diététicien.

3.2. 3 Effets indésirables des traitements

Le traitement de la néphropathie lupique repose sur des médicaments
immunosuppresseurs puissants qui, bien qu’efficaces, sont associés à de nombreux
effets indésirables pouvant impacter la qualité de vie du patient et la poursuite
thérapeutique.

1. Corticostéroïdes : Les effets secondaires des corticostéroïdes dépendent de la

dose et de la durée du traitement. Les plus fréquents incluent une prise de poids, un
syndrome de Cushing iatrogène, une hypertension artérielle, une ostéoporose, une
cataracte, une hyperglycémie et un risque accru d’infections opportunistes [19]. Une
utilisation prolongée peut aussi entraîner des troubles psychiatriques tels que
l’anxiété, la dépression ou la psychose stéroïdienne.

2. Cyclophosphamide : Cet agent alkylant, utilisé en induction, est associé à des effets
indésirables majeurs comme la leucopénie, les infections graves, les nausées, la
perte de cheveux, une toxicité vésicale (cystite hémorragique), et un risque accru de
cancers secondaires (surtout vésicaux) [24]. Une toxicité ovarienne irréversible
entraînant une infertilité est également bien documentée.

3. Mycophénolate mofétil (MMF) : Bien toléré dans l’ensemble, le MMF expose

toutefois à des troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées), une leucopénie et un
risque accru d’infections, notamment virales (cytomégalovirus, herpès) [25]. Il est
contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son effet tératogène.

4. Médicaments biologiques (belimumab, rituximab) : Ces traitements ciblés ont des

effets indésirables spécifiques. Belimumab peut provoquer des réactions
d’hypersensibilité, une dépression, et des infections respiratoires. Rituximab, de son
côté, est associé à des réactions allergiques sévères lors des perfusions et à des
risques accrus d’infections, y compris la réactivation du virus de l’hépatite B [26].
5. Antihypertenseurs : Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2), bien que protecteurs sur le
plan rénal, peuvent entraîner une hyperkaliémie, une hypotension et une altération
de la fonction rénale en cas de déshydratation ou de prise concomitante de
diurétiques [24].

La gestion de ces effets indésirables nécessite une surveillance rigoureuse, un

ajustement des doses, l’utilisation de prophylaxies anti-infectieuses, et parfois un
changement de molécule. L’éducation thérapeutique des patients joue un rôle
fondamental dans l’adhésion au traitement malgré les effets secondaires [27].

3.2.4 Approches combinées et nouvelles stratégies

La tendance actuelle est à la personnalisation du traitement, combinant plusieurs
approches selon la sévérité, la réponse et le profil du patient. L’utilisation conjointe
de MMF avec des doses réduites de corticostéroïdes et l’introduction précoce de
belimumab ont permis d’obtenir de meilleurs taux de rémission dans plusieurs essais
cliniques récents [25].

L’approche thérapeutique combinée dans la néphropathie lupique repose sur

l’association de plusieurs agents agissant sur différentes cibles de la réponse
immunitaire. Cette stratégie permet non seulement d’optimiser le contrôle de
l’inflammation rénale, mais aussi de minimiser les doses et donc les effets
secondaires de chaque médicament pris isolément.

1. Thérapies combinées traditionnelles : L’association corticostéroïdes +

cyclophosphamide ou corticostéroïdes + mycophénolate mofétil est standard pour
la phase d’induction. Une étude multicentrique (ALMS trial) a démontré que MMF
était aussi efficace que le cyclophosphamide avec un meilleur profil de tolérance
chez certaines populations [28]. D'autres combinaisons incluent l'ajout de rituximab
aux protocoles d’induction chez les patients réfractaires.

2. Protocoles à faible dose : Des stratégies dites "low-dose" de corticostéroïdes ont

été développées pour limiter les effets indésirables. Par exemple, la combinaison
MMF + belimumab permet de réduire la corticothérapie à long terme tout en
maintenant l’efficacité thérapeutique [29].
3. Immunothérapie ciblée : Belimumab, anticorps monoclonal anti-BAFF, est
désormais recommandé comme traitement additionnel en cas de réponse
insuffisante à l’induction. Il a démontré son efficacité dans la prolongation de la
rémission et la réduction des poussées [30]. D’autres molécules ciblées comme
voclosporine (inhibiteur de la calcineurine) sont également en cours d’intégration
dans les protocoles, avec des résultats encourageants sur la protéinurie et la fonction
rénale [31].

4. Médecine personnalisée : L’émergence des biomarqueurs (ex : taux d’interféron

de type I, BAFF, profils d’auto-anticorps) permet une adaptation du traitement selon
le profil immunologique du patient. Cela ouvre la voie à des traitements plus ciblés,
mieux tolérés, et potentiellement plus efficaces [32].

5. Thérapies combinées en entretien : Après l’induction, les patients bénéficient

souvent d’un traitement d’entretien combinant faibles doses de corticostéroïdes et
immunosuppresseur (MMF ou azathioprine). Dans certains cas, belimumab est
maintenu pour prévenir les rechutes, en particulier chez les patients à risque
immunologique élevé [33].

Ces approches témoignent d’une évolution vers une individualisation des

traitements, en tenant compte du type de classe histologique, du profil du patient,
et de la tolérance thérapeutique. La recherche continue d’explorer de nouvelles
molécules ciblant des voies spécifiques (JAK-inhibiteurs, anti-CD40L, anti-IFNα) pour
enrichir l’arsenal thérapeutique des NL.

CONCLUSION
Les néphropathies lupiques constituent une complication sévère mais
potentiellement maîtrisable du lupus érythémateux systémique. Le diagnostic
précoce, appuyé par la biopsie rénale et une évaluation clinique rigoureuse, permet
d’orienter la stratégie thérapeutique. L’évolution favorable observée chez les
patients suivis durant ce stage illustre l’importance d’une approche thérapeutique
personnalisée, incluant des immunosuppresseurs adaptés, un suivi étroit, et une
éducation thérapeutique renforcée.
Cependant, l’accès inégal aux innovations thérapeutiques, les effets secondaires et
les difficultés de suivi en zones défavorisées rappellent que des efforts systémiques
doivent encore être déployés pour une prise en charge équitable et efficace.

L’intégration des nouvelles thérapies biologiques, en particulier les inhibiteurs de

BLyS et les calcineurines de nouvelle génération, ouvre des perspectives
prometteuses pour améliorer la survie rénale à long terme. Ces traitements doivent
toutefois être évalués dans un cadre individualisé, tenant compte des co-morbidités,
des préférences du patient et des contraintes logistiques locales.

7. BIBLIOGRAPHIE

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ANNEXES:

Annexe 1 : Classification ISN/RPS des néphropathies lupiques

Classe Description Fréquence Caractéristiques Histopathologiques
I NL mésangiale Rare Dépôts mésangiaux sans prolifération
minimale
II NL proliférative 20% Hypercellularité mésangiale
mésangiale
III NL focale 25% Prolifération endocapillaire ± nécrose
(<50%
glomérules)
IV NL diffuse 35-60% Prolifération, nécrose, croissants
(≥50%
glomérules)
V NL 10-15% Épaississement MBG, dépôts sous-épithéliaux
membraneuse
VI NL scléreuse Rare Sclérose glomérulaire globale
avancée

Annexe 2 : Résumé des traitements et effets indésirables

Traitement Mécanisme d’action Effets indésirables fréquents
Corticostéroïde Anti-inflammatoire, HTA, diabète, ostéoporose, infection
s immunosuppression
Cyclophospha Alkylant cytotoxique Infertilité, infection, hématurie
mide
Mycophénolat Inhibition lymphocytaire Gastro-intestinaux, leucopénie
e mofétil
(MMF)
Azathioprine Antimétabolite purique Cytopénies, hépatotoxicité
Rituximab Anti-CD20 Réactions infusionnelles, infections
Belimumab Anti-BAFF Infections, troubles neuropsychiatriques
Voclosporine Inhibiteur calcineurine HTA, néphrotoxicité
Annexe 3 : Schéma d’induction et d’entretien selon la classe histologique
Classe ISN/RPS Traitement d’induction Entretien
III-IV Corticostéroïdes + MMF ou MMF ou
cyclophosphamide azathioprine ±
belimumab
V isolée Corticoïdes + MMF (ou inhibiteur MMF, ou maintien
calcineurine) inhibiteur
calcineurine
III-IV + V Idem classe IV MMF ou
association selon
tolérance

Annexe 4 : Biomarqueurs en cours d’investigation

Biomarqueur Cible Utilité
Anti-dsDNA ADN natif Suivi activité maladie
BAFF Lymphocytes B Candidature au belimumab
IFN type I signature Immunité innée Sélection thérapies ciblées
NGAL, MCP-1 Dommages tubulaires Prédiction réponse thérapeutique