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INTRODUCTION

Le cours de biochimie spéciale étudie les mécanismes biochimiques

qui régissent l'apparition des maladies métaboliques comme le diabète, l'obésité, la goutte
articulaire,...

Une connaissance parfaite de la biochimie générale et de la biochimie

métabolique s'avèrent nécessaire pour comprendre l'origine biochimique de la plupart des
maladies métaboliques. En effet, bien diagnostiquer une maladie métabolique n'est possible
que si le praticien en connaît préalablement l'existence ou, au minimum, si les signes
biochimiques qui l'alertent lui font méthodiquement faire un bon diagnostic différentiel.

Modestement, et pour des esprits généralistes, ces notes de cours répondent à

cette démarche. Chaque chapitre s'appuie sur la biochimie normale pour aborder la
pathologie. Les redondances entre certains chapitres sont voulues. Elles évitent les
renvois et visent à rendre chaque chapitre compréhensible en soi. Ainsi, certains
chapitres paraîtront très développés, d'autres insuffisants et certaines matières
absentes ; c'est qu'il faut bien mettre une limite au contenu du cours car enseigner
c'est aussi choisir la matière sur base du programme en vigueur.

Hormis l'introduction et la bibliographie, ces notes de cours comprennent

trois chapitres suivants.

– Nutrition, digestion et absorption

– Diabète sucré
– Pathologies du foie

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CHAPITRE I. NUTRITION, DIGESTION ET ABSORPTION

[Link] besoins alimentaires

Les besoins alimentaires consistent en l'apport de nutriments et d'éléments

essentiels dont la quantité et la qualité assurent l'équilibre métabolique de l'organisme.

Les étapes orales et gastriques de l'alimentation et de la digestion sont importantes

pour un bon équilibre alimentaire. Elles sont touchées par des pathologies spécifiques. La
digestion et l'absorption nécessitent une bonne coordination entre les fonctions pancréatiques,
intestinales et la sécrétion biliaire.

I.2. Alimentation, digestion et nutrition

L'alimentation est un besoin et un rite. Dès leur entrée buccale, les aliments
rencontrent diverses sécrétions qui, tout au long de leur transit, assureront le
phénomène de digestion. Les produits de digestion franchiront l'épithélium intestinal par
le processus d'absorption ou de résorption. Dans les parties terminales de l'iléon et dans le
côlon se développe une flore bactérienne. Celle-ci se nourrit d'une partie des molécules qui
n'ont pas été absorbées. Les cellules bactériennes et les produits de leur métabolisme
s'ajoutent au contenu intestinal.

a) Etape orale de la digestion

La vue et la mastication des aliments, par des messages sensoriels et des reflexes
variés, excitent la sécrétion salivaire.

La salive exerce un rôle mécanique, gustatif et digestif. Elle est sécrétée par trois
paires de glandes principales (parotides, sous-maxillaires et sublinguales) et une multitude
de glandes accessoires disséminées dans la muqueuse buccale. Les substances
organiques les plus importantes de la salive sont :

- La mucine : responsable de la viscosité de la salive, elle est constituée d ' u n

mélange de glycoprotéines dont la principale est une
sialoglycoprotéine.

- Le lysozyme : c'est un enzyme qui exerce une action bactéricide en s'attaquant

aux parois bactériennes ;

- La ptyaline (∝ – amylase) : endoglucidase qui hydrolyse au hasard les liaisons

a (1→4) (à l'exception de celle du maltose) et qui forme, à partir du

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gycogène et de l'amidon, d'abord des dextrines puis un mélange de

glucose, de maltose et d'isomaltose.

- L'enzyme déramifiant (amylo-1, 6-glucosidase) : hydrolyse les liaisons ∝

(1→ 6) du glycogène et de l'amidon.

b) Pathologie de l'étape orale

L'intégrité anatomique et fonctionnelle de la cavité bucco-pharyngée est

indispensable à la bonne exécution de la digestion. L'articulé dentaire est essentiel pour
une mastication efficace et équilibrée.

– La carie dentaire est génératrice, en même temps que les processus

dégénératifs inflammatoires et infectieux touchant les gencives et le tissu
parodontal, de nombreuses complications (infections virales, endocardites,
etc...). La croissance bactérienne de streptocoques (mutants) est
favorisée par une alimentation riche en sucre raffiné. La bactérie convertit le
glucose en acide lactique au niveau de la plaque d'agrégation des bactéries à la
surface de la dent. Le pH de cette plaque peut tomber très rapidement jusqu'à
5, niveau critique d'attaque par décalcification de la couche d'émail.
– Une réduction de la sécrétion salivaire est observée dans un syndrome auto-
immunitaire, touchant sélectivement les glandes salivaires et
lacrymales ou en association avec d'autres anomalies auto-immunitaires et
inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde (syndrome de
Sjiögren).
– Des calculs peuvent se développer dans les canaux
excréteurs des glandes salivaires. Ils sont généralement constitués de
phosphate de calcium et de carbonate calcique formant une concrétion
autour d'un noyau de cellules desquamées et de micro-organismes.

c) Fonctions de l'estomac

Le bol alimentaire est conduit par l'œsophage dans l'estomac. L'estomac est
une expansion sous diaphragmatique du tube digestif qui s'abouche à la partie
supérieure du duodénum par un anneau à musculature très développé appelé pylore. Dans
la région fundique et le corps de l'estomac, les glandes contiennent quatre types

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de cellules : cellules mucipares, sécrétrices du mucus protecteur ; cellules principales,

productrices de zymogènes et qui, avec les cellules mucipares, forment le tube
glandulaire ; cellules pariétales (ou bordantes), qui sécrètent le - facteur intrinsèque et l'acide
chlorhydrique, cellules endocrines ou enterochromaffines-like (ECl), capables de sécréter
différents médiateurs hormonaux (neurotransmetteurs, neuropeptides, sous-unités a des
glycoprotéines hormonales, etc.).

Les cellules G de la muqueuse antrale synthétisent et sécrètent la gastrine.

1° Sécrétion pariétale

La sécrétion pariétale est une solution 150 mmol/1 d'HCl et 17 mmol/l de KCl.
L'acidité de la sécrétion gastrique peut ainsi atteindre un pH de 0,8. Trois médiateurs
agissent directement sur la cellule pariétale sécrétrice de l'acide chlorhydrique :

– l'acétylcholine sécrétée par les neurones post-ganglionnaires du nerf

vague ;
– la gastrine, une hormone peptidique sécrétée par les cellules G de l'antre
pylorique ;
– l'histamine provenant de la décarboxylation de l'histidine et relarguée par
les histaminocytes de la sous-muqueuse.

D'autres substances, comme les catécholamines et la somatostatine, sont

également capables d'influencer la sécrétion gastrique pariétale. A doses
pharmacologiques, les prostaglandines se lient à un récepteur de la membrane pariétale et
peuvent inhiber la sécrétion acide.

L'histamine traduit ses effets après une interaction avec son récepteur H2 et avec
l'AMPcyclique. comme second messager. L'acétylcholine et la gastrine agissent par
activation des canaux calciques.

Le facteur intrinsèque est présent dans les cellules pariétales et sécrété par elles
dans le tube digestif. Cette sécrétion est augmentée par l'histamine, la gastrine et la
stimulation parasympathique. Le facteur intrinsèque est indispensable pour
l'absorption de la vitamine B12.

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2° Sécrétion non pariétale

Enzymes :

La sécrétion de zymogènes dans le suc gastrique se fait à partir des cellules

principales. La pepsine gastrique est un nom générique donné à un groupe de protéases à
sérine acides activées à partir de précurseurs (pepsinogènes) par l'acidité du fluide gastrique.

Chez les nourrissons, la pepsine est à la fois peu abondante et inactive à cause
du pH plus élevé de l'estomac de l'enfant comparé à celui de l'adulte. L'activité digestive de
l'estomac du nouveau-né est essentiellement conduite par la gastrisine, enzyme
protéolytique dont le pH optimum est voisin de 4. Cette activité est très fortement
réduite chez l'adulte par l'abaissement du pH intragastrique.

L'estomac du nouveau-né possède une lipase dont le pH varie entre 5,5 et 7,5
suivant la nature du triglycéride servant de substrat. Le jeune enfant digère
également le lait par la chymosine, endopeptidase coagulant la caséine du lait et poursuivant
l'hydrolyse de cette caséine modifiée.

Mucus :

Le mucus qui recouvre l'épithélium gastrique est un feutrage des

glycoprotéines pontées par des liaisons disulfures au niveau des extrémités non
glycosylées. Les cellules muqueuses sécrètent aussi du bicarbonate, ce qui établit un gradient
de pH au travers de la couche de mucus et maintient un pH 7 au contact des cellules. De
plus, le mucus est une barrière qui empêche la pepsine d'atteindre l'épithélium. Les
prostaglandines activent la sécrétion, augmentent l'épaisseur de la couche de mucus et
stimulent la sécrétion de bicarbonate.

Sécrétion électrolytique non pariétale

Cette sécrétion est à la fois active et effectuée par diffusion à partir de la surface
de l'épithélium du fondus et de l'antre. Les concentrations en cations sont : 135 mmol/l
Na+, 6 mmol/l K+ et 0,5 mmol/l Ca++. Les anions sont le chlorure et le bicarbonate.

3° Sécrétion endocrine

Les cellules G de l'antre sécrètent la gastrine, hormone polypeptidique

stimulant l'activité des cellules principales et d'autres cellules de la muqueuse gastrique. La
sécrétion de gastrine est stimulée par une diminution de l'acidité gastrique, un repas

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riche en protéines ainsi que la stimulation vagale.

d) Pathologie gastroduodénale

- Ulcères gastraux-duodénaux : l'ulcère est une érosion de la muqueuse et de la

sous-muqueuse touchant le plus souvent l'estomac et le bulbe duodénal. Les patients
présentant des ulcères-duodénaux semblent produire plus de sécrétions acides et de pepsine
que les populations indemnes. Ils présentent une sécrétion basale et nocturne d'acide
gastrique exagérée et une réponse particulièrement vive à la gastrine, qui se prolonge
anormalement alors que le processus d'acidification devait l'interrompre. Des
facteurs endogènes d'ordre constitutionnel, des stresses psychologiques et de
nombreux médicaments contribuent au développement de l'ulcération
gastroduodénale (aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens). L'ulcération est
à l'origine de pertes de sang occultes mais continues, pouvant entraîner un
épuisement des réserves en fer de l'organisme.

- Syndrome de Zollinger – Ellison – gastrinome : cette affection dépend du

développement d'une tumeur digestive, le plus souvent pancréatique et sécrétant la gastrine.
L'entretien, au niveau circulatoire, d'un taux élevé d'activité gastrinique stimule les
cellules pariétales avec une hypersécrétion basale d'acide gastrique et des pics excessifs de
sécrétion. L'hypergastrinémie provoque l'hyperplasie des cellules endocrines de la
muqueuse et favorise le développement de tumeurs de type carcinoïde. Un test
diagnostic fiable est le test à la sécrétine. La sécrétine en injection intraveineuse produit
normalement une chute du taux sanguin de gastrine chez les témoins normaux mais
provoque, chez les patients souffrant du syndrome de Zollinger-Ellison, une
augmentation rapide de la gastrinémie.

- Gastrite aiguë (érosive) : le stress, l'abus d'alcool, de médicaments et le tabac

favorisent l'installation d'une inflammation de la muqueuse gastrique qui peut s'éroder et
saigner.

- contrôles médicamenteux de la sécrétion gastrique : les agents anti-

cholinergiques sont efficaces dans le freinage de la sécrétion acide de l'estomac. Dans le
traitement de la maladie, on utilise plus les antagonistes du récepteur histaminique H,
une classe particulière de drogues antihistaminiques, particulièrement sélectifs pour
l'inhibition de la sécrétion acide de l'estomac. L'hypersécrétion acide peut être freinée par les
prostaglandines et tamponnées par des anti-acides.

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- Gastrite atrophique – cancers gastriques : la diminution de la sécrétion du

facteur intrinsèque, nécessaire à l'absorption de la vitamine B 12, entraîne l'apparition d'une
gastrite atrophique. Cette dernière toutes les couches épithéliales du corps et du fundus de
l'estomac avec perte de l'architecture de la muqueuse, disparition des cellules
pariétales et des cellules à mucus. Le tarissement de la sécrétion acide de l'estomac,
l'achlorhydrie, entraîne une sécrétion excessive de gastrine. Comme dans le syndrome de
Zollinger – Ellison, celle-ci peut provoquer l'hyperplasie des cellules à capacités endocrines
de la muqueuse gastrique. L'hyperplasie soutenue peut conduire à la constitution des
tumeurs de type carcinoïde.

e) Pancréas

Le pancréas est une glande exocrine et endocrine de la plus grande

importance pour l'équilibre nutritionnel et métabolique. La fonction endocrine du pancréas a
déjà été étudiée dans la biochimie générale et concerne la sécrétion des hormones (insuline et
glucagon).

La sécrétion pancréatique exocrine concerne le suc pancréatique. Les acinis

glandulaires exocrines sont organisés autour des ramifications des canalicules
excréteurs, se regroupant progressivement pour former les canaux de Wirsung et de
Santorini délivrant le suc pancréatique dans la partie descendante du duodénum. Le suc
pancréatique est un liquide clair, légèrement visqueux, de caractère basique (pH 8,0) suite
à sa richesse en HCO-3 (100 mEq/l).

La sécrétion du suc pancréatique est sous le contrôle

- du nerf vague (parasympathique), dont la stimulation déclenche la

sécrétion d'un suc riche en enzymes ;

- de deux hormones peptidiques, la sécrétine et la pancréozymine,

produites par la muqueuse duodénale stimulée par l'acidité du chyme
gastrique.

Les enzymes pancréatiques sont :

– la trypsine : endopeptidase qui s'attaque aux liaisons peptidiques formées à

partir de la fonction carboxylique des acides aminés basiques (arginine et
lysine) ;
– la chymotrypsine : endopeptidase qui hydrolyse de préférence les

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liaisons peptidiques formées aux dépens du groupement carboxylique des

acides aminés aromatiques (tyrosine, phénylalanine, tryptophane) ;
– l'élastase : s'attaque notamment aux fibres élastiques du tissu conjonctif,
hydrolyse les liaisons peptidiques formées à partir de la fonction
carboxylique des acides aminés à petites chaînes latérales (glycine,
alanine, sérine) ;
– les carboxypeptidases : exopeptidases hydrolysant la liaison peptidique
voisine d'un groupement carboxylique terminal libre ;
– l'amylase pancréatique (a-amylase) : endoglucosidase qui, comme la
ptyaline salivaire, hydrolyse au hasard les liaisons osidiques a (1→4) ;
– la lipase pancréatique : hydrolyse les triglycérides en diglycér ides, puis en
monoglycérides. Cette lipase est activée par les sels biliaires ; les
nucléases : hydrolysent les acides nucléiques (ARN et ADN) en
mononucléotides.

f) La bile

La bile est la sécrétion exocrine du foie, produite par les hépatocytes, de manière
continue. Les plus fines ramifications de l'arbre biliaire sont représentées par les
canalicules biliaires. Ceux-ci sont des espaces limités par la membrane plasmique de deux
hépatocytes contigus.

La sécrétion biliaire, qui n'est soumise à aucun contrôle nerveux est

stimulée par la sécrétine et l'hépatocrine, deux hormones peptidiques produites par
l'épithélium intestinal, et aussi par les anions biliaires.

Les constituants organiques de la bile sont :

- les anions biliaires : le précurseur des anions biliaires est le cholestérol.

L'hépatocyte transforme le cholestérol en cholyl-CoA ; ces acides sont
conjugués par liaison amide soit à la glycine (NH 2 – CH2 – COOH), soit à la
taurine (NH2 — CH2 — CH2 — SO3H) pour donner des acides biliaires
que l'on trouve dans la bile sous forme d'anions. La bile apporte
quotidiennement 4 g d'anions biliaires dans l'intestin. Les anions
biliaires y émulsifient les graisses, favorisent leur digestion par les
lipases et permettent ainsi l'absorption des produits de leur digestion.

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CH
2 CH 3
1 CH 1 3 CH
81 3 1 2 2 NADPH + H+ NADP+
3
1 2 1 7 0
1 CH3 1 2 O2 CH3
3 2
9 9 1 1
1 8 1 6 2 3 7 α – hydroxylase
1 4 4
2 0 5 2 CH
3 HO OH CH3
5 7 5 3
HO 4 CH CH
6 32 32 7 – hydroxycholestérol
O2 O2
6 7
Cholestérol NADPH + H+ NADPH + H+
2CoA – SH 2CoA – SH

Propionyl – CoA Propionyl – CoA

OH CH 12∝ - hydroxylase CH
CH 3 CH 3
3 3

CH CH
3 3
CO ~S-COA CO ~S-COA

HO H OH HO H OH
Cholyl – CoA Chénodesoxychoyl – CoA
Taurine
Glycine
CoA – SH
OH CH CoA – SH
CH 3
Acide tauro-et
3
Glycohénodéso-
OH CH xycholiques
CH
CH 3 (bile)
3
Co – NH – CH2 – CH2 – So3H 3

CH
H 3
HO Co – NH – CH2 – COOH
Acide taurocholique
(bile)
HO H OH
Déconjugaison Bactéries Déconjugaison Bactéries
+7α–déshydro- intestinales Acide glycocholique +7α–déshydro- intestinales
xylation (bile) xylation

OH CH
CH CH
3
3 CH 3
3
CH
3 CH
COOH 3
COOH

HO H
HO H
Acide désoxycholique
Acide lithocholique

Figure 1 : Biosynthèse et modifications intestinales des acides biliaires

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– les pigments biliaires : la biliverdine et la bilirubine sont les produits du

catabolisme des porphyrines et de l'hème. Dans l'hépatocyte, la
bilirubine est mono- et diglucuronoconjunguée ces dérivés (pigments biliaires)
sont excrétés dans les canalicules biliaires ;
– le cholestérol : le foie excrète du cholestérol dans la bile ;
– les glucurono-et sulfoconjugués : la bile contient de nombreux produits
d'origine endogène ou exogène (médicaments) résultant d'une
biotransformafion, le plus souvent sous la forme de sulfo-conjugués et de
glucurono-conjugués hydrosolubles. Les pigments biliaires sont des glucurono-
conjugués de bilirubine.

g) Pathologie du pancréas et de voies biliaires

– syndrome de maldigestion malabsorption : il peut être provoqué par un déficit

en sécrétions pancréatique et biliaire ;
– pancréatite aiguë : l'affection est fréquente chez des patients alcooliques, après
un épisode d'intoxication aiguë et chez ceux qui souffrent de calculs
des voies biliaires. Elle survient aussi chez les patients présentant
une hypertriglycéridémie importante (> 1000 mg/dl). Un traumatisme
abdominal direct peut également provoquer une nécrose hémorragique du
pancréas avec accès associé de pancréatite. Le tableau clinique est fait des
douleurs abdominales aiguës, avec collapsus circulatoire ;
– Pancréatite chronique l'altération progressive du parenchyme
pancréatique amène un déficit exocrine sévère avec maldigestion ; stéatorrhée,
malabsorption, les troubles de la régulation glycémique sont dus à des déficits
sécrétoires en insuline et en glucagon ;
– Obstruction des canaux pancréatiques, les cancers pancréatiques :
l'occlusion des canaux excréteurs ou de leur portion terminale est
souvent le fait d'un adénocarcinome de la tête du pancréas ou d'un
fibrosarcome de l'ampoule de Vater. Le tarissement de la sécrétion
amène immédiatement un syndrome de maldigestion-malabsorption.

L'état est souvent compliqué d'une cholostase par obstruction

simultanée des voies biliaires.

– Cholostase : est un arrêt ou une diminution de la formation ou de

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l'écoulement de la bile.

h) Intestin grêle (jujuno-iléon) et gros intestin

Après le duodénum, l'intestin grêle est constitué du jéjunum et de l'iléon, un

ensemble long de près de six mètres cinquante chez l'adulte. Ce long segment du tube
digestif est essentiel pour les phénomènes de digestion et d'absorption.

Le suc intestinal est un liquide clair de composition très hétérogène. Il

renferme les produits de sécrétion des nombreuses glandes de l'intestin grêle
(duodénum, jéjunum, iléon), des leucocytes et des cellules é pithéliales desquamées. Le
volume de suc intestinal sécrété en 24 h est d'environ 3 1 ; son pH est alcalin (environ 8) à
cause d'une concentration en HCO-3 supérieure à celle du plasma.

Les enzymes du suc intestinal sont :

– l'entérokinase, une protéase qui active le trypsinogène. Cette action est cruciale
puisque la trypsine est responsable de la conversion de tous les autres
zymogènes ;
– des aminopeptidases, qui hydrolysent la liaison peptidique voisine du
groupe NH2 terminal ;
– les tripeptidases et des dipeptidases ;
– un enzyme déramifiant (oligo-1, 6 – glucosidase) qui hydrolyse les liens
osidiques ∝ (1→6);
– des disaccharidases parmi lesquelles on a des ∝ – glucosidases (maltase et
invertase) et une β - galactosidase (lactase) , sauf déficience
génétique, la lactase est toujours présente dans l'intestin du nouveau-né, son
activité décroît après l'âge de 2 ans pour disparaître complètement chez certains
adultes ;
– des nueléotidases et des nucléosidases ;
– des lécithinases qui dégradent les glycéro-phospholipides.

La dernière anse iléale s'abouche par une valvule au caecum. Le ceacum est la
première partie du gros intestin, qui se poursuit en colon ascendant, transverse, descendant,
iliaque et sigmoïde. Il se termine par le rectum et l'orifice anal. Au cours de cette partie
du transit, les selles se concentrent pendant que s'exécutent des fermentations
bactériennes.

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Les aliments sont efficacement stérilisés par le lysozyme de la salive et

l'acidité gastrique ; les bactéries ne prolifèrent normalement que dans la partie
terminale de l'iléon et le côlon. On distingue les bactéries de fermentation et les
bactéries de la putréfaction. Tant que le milieu est acide, la flore intestinale ne contient que
des bactéries de la fermentation. Les bactéries de la putréfaction, qui produisent des
substances toxiques, se développent en milieu alcalin. Comme les sécrétions de l'intestin
grêle et du gros intestin sont alcalines, le pH augmente au fur et à mesure que l'on descend
dans le tube digestif ; on rencontrera d'abord une population de bactéries de la
fermentation, puis une population de bactéries de la putréfaction.

Les bactéries de la fermentation utilisent les glucides ; les principaux

produits de leur métabolisme sont: acides lactique, acétique, propionique, butyrique,
CO2, CH4, H2, etc. La fermentation produit des acides, ce qui maintient un pH bas qui
retarde l'installation des bactéries de la putréfaction. Si presque tous les glucides
alimentaires ont été digérés et résorbés avant que le contenu intestinal ne parvienne au
coecum, les putréfactions deviennent prépondérantes. Pour éviter cela, la ration doit
contenir des aliments contenant des glucides protégés par des enveloppes
cellulosiques : fruits, légumes. Le lactose qui est lentement digéré peut aussi servir à lutter
contre les putréfactions.

Les bactéries de la putréfaction consomment des acides aminés. Ceux-ci

sont dégradés de plusieurs manières :

– des décarboxylations donnent des amines (histamine, cadavérine, etc.) qui

sont des poisons violents ;
– des désaminations réductrices conduisent à des acides carboxyliques ;
– la dégradation des chaînes latérales des acides aminés aromatiques conduit à
des phénols (phénol, indole, scatole) qui sont toxiques ;
– la formation de mércaptans et de H2S qui sont aussi toxiques, à partir des
acides aminés soufrés ;
– la formation de NH3

Les bactéries du gros intestin font la synthèse de plusieurs vitamines, notamment

l’acide pantothénique, la biotine, l’acide folique, la vitamine K.

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HC ═ C – CH2 – CH – COOH – CO2 HC ═ C – CH2 – CH2 – NH2

NH2
HN N HN N
C C

H H

Histidine Histamine

NH2 – CH2 – (CH2) 3 – CH – COOH – CO2

NH2 – CH2 – (CH2) 3 –NH2
NH2
Cadavérine
Lysine

SH – CH2 – CH – COOH – CO2 SH – CH2 – CH2 – NH2 CH3 – SH + CH3 – NH2

NH2 Aminoéthylmercaptan Méthyl-amine

Méthyl-mercaptan

Cystéine
H2S + CH2 NH3 + CH4

H2S + CH4 + CH3 – NH2 NH3 + CH4

Méthylamine Histidine

CH3

CH2 – CH – COOH

NH2
HO
OH OH
Tyrosine
Crésol Phénol

CH2 – CH – COOH CH3

et
NH2
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NH NH
Septembre 2020 NH

Tryptophane Indole S-catole

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i) Pathologie de Ia digestion et de I'absorption intestinale

– Malabsorption : elle peut apparaître par un défaut de digestion des

aliments (maldigestion), des anomalies structurelles du tube digestif ou les deux. Elle
s'exprime par de la diarrhée, des douleurs abdominales et une déficience nutritionnelle
progressive avec altération de l'état général.
– Troubles de la digestion et de l'absorption des glucides . la
malabsorption congénitale des aldohexoses (glucose et galactose) est une maladie héréditaire
rare due à une déficience du système de transport actif des aldohexoses ; le fructose est
absorbé normalement. Les intolérances congénitales au saccharose et au lactose sont dues
respectivement à l'absence héréditaire de saccharase et de lactase. Toutes ces maladies
provoquent une dyspepsie de fermentation accompagnée d'une rétention exagérée d'eau
dans le côlon (effet osmotique du sucre non absorbé) conduisant à une diarrhée acide
; les selles contiennent de l'acide lactique et le sucre non digéré et/ou non absorbé. La
thérapeutique consiste à supprimer de l'alimentation les sucres responsables des symptômes
intestinaux.
– La maladie coeliaque : il s'agit d'une altération réversible de la
muqueuse de l'intestin grêle provoquée par une intolérance au gluten. La cause de cette
affection pourrait être une déficience d'un enzyme de la muqueuse intestinale impliquée dans
le catabolisme d'un composant toxique des céréales à gluten (blé, orge, avoine, seigle) ou
d'une réaction immunologique locale dirigé contre le gluten ou ses dérivés. Le traitement
consiste en une diététique strictement dépourvue de gluten.
– Malabsorption infectieuse-sprue : la maladie touche essentiellement les
européens et les asiatiques. Le phénomène déclenchant semble être une entérocolite
infectieuse aiguë, entraînant une altération de la muqueuse. Après l'élimination du
phénomène infectieux, des lésions de l'épithélium persistent dues à une déficience en acide
folique. Cette dernière provoque l'atrophie de la muqueuse et entretient la malabsorption.
Les anomalies biochimiques et métaboliques sont faites d'une déperdition
protéique, d'une malabsorption des acides aminés et des petits peptides, de l'acide folique,
de la vitamine D et des oligo-éléments. Le traitement par l'acide folique est le plus
souvent curatif. Seul ou en association avec la vitamine B 12, il corrigera l'anémie
mégaloblastique (caractérisée au niveau médullaire par des cellules précurseurs des
globules rouges à noyau anormalement grand, immature, les mégaloblastes ; au
niveau du sang périphérique, on observe un caractère macrocytaire des globules rouge. La

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 16

cause est une inhibition de la synthèse de l'ADN) qui est fréquente, en même temps que
se corrigeront les anomalies des muqueuses.
– Malabsorption secondaire : des déficits des sécrétions biliaires et
pancréatiques, amènent un syndrome de malabsorption. De la même manière, des
troubles importants de la sécrétion amèneront un syndrome diarrhéique responsable de
malabsorption.

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 17

CHAPITRE II. DIABETE

II.1. Définition

L'état diabétique est défini de façon minimale par un degré, variable mais soutenu,
d'hyperglycémie. Le diabète est une maladie complexe, d'expression clinique polymorphe et
d'étiopathogénies diverses créant un défaut absolu (insuffisance de sécrétion) ou relatif
(résistance, etc.) d'effet insulinique.

II.2. Diagnostic

Sur recommandation de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) et de l’ADA

(American Diabetes Association ou Association Américaine de Diabète) des critères simples
permettent d'établir le diagnostic du diabète :

- une glycémie plasmatique de 200 mg/dl (11,1 mmol/l), sur un échantillon de

sang veineux prélevé au hasard ;

- une glycémie à jeun sur sang total veineux ou capillaire égale ou

supérieure à 120 mg/dl (6,7 mmol/l) ou une glycémie plasmatique
veineuse de 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

Le diagnostic est confirmé par la répétition de la mesure ou par une épreuve

d'hyperglycémie provoquée par voie orale, où la glycémie plasmatique ne peut
dépasser 180 mg/dl pour le sang veineux ou 200 mg/dl pour le sang capillaire.

La détection et la mesure de la glucosurie sont habituellement associées à la

mesure de la glycémie chez un patient suspect de diabète.

II.3. Mécanisme biochimique de l'apparition du diabète sucré

En général, les hormones n'agissent pas directement sur le métabolisme mais

le font par l'intermédiaire des enzymes. En effet, les hormones influencent de façon
rapide le métabolisme par une activation des enzymes ou des systèmes
transporteurs, ou encore par une modification de la perméabilité des membranes. A partir
des récepteurs, les hormones sont transportées dans le noyau cellulaire où elles induisent de
façon spécifique la synthèse des ARNm. Ainsi, le métabolisme cellulaire peut être orienté de
manière particulière dans le sens d'une activation de la synthèse des ARNm induisant la
formation d'enzymes (induction d'enzymes). Après son absorption intestinale, le
glucose reste dans le sang et ne peut pénétrer dans les cellules pour être utilisé (à des fins

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énergétiques par exemple) ou stocké (sous forme de glycogène) qu’après sa transformation en

glucose-6-phosphate.

Cette transformation est réalisée sous catalyse de la glucokinase (ou hexokinase)

sécrétée au niveau du foie et du tissu adipeux après stimulation par l’insuline pancréatique.
Chez le diabétique, suite à un défaut absolu (insuffisance de sécrétion) ou un défaut relatif
(résistance, etc.) d’effet insulinique, la glucokinase n’est pas synthétisée et le glucose reste
dans le sang (hyperglycémie).

Insuline (hormone du pancréas)

Glucokinase (Enzyme du foie et du tissu adipeux)

Utilisations

Glucose Glucose-6-phosphate
(Sang) (cellules)
Stockage
ATP ADP
OH

6 CH2 O – P = O

6 CH2OH OH
5 OH Glucokinase O
O
1
4 1 + HO – P = O
OH
OH OH 2 OH
2 OH OH
OH 3
3 OH
OH Phosphate moragnique
Glucose – 6 – phosphate
Glucose

II.4. Classification des différents types de diabète

Le tableau I renseigne sur les types de diabètes.

Les plus importants sont :

– le diabète de type I, insulino-dépendant, touchant les sujets jeunes.

L’affection se développement habituellement avant l’âge de vingt ans. Les
cellules β du pancréas sont détruites. La sécrétion insulinique devient
rapidement insuffisante ou nulle, permettant l’installation des symptômes et
signes cliniques : polydipsie, polyurie, polyphagie, perte de poids, asthénie,

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Septembre 2020
 19

infections. L’étiopathogénie du diabète de type I est multifactorielle :

génétique, environnement, infection virale, autres stress, processus auto-
immunitaires.

– Le diabète de type II, non insulino-dépendant, affectant essentiellement les

adultes. Sa prévalence augmente avec l'âge. Le déterminisme
génétique du diabète de type II est plus net que le type I ainsi que
l'indiquent les études familiales et l'observation des jumeaux
monozygotes. L'hérédité est particulièrement évidente dans certaines familles
où plusieurs générations successives expriment l'affection dès l'enfance sous la
forme de NIDDY (Non Insulin-Dependent Diabetes of the Young) ou MODY
(Maturity-Onset Diabete of the Young). La transmission prend alors un
mode autosomal dominant. La lésion génétique affecte le gène de la
glucokinase. Cet enzyme essentiel pour l'introduction du glucose
extracellulaire dans les voies métaboliques est exprimé spécifiquement au
niveau du foie et des cellules β du pancréas. Dans ce dernier site, son action
catalytique influence directement la sécrétion d'insuline. Le signal que
représente le flux de formation du glucose-6-phosphate est donc déficitaire.
Chez les diabétiques obèses ou non, la sécrétion d'insuline peut
apparaître excessive, au vu des résultats des dosages immunologiques de
l'insulinémie. En tout état de cause, les effets insuliniques sont insuffisants
pour le stimulus hyperglycémique. Le débit glucosé hépatique est
excessif et mal contrôlé. Cette situation démontre qu'il existe un état de
résistance à l'insuline.
– Le diabète des affections pancréatiques qu'entraînent des dégâts
tissulaires traumatiques, inflammatoires ou dégénératifs ;
– Les diabètes secondaires, pour lesquels l'hyperglycémie est la
conséquence d'une autre affection, primitive, créant un déséquilibre
métabolique que ne peut compenser l'insulino-sécrétion des patients.

II.5. L'intolérance au glucose

Cette situation, qui ne répond pas à l'ensemble des critères diagnostiques du

diabète, se rencontre le plus souvent chez l'obèse. Cet état est mis en évidence par le type de
réaction aux épreuves d'hyperglycémie provoquée par voie orale : pic d'hyperglycémie plus

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 20

élevé que celui des sujets normaux, réponse hyperglycémique plus prolongée malgré
une riposte sécrétoire ample et prolongée en insuline. Ces anomalies se corrigent
habituellement après réduction pondérale. Une proportion considérable de ces patients évolue
vers le diabète de type II. L'obésité induit un degré variable de résistance à l'insuline,
corrigible par la normalisation pondérale.

II.6. Déséquilibre endocrinien et métabolique du diabète

Chez un patient diabétique, au déficit d'action de l'insuline (sécrétion

insuffisante ou résistance périphérique) s'additionnent un excès de sécrétion de
glucagon et la persistance de différents médiateurs (catécholamines, glucocorticoïdes,
hormone de croissance, glucagon) favorisant la libération excessive de glucose par le foie
tout en diminuant son utilisation périphérique. L'hyperglycémie se développe, et avec elle
l'hyperosmolalité des fluide extracellulaires. Un transfert de fluide
intracellulaire s'effectue vers le compartiment extracellulaire et vasculaire. Si la
glycémie devient excessive, le glucose filtré au niveau des glomérules rénaux atteint une
concentration dans le fluide tubulaire dépassant les capacités de réabsorption du tube
contourné proximal : une diurèse osmotique s'installe. Le volume urinaire augmente
(polyurie), phénomène entretenu par la soif et la polydipsie, dues à l'hyperosmolalité des
fluides extracellulaires.

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Tableau I. Classification des différents types de diabète

Caractères
Type clinique
étiologiques
Ia Insulino-dépendant Association HLA, Diabète du jeune âge,

immune des cellules β la sécrétion

Destruction auto- dégradation rapide de

d'insuline, acido-cétose

Ib Insulino-dépendant Association avec Plus fréquent chez la

endocrinopathie femme
auto-immunes
II (sans obésité) Non insulino-dépendant, Etiologie Persistance de la
généralement de la plurifactorielle, sécrétion d'insuline,
maturité NIDDY (Non agrégation familiale, Insulino-résistance et
Insulin Dépendant hérédité autosomale hyperglucagonémie,
Diabètes of the Young) dominante, mutation tendance à la
du gène de la dégradation
glucokinase. progressive.
II (obésité) Idem Association à Le plus souvent
l'obésité curable par réduction
de poids
Affections En relation avec les
pancréatiques dégâts tissulaires
Diabètes Syndrome de
Secondaires Cushing,
– Hormonaux gluicagonome,
acromégalie,
phéochromocytome,
hyperaldostéronisme
– Anomalie des Lipodystrophie
récepteurs congénitale; associé à
insuliniques l’acanthosis
Nigricans, auto-
anticorps anti-
récepteur, résistance
– Maladies à l'insuline Chargée de
génétiques Huntington,
syndrome de Prader
Willis, ataxie-
télagiectasie
– Intolérance au Souvent obésité risque accru
gluten d'évolution vers le
diabète
– Diabète Obésité inconstante Idem
gestationnel

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Glycémie (mg/dl)
140 Sujet Normal (tolérance normale)

120

100

80

60

40

20

0
30 60 90 120 150 180
Temps (minutes)
Glycémie (mg/dl) Sujet Normal avec une intolérance au glucose (tolérance diminuée)
240
220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20

0
30 60 90 120 150 180
Temps (minutes)
Glycémie (mg/dl) Sujet diabétique
260
240

220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20 Si le déficit insulinique s'approfondit, ce qui est rapidement le cas du
diabète
0 de type I, la mobilisation des graisses et des protéines musculaires est
30 60 90 120 150 180
Temps (minutes)
Figure 3 : Modifications de la glycémie après une épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale
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 23

intensifiée, le patient maigrit. L'hyperglycémie s'aggrave d'autant plus vite que

l'action du glucagon n'est plus contrebalancée. La cétose puis l'acido-cétose
apparaissent.

Dans le diabète de type II décompensé, l'hyperglycémie s'aggrave, la

sécrétion d'insuline se poursuit mais reste relativement insuffisante au vu d'une insulino-
résistance dont le mécanisme reste largement inexpliqué. De plus, une hypersécrétion de
glucagon persiste malgré l'hyperglycémie. Mais malgré l'insulinorésistance et l'hypersécrétion
du glucagon, le diabétique de type Il ne développe pas habituellement de l'acidocétose.
Néanmoins, en l'absence de traitement et en fonction du temps, la capacité sécrétoire des
cellules β s'altère progressivement alors que les effets du glucagon persistent. Cette
évolution amène bon nombre de diabétiques de type II à devoir être traités par insuline
pour éviter l'évolution vers l'acido-cétose.

II.7. Complication du diabète

Les complications du diabète sont la conséquence d'une hyperglycémie

chronique : diabète non traité ou mauvais contrôle thérapeutique de l'affection, que le diabète
soit de type I ou Il.

II.7.1. Les infections

Le diabétique est particulièrement sensible aux infections tant bactériennes que

fondiques. L'infection est par ailleurs une cause aggravant le déséquilibre
métabolique et provoque fréquemment la crise acido-cétosique. Il semble que ce soit surtout
la voie effectrice de défense qui soit lésée par le trouble métabolique : activité et efficacité
des macrophages et des leucocytes polymorphonucléaires.

II.7.2. Glycosylation protéique non enzymatique

La glycosylation non enzymatique des protéines est un phénomène normal. Il

s'amplifie en présence d'une concentration élevée de glucose dans les fluides extracellulaires.
Les résidus lysine et arginine (principalement) des protéines subissent une rapide
transformation avec formation d'une base de Schiff suivie d'un réarrangement
plus lent en cétoamine. L'hémoglobine est l'une des protéines les plus susceptibles.
L'hémoglobine glycosylée (A1C) présente une glycosylation sur les lysines et la valine NH 2
terminaux des globines β donnant une mobilité électrophorétique qui permet de la distinguer
de l’HbA normale.

β - NH2
kH–C=O H – C = N – βA H2– C – NH – βA
k1
Hémoglobine + H – C – OH H–C C=O
Biochimie spéciale Par le– [Link]
OH NDIBUALONJI
k3 BB Victor
A
(chaîne β) HO – C – H
Septembre
k2 2020
HO – C – H HO – C – H

H – C – OH H – C – OH H – C – OH
 24

L'hémoglobine A 1C voit son affinité pour l'oxygène augmentée. Les protéines de

surface du globule rouge, une fois glycosylées, diminuent sa plasticité ; ce qui freine son
passage dans la microcirculation.

L'appréciation globale du degré de glycosylation des protéines

plasmatiques se fait par la détermination du taux de fructosaminémie.

II.7.3. La formation de sorbitol

L'hyperglycémie induit une augmentation de synthèse de sorbitol, réaction

catalysée par l'aldose-réductase. Le sorbitol est un polyalcool qui, bien que transformé en
fructose par la sorbitol-réductase, semble pouvoir participer à la dégénérescence des tissus du
cristallin (cataracte), des nerfs et des vaisseaux. Un des mécanismes des lésions
provoquées par le sorbitol pourrait être l'inhibition des ATPases Na/K dépendantes
pour différents mécanismes de transport.

II.7.4. Hypertriglycéridémie – hypercholestérolémie – arthérosclérose

Certains diabètes font partie d'une affection génétique lui associant

l'hypertriglycéridémie. Cette dernière peut aussi être la conséquence d'un mauvais
contrôle métabolique de l'affection : augmentation de la production hépatique des
VLDL et insuffisance de la captation tissulaire des LDL et des chylomicrons. Le
déficit insulinique accélère la lipolyse et la formation des VLDL, et diminue l’activité
de la lipoprotéine lipase endothéliale, affectant la capture des VLDL et des
chylomicrons. La concentration plasmatique des LDL augmente par déficit de
captation au niveau du récepteur LDL par glycosylation non enzymatique de l'apro B100,
créant l'hypercholestérolémie.

Ces désordres lipidiques participent probablement à l'accélération de

l'arthérosclérose du diabétique, d'autant plus que l'HDL cholestérol sanguin est bas par
capture accélérée par les récepteurs HDL, due semble-t-il à la glycosylation des HDL.

L'adhésivité plaquettaire est augmentée chez le diabétique par

augmentation du thromboxane A 2 plaquettaire et déficit de prostacycline vasculaire. Les
conditions sont ainsi créées pour amener la dégénérescence athéroscléreuse accélérée
des vaisseaux.

II.7.5. Le néphropathie diabétique

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Le diabète mal équilibré peut conduire à la glomérulosclérose. La lésion

primitive est un épaississement de la membrane basale glomérulaire et une altération des
artérioles et des capillaires glomérulaires. Les lésions de ces structures, en
progressant, laissent s'installer une protéinurie d'importance progressive. L'évolution conduit
à l'insuffisance rénale chronique.

II.7.6. Rétinopathie – cataracte

L'œil est très menacé chez le diabétique. Excudats, microanévrysmes,

hémorragies et décollement rétinien associés ou non à la cataracte peuvent conduire à la
perte plus ou moins considérable de la vision. Toutes ces altérations sont liées au
déséquilibre métabolique du diabète.

II.7.7. Neuropathie – troubles sexuels

Les altérations nerveuses périphériques du diabétique consistent en

mononeuropathies, polyneuropathies et dénervation du système nerveux autonome. Des
déficiences multiples peuvent être observées : motrices, sensitives, sensorielles,
circulatoires, sexuelles chez le mâle, de la motilité du tube digestif et des sécrétions
cutanées.

II.8. Diabète et grossesse

Les besoins métaboliques de la mère sont augmentés par le développement de

l'œuf. Au cours du premier trimestre, les taux sanguins maternels de glucose et d'acides
aminés diminuent alors que la production de triglycérides, glycérol et corps cétoniques
augmente. Enfin de grossesse, sous l'influence combinée de l'hormone de croissance
placentaire (PGH ou placental growth hormone) et du lactogène placentaire, la
mère développe une insulino-résistance relative, avec une augmentation de la sécrétion
insulinique facilitant le transfert transplacentaire de glucose et d'autres substrats vers le
métabolisme fœtal. Ces changements physiologiques et une susceptibilité
individuelle particulière expliquent l'évolution du diabète gestationnel chez des femmes
dont la fonction des cellules β du pancréas est limitée. Quelques 5 % des cas de diabète
gestationnel dépendent de mutations du gène de la glucokinase. Le plus souvent, le diabète
gestationnel régresse rapidement après l'accouchement pour récidiver lors d'une grossesse
ultérieure. Il indique le risque diabétique à plus long terme chez ces femmes.
L'enfant naît le plus souvent avec un poids excessif (macrosomie). Le diabète
franc chez la mère, et surtout le diabète de type I, mal équilibré, amène une réaction

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 26

d'hyperinsulinisme chez le fœtus dès la 11ème semaine de gestation. L'enfant développera

une taille excessive avec excès de tissu adipeux (macrosomie). Le risque néo-natal
d'hypoglycémie est grand. L'enfant macrosomique est plus fragile que l'enfant né avec
un poids normal. La maturation pulmonaire de l'enfant est ralentie et le risque de maladie
des membranes hyalines (par déficit de surfactan) est important. L'évolution vers l'éclampsie
(hypertension artérielle systolodiastolique, néphropathie, régression placentaire) est plus
fréquente chez les femmes diabétiques mal équilibrées et présentant des complications
vasculaires et rénales préexistantes.

Le déséquilibre du diabète maternel est générateur de malformations

foetales, acquises dès le début de la gestation au moment de l'organogénèse. Il est donc
capital que toute femme diabétique qui désire procréer soit aussi parfaitement
équilibrée que possible avant la conception.

II.9. Glucagonome

Il s'agit des tumeurs des îlots de Langerhans évoluant isolément (cas

sporadique), présentant une distribution familiale sans association avec d'autres
néoplasies ou rentrant dans le cadre d'un syndrome de néoplasies endocriniennes multiples
de type I. deux tiers des patients développent un diabète ou une intolérance au glucose
sans acidocétose, par conservation d'une sécrétion d'insuline.

II.10. Traitement du diabète

Le diabète de type II chez un patient obèse s'améliore par la réduction

pondérale. Si le patient est de poids normal et que l'hyperglycémie résiste à des
mesures diététiques, les antidiabétiques oraux sont prescrits : sulfonylurées, dont le
mode d'action est avant tout l'augmentation de l'insulino-sécrétion (et/ou de
l'efficacité des effets périphériques de l'insuline) et biguanides (diminuant le débit
glucosé hépatique).

Néanmoins, la prescription des biguanides doit être prudente : ils peuvent

générer une lactidémie qui peut évoluer en acidose lactique. Le diabète de type I
réclame un traitement par insuline. La crise acidocétosique, en plus d'un traitement intensif
par de l'insuline ordinaire (action rapide), est une situation d'urgence et de réanimation
hydroélectrolytique. Le coma hyperosmolaire nécessite des soins particuliers de
réanimation hydroélectrolytique et une surveillance attentive de la fonction rénale. Le
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 27

diabète gestationnel doit être traité attentivement par des mesures essentiellement
diététiques, plus rarement par insuline. L'insuline utilisée en thérapeutique est
d'origine porcine, bovine et humaine ; cette dernière est obtenue par ingénierie génétique
ou par substitution de l'alanine terminale de la chaîne P de l'insuline de porc par la
thréonine de la chaîne humaine. Elles sont conditionnées pour une action rapide (insuline
ordinaire) ou retardée.

II.11. Biologie clinique

L'exploration du diabète en biologie clinique a trois objectifs principaux :

- mettre en évidence de façon précise, un trouble de la régulation

glycémique ;

- en rechercher l'étiopathogénie (insulino-dépendant ou non insulino –

dépendant, secondaires) ;

- mesurer l'importance des répercussions métaboliques et des

complications.

II.11.1. Mise en évidence du diabète

a) Glucosurie

La réabsorption tubulaire maximale (Tm) du glucose, chez un adulte normal de

70 kg, est de 300 à 350 mg par minute ; normalement, le glucose est presque
totalement réabsorbé au niveau des tubes contournés proximaux des néphrons.
Théoriquement, lorsque la filtration glomérulaire a sa valeur normale de 130 ml par minute,
la concentration plasmatique du glucose devrait atteindre 250 mg/dl avant que l'on observe
de la glucosurie. En fait, elle apparaît pour des glycémies plus basses, parfois de 160
mg/dl, parce que le pouvoir de réabsorption du glucose varie d'un néphron à l'autre
et que le Tm correspond à une valeur moyenne par néphron multipliée par le
nombre de néphrons. Donc, quand le filtrat glomérulaire d'une minute contient 250
mg de glucose, certains néphrons sont incapables de réabsorber la totalité de la fraction
filtrée et il y a glucosurie ; il faut par ailleurs que le filtrat glomérulaire d'une
minute contienne plus de 350 mg de glucose pour saturer le pouvoir de réabsorption
de tous les néphrons et atteindre le Tm.

Les techniques qualitatives actuelles de mise en évidence d'une glucosurie font

appel à des enzymes très spécifiques, fixés sur des comprimés ou des tigettes –réactifs.

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 28

L'enzyme le plus utilisé est la glucose oxydase, qui catalyse l'oxydation du

glucose par O2, ce qui conduit à la production de gluconolactone et H 2O2 ; l'oxydation par
H 2 O 2 d'un indicateur donne une coloration. Le test est positif quand la
concentration du glucose dépasse 50 mg/dl.

b) Glycémie

Le dosage peut se faire sur sang complet, plasma ou sérum, avec de légères
différences dans les résultats. Pour la glycémie veineuse, le sang est prélevé sous
anticoagulant (EDTA potassique) avec un inhibiteur de la glycolyse comme le fluorure de
sodium (car les hématies consomment du glucose), et le dosage est pratiqué sur
plasma.

Le glucose est actuellement dosé par méthodes enzymatiques :

– Par la glucoseoxydase (GOD)

CH2OH
CH2OH
O
O H
H H GoD
+ O2 O + H2O2
OH H
OH H OH
OH OH
H OH
H OH

Glucose Gluconolactone

– Par l’hexokinase et la glucose-6-phosphate déshydrogénase, méthode la plus

spécifique :

CH2O(P)
CH2OH
O
O H H
H H Hexokinase
+ ATP + ADP
OH H
OH H OH
OH OH OH

H OH
H OH

Glucose Glucose – 6 – phosphate (G-6-P)

CH2O(P)
CH2O(P)
O
O G-6-P-déshydrogènase H
H H
+ NADP+ O + NADPH + H+
OH H
OH H OH
OH OH
II.11.2. H OH
H OH

Glucose – 6 – phosphate Gluconolactone – 6 – phosphate

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Recherche d'étiopathogénie

Elle est fondée principalement sur les dosages combinées de glycémie,

d'insuline, accessoirement du glucagon et d'hormones conditionnant des états
diabétogènes, des anticorps anti-insuline et des autoanticorps anti-cellules P. Des
méthodes radiommunologiques ou enzymoinimunologiques, sont indispensables pour le
dosage des hormones concernées.

a) Epreuves statiques

Les dosages, en coupes de sonde, se fait sur des prélèvements effectués à des
moments particuliers :
- glycémie à jeun ;
- glycémie pré-et post-prandiale (deux heures après ? M repas sta darcrisé) ;
- glycémie fractionnée : c'est-à-dire sur des prélèvements effectués à
différents moments de la journée.

Des mesures de glucosurie peuvent être réalisées aux mêmes moments.

b) Epreuves dynamiques

Ces techniques diagnostiques explorent l'évolution glycémique suite à une

surcharge standardisée en glucose. On y associe des dosages de l'insuline. L'épreuve la plus
importante est l'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO). Le patient à jeun,
convenablement préparé (abstention d'alcool ; pas de modification notable du régime
dans les jours précédents) ingère Il g de glucose par kilogramme de poids corporel ou
une quantité standard de 75 g. Les enfants reçoivent 1,75 g/kg de poids idéal avec un
maximum de 75 g. Les prises de sang sont effectuées à jeun puis toutes les trente minutes
pendant trois ou quatre heures. En cas d'intolérance au glucose, la glycémie à jeun sur le sang
veineux reste inférieure à 140 mg/dl mais l'hyperglycémie provoquée dépasse 200 mg/dl
est reste supérieure à 140 mg/dl deux heures après l’ingestion de la solution de
glucose (figure 3).

II.11.3. Exploration des perturbations métaboliques

a) Glycosulation enzymatique

On dose l’hémoglobine A 1C par diverses techniques : électrophorèse,

chromatographie, électrofocalisation. En cas de diabète, le pourcentage
d’hémoglobine A 1C (normalement 5%) augmente et, pour autant que les hématies aient

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 30

une durée de vie normale (120 jours) est proportionnel à l’importance des épisodes
d’hyperglycémie et à leur durée ; les valeurs peuvent atteindre 15 à 20%.

L’appréciation de la glycosylation globale des protéines sériques peut

également se faire par la détermination de la concentration sanguine en cétoamine
(figure 4), la fructosamine étant la résultante commune de la réaction de
glycosylation.

b) Troubles lipidiques

Fréquents, ils caractérisent principalement par une hypertriglycéridémie

avec augmentation des VLDL, une diminution du cholestérol lié aux HDL, une
augmentation du cholestérol LDL et parfois la présence de chylomicrons à jeun. Le profil
lipidique obtenu dénote un facteur de risque accru de développement d'athéromasie,
d'où l'intérêt de la réaliser périodiquement.

c) Complications rénales

La recherche d'une microalbuminurie est une indication précoce de lésions

glomérulaires. La protéinurie franche signera des lésions déjà bien installées et
l'évolution vers l'insuffisance rénale.

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 31

CHAPITRE III. FOIE

III.1. Introduction

Le foie est une très volumineuse glande (1,5 kg chez un adulte) endocrine et
exocrine. Son parenchyme est organisé en lobules épithéliaux. Les hépatocytes sont soumis à
de nombreux messages hormonaux ; ils exercent des fonctions capitales pour l’équilibre
métabolique de l’organisme. Les fonctions du foie concernent le métabolisme des glucides,
des lipides et des acides aminés. Il est le siège de biosynthèses de protéines importantes. Le
foie assure le rôle essentiel dans le maintien de la glycémie. Il est aussi responsable de la
biotransformation de molécules endogènes et exogènes en catabolites qui pourront être
excrétés dans la bile ou les urines. Il exerce un rôle digestif par la sécrétion exocrine d’anions
biliaires. Enfin, il participe à l’homéostasie de l’équilibre acide-base.

III.2. Métabolismes hépatiques

III.2.1. Métabolisme glucidique

La diffusion du glucose dans l’hépatocyte est facilitée par le transporteur

membranaire GLUT2 dont le KM pour le glucose est de 15 à 20mM. De ce fait, la vitesse de
diffusion, fonction de la concentration en glucose, augmente fortement avec la glycémie et ce
jusqu’à des glycémies bien supérieures au KM. Ces conditions sont réalisées en période de
digestion et d’absorption. Les oses complexes (amidon, glycogène,…) sont digérés, les
hexoses constitutifs sont absorbés et transférés dans les capillaires veineux du système
mésentérique. La concentration sanguine portale en glucose (glycémie) va s’élever
significativement et accélérer la vitesse de diffusion. Par ailleurs, dans ces mêmes
circonstances, le glucose est rapidement transformé en glycogène. La phosphorylation du
glucose dans l’hépatocyte est catalysée par la glucokinase, dont le KM est de 10 mM.

En période post-absorptive et en période de jeûne, la glycémie rejoint des

valeurs basales (< 5mM), le KM pour le glucose de GLUT2 rend la diffusion peu opérante. En
période de glycémie basale, la synthèse de glycogène (glycogenèse) est interrompue, le foie
active la synthèse du glucose (gluconéogenèse ou néoglucogenèse) et la dégradation du
glycogène (glycogénolyse).

C’est l’insuline sécrétée en période de glycémie élevée par le pancréas qui

favorise l’utilisation métabolique du glucose au niveau du foie et interrompt la sécrétion
hépatique de glucose. En période de glycémie basse, le glucagon est activement sécrété par le
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pancréas ; cette hormone active la glycogénolyse et la néoglucogenèse. Le foie devient alors

exportateur de glucose.

La voie des pentose-phosphates est particulièrement active au niveau du

foie. Elle lui assure son pouvoir réducteur (NADPH) important pour les synthèses d’acides
gras, de triglycérides et de cholestérol. Le NADPH est également le cosubstrat indispensable
dans les réactions catalysées par les abondants cytochromes P450 hépatiques.

Le foie peut introduire dans la glycolyse, le fructose grâce à la fructokinase

et le galactose grâce à la galactokinase. Ces deux enzymes lui sont spécifiques.

III.2.2. Métabolisme lipidique

Le foie est un site important de synthèse des acides gras et des triglycérides.
La synthèse des acides gras par le foie n’est active qu’en période d’abondance en substrats
énergétiques (période d’absorption, insulinémie élevée et glucagonémie basse).

Le citrate extra-mitochondrial stimule la synthèse des acides gras en activant

l’acétyl-CoA carboxylase, en présence de biotine. Le malonyl-CoA formé est le premier
intermédiaire de synthèse des acides gras. Cette réaction est inhibée par le glucagon et
stimulée par l’insuline.

CH3 – CO~SCoA + CO2 + ATP → COOH – CH2 – CO~SCoA + ADP + Pi

Acétyl – CoA Malonyl – CoA

Les triglycérides synthétisés au niveau du foie sont exportés sous forme de

VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Le foie est le site tissulaire le plus important pour la
synthèse du cholestérol. Le précurseur en est l’acétyl-CoA. L’exportation du cholestérol à
partir du foie se fait par les VLDL, par excrétion biliaire et, après transformation par
l’hépatocyte, sous la forme des acides biliaires.

La formation des acides biliaires et des corps cétoniques (cétogenèse) est

spécifique du foie. En effet, le foie transforme une partie de l’acétyl-CoA en corps cétoniques
(acétone, acides acétoacétiques et β-hydroxybutyrique) qui sont déversés dans le plasma pour
servir de substrats aux autres tissus.

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III.2.3. Métabolisme des protéines et des acides aminés

Le foie est capable d’exécuter toutes les étapes métaboliques de synthèse et

de dégradation des acides aminés essentiels. Les acides aminés sont utilisés au niveau du foie
pour la synthèse protéique, pour les besoins métaboliques du foie lui-même, pour la
néoglucogenèse on la cétogenèse ainsi que pour la biosynthèse d’acides gras.

Le métabolisme aminé du foie aboutit à la production d’urée par le cycle de

l’urée. La synthèse de l’urée (uréogenèse) est une fonction exclusive du foie. L’urée
synthétisée diffusera dans le sang pour être finalement excrétée par les reins. Le cortisol
stimule les voies de dégradation des acides aminés et la formation d’urée. Le foie est un lieu
de synthèse de protéines assurant des fonctions biologiques importantes : les protéines
sériques dont l’albumine est la plus importante, l’apoprotéine B, les protéines de transport
spécifique comme la TBG (Thyroxin Bindin Globulin), la SHBG (Sex Hormone Binding
Globulin), la RBP (Retinol Binding Protein) et la transferrine. L’albumine est un transporteur
de lipides et des substances organiques hydrophobes. Le foie synthétise de nombreux facteurs
de coagulation, le plasminogène et leurs inhibiteurs, les facteurs du système de complément.
Sous l’influence de l’hormone de croissance, il synthétise et sécrète la somatomédine-C (IGF-
I, insulin-like factor – I).

III.2.4. Fonctions de biotransformation – synthèse de l’hème et des

cytochromes P50

Le foie est le siège du métabolisme de nombreuses substances endogènes ou

étrangères à l’organisme, éventuellement douées de potentialités toxiques. Les réactions
principales qui concernent cette fonction sont les oxydations, les réductions, les
hydroxylations et les conjugaisons.

C6H5COOH + NH2 – CH2 – COOH(Foie)

–––→ C6H5 – CO – NH – CH2 – COOH + H2O

Acide benzoïque (toxique)

Glycocolle
Acide hippurique
(atoxique)

La synthèse de l’hème est intense au niveau du foie. Cet organe est

largement pourvu en cytochrome P450. Ces enzymes sont des hémoprotéines, oxydases mixtes,
aussi appelés mono-oxygénases ; ils oxydent à la fois le substrat et le NADPH.

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III.2.5. Réactions de conjugaison

Le foie transforme un grand nombre de substrats en sulfo- ou glucorono-
conjugués. L’acide UDP-glucuronique, formé à partir de l’UDP-glucose, intervient pour la
formation des glucurono-conjugués : catabolites des hormones stéroïdes, de la bilirubine, de
médicaments, etc. Cette activité transforme des dérivés hydrophobes en dérivés hydrophiles
excrétés dans la bile ; repris en circulation, ils sont excrétés dans l’urine. De même, l’acide
sulfurique résultant de la dégradation des acides aminés sulfurés dans l’organisme est en
partie utilisée pour la neutralisation de certaines substances toxiques résultant des
putréfactions au niveau du gros intestin (phénol, indol, scatol, …).
UDP – glucose + 2NAD+ –––––→ UDP – glucuronate + 2 NADH + H+

glycuronyltransférase
2UDP – glucuronates + bilirubine ––––––––––––––––––––––––––––→
(peu soluble)
2UDP

COOH COOH

OH OH
OH OH
OH CO OH CO

CH2 CH2 CH2 CH2

|| | | ||
CH3 CH CH3 CH2 CH2 CH2 CH3 CH

CH CH2 CH
O
N N N N
| | | | O
H H H H

Bilirubine glucurono-conjuguée
(diglucuronide soluble)

– OH –O–SO2OH –O–SO2OK
Oxydation +H2SO4 +KOH
(tissus) (foie)
NH N N N
| | |
Indol H H H
(toxique)
Acide indoxyl-sulfurique (atoxique) Indican
↓
Urine

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III.2.6. Autres fonctions métaboliques du foie

a) Métabolisme hormonal et vitaminique

Le foie possède des récepteurs à l’hormone de croissance (somatotropine)

qui induit à son niveau la synthèse de somatomédine-C ou IGF-I. L’hépatocyte est capable de
transformer la DHEA en testostérone, catalyse l’interconversion du cortisol en cortisone et de
l’œstradiol en œstrone. Le foie intervient dans le catabolisme des catécholamines, des
hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes. Il est le lieu de stockage de la vitamine B 12 et des
vitamines liposolubles (A, D, E et K). L’hépatocyte convertit les caroténoïdes en vitamine A.
La vitamine D y subit une première hydroxylation en position 25 précédant l’étape
d’hydroxylation rénale lui donnant sa pleine activité biologique.

b) Synthèse de l’acide urique et de la créatine

Le foie est le lieu principal de la synthèse de l’acide urique, produit terminal

du catabolisme des purines venant de l’alimentation ou du catabolisme cellulaire.

L’acide guanido-acétique, formé à partir de la glycine et de l’arginine dans

le rein, est méthylé en créatine dans le foie ; la créatine est libérée dans le plasma où elle est
reprise au niveau musculaire. Dans ce dernier site, la créatine est transformée en créatine-
phosphate capable de céder son groupe phosphate à l’ADP pour former l’ATP et permettre la
poursuite de la contraction musculaire.

NH2 NH ~ PO3H2

HN = C + H3PO4 ––→ HN = C

N – CH2 – COOH C – CH2 – COOH

| |
CH3 CH3

Créatine (acide méthyl- Créatine- phosphate

guanido-acétique) (phosphagène)

NH ~ PO3H2 NH2
Créatine-kinase
HN = C + ADP –––––––––––––––→ HN = C + ATP

N – CH2 – COOH N – CH2 – COOH

| |
CH3 CH3

Créatine- phosphate Créatine

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III.3. Pathologie hépatique

III.3.1. Hépatite, cirrhose et cancer du foie

Le terme d’hépatite recouvre des hépatocellulaires d’étiologies très

diverses :

– Les hépatites virales sont des infections à focalisation hépatique ou à

manifestation hépatique, l’hépatite étant associée à un tableau général :
virus d’Epstein-Barr (mononucléose infectieuse), le cytomégalovirus, le
virus de l’herpès, de la fièvre jaune et de la rubéole ;

– Diverses septicémies, telles les leptospiroses, provoquent une hépatite

avec angiocholite ;

– Des intoxications (tétrachlorure de carbone, trichloréthylène, etc.) et

l’alcoolisme provoquent également des lésions hépatocellulaires.

Les hépatites se manifestent souvent par un ictère à bilirubine conjuguée,

dont le diagnostic différentiel doit être fait, et par un degré variable d’insuffisance hépatique.
Les cas graves peuvent évoluer en coma hépatique et vers la mort (hépatite aiguë). Des
hépatites virales peuvent devenir chroniques, particulièrement celles dues aux virus B et C. ce
type d’évolution peut conduire à la cirrhose et à l’hépatome.

La cirrhose est une altération irréversible de l’architecture du foie ou

coexistent des lésions de fibrose et d’hyperplasie nodulaire régénérative. Les patients
cirrhotiques présentent tous à des degrés divers des altérations plus ou moins prononcées des
fonctions hépatiques. Enfin, quelle que soit la cause primitive de la cirrhose, celle-ci est un
terrain favorisant le développement du carcinome hépatique.

III.3.2. Coma hépatique

Le coma hépatique est une encéphalopathie métabolique complexe à

+
concentration sanguine élevée de NH 4 et de mercaptans. Il représente l’évolution terminale
d’une insuffisance aiguë, post-hépatique ou l’aboutissement de l’insuffisance chronique
secondaire à une cirrhose. L’altération de l’état de conscience est due à l’intoxication de
+
l’organisme par une série de substances que ne peut plus traiter le foie ; parmi elles, le NH 4
que l’insuffisance hépatique ne convertit plus en urée, les mercaptans, les phénols, la
bilirubine, les acides aminés phénoliques,… L’altération de la perméabilité de la barrière

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hémato-méningée entraîne un œdème cérébral qui aggrave l’encéphalopathie toxique. La

déficience hépatique grave s’accompagne d’alcalose par diminution de l’uréogenèse.

III.3.3. Ictère

L’ictère (ou jaunisse), quelle qu’en soit la cause, résulte d’une augmentation
du taux sanguin des bilirubines (libres ou conjuguées) qui colorent en jaune la sclérotique, les
muqueuses et la peau. La bilirubine, provenant du catabolisme de l’hème, est un corps
hydrophobe. Elle est transportée par l’albumine qui la lie avec une haute affinité dans un
rapport molaire 1 : 1. Ce site de liaison peut être occupé par d’autres substances organiques,
notamment médicamenteuses (salicylés, diazépam, sulfamidés, coumarines, antivitamine K).

La physiopathologie et la biologie clinique distinguent trois types d’ictères :

– Les ictères à bilirubine libre, liés à une hémolyse ou à une érythropoïèse

inefficace : dans la jaunisse hémolytique, il y a surproduction de
bilirubine ;

– Les ictères à bilirubine libre liés à un déficit de conjugaison hépatique :

1° Déplacement de la bilirubine de sa liaison avec l’albumine par certains

médicament (produits de contraste radiologique, salicylates, etc.) ou par les
acides gras.

2° Hyperlibirubinémie du nouveau-né : la vitesse d’excrétion de la

bilirubine par les hépatocytes dépend de la vitesse de synthèse des
glucurono-conjugués. La glucuronyl-transférase est peu active chez le fœtus
qui excrète sa bilirubine à travers le placenta. Au moment de la naissance,
l’activité de l’enzyme hépatique est encore faible et tous les enfants
présentent, à ce moment, une augmentation du taux de bilirubinémie non
conjuguée ; 30% des nouveau-nés ont des signes de jaunisse qui
disparaissent après une semaine.

3° Maladie de Crigler-Najjar de type I : c’est une affection autosomale

récessive due à une absence congénitale de la glucuronyl-transférase. La
jaunisse est évidente dès les premiers jours après la naissance. Les enfants
atteints de cette maladie ont des convulsions et la plupart meurent après
quelques mois ; ceux qui survivent quelques années montrent les signes de
dommages cérébraux.

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La maladie de Crigler-Najjar de type II est due à une déficience partielle en

glucuronyl-transférase.

4° Maladie de Gilbert : la glucuronyl-transférase n’est pas absente mais son

activité est faible. L’affection est héréditaire et se caractérise par une
jaunisse bénigne récurrente.

5° Jaunisse idiopathique chronique : c’est une jaunisse bénigne récurrente

causée par un défaut héréditaire du transport de la bilirubine. Il ne s’agit
cependant pas d’une déficience de la glucuronyl-transférase comme dans la
maladie de Gilbert, mais d’un ralentissement de l’excrétion du glucuronide
dans les canalicules biliaires.

– Les ictères à bilirubine conjuguée liés à un déficit d’élimination

hépatobiliaire de la bilirubine conjuguée : cette jaunisse est provoquée
par la cholostase.

1° Le syndrome de Durbin – Johnson et le syndrome de Rotor sont dus à

une altération congénitale du mécanisme sécrétoire dans les canalicules
biliaires. La déficience provoque un état d’hyperbilirubinémie conjuguée
bénigne.

2° Les hépatites, virales ou autres, provoquent aussi un ictère à bilirubine

conjuguée.

3° La cirrhose biliaire primitive est une affection auto-immunitaire à

distribution souvent familiale. Les lésions destructives atteignent
primitivement les ductiles. On observe une infiltration lympho-
plasmocytaire avec lésions ductulaires ; secondairement une cirrhose
typique se développe. 90% des patients sont de sexe féminin.

III.4. Biologie clinique

L’exploration hépatobiliaire comprend :

– L’étude des clairances de substances éliminées par le foie.

– L’exploration des fonctions excréto-biliaires : dosage de la bilirubine

sérique totale (concentration normale : 2-17 µmol/l) et conjuguée
(± 5 %).

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– Les tests de lésions hépatobiliaires : ces tests s’expriment par une

augmentation au niveau sérique des concentrations d’enzymes
hépatiques ou des voies biliaires (phosphatase alcalines ou PAL ;
transaminase glutamo-pyruvique ou TGP ou SGPT ; transaminase
glutamo-oxaloacétique ou TGO ou SGOT ; 5'-nucléosidase ou 5'-Nu ;
gamma-glutamyltranspeptidase ou γ-GT ; leucine aminopeptidase ou
LAP).

– L’étude de perturbations de voies métaboliques hépatiques : les facteurs

de coagulation sont déprimés en cas d’insuffisance hépatique grave (la
concentration circulante en antithrombine III est le paramètre le plus
sensible) ; le dosage des protéines sériques par électrophorèse ou par
méthodes immunologiques montre une diminution du taux de la
sérumalbumine en cas d’insuffisance fonctionnelle grave ; le taux de
transferrine est diminué en cas d’atteintes plus légères. De même, en cas
d’atteinte fonctionnelle grave, les taux de α et β-globulines de
provenance hépatique, sont globalement abaissés.

– L’exploration du syndrome inflammatoire et immunopathologique : la

fraction électrophorétique α globuline augmente lors des phénomènes
inflammatoires aigus, la fraction γ-globuline est accrue en cas de
phénomène chronique. En cas de cirrhose biliaire primitive, le taux
sérique d’IgM est le plus souvent élevé, la mise en évidence d’auto-
anticorps et de complexes immuns contribue à établir le caractère
immunologique de l’affection.

– Tests spécifiques des hépatites virales : l’exploration repose sur la mise

en évidence dans le sérum, d’antigènes viraux et des anticorps qui leur
correspondent par des méthodes radioimmunologiques ou enzymo-
immunologiques.

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