Pharmacologie des Macrolides et apparentés
Les macrolides comportent 4 groupes à spectres antibactériens, mécanismes d'action et
propriétés pharmacocinétiques voisins mais de structures chimiques différentes :
➢ Les macrolides vrais : possèdent une structure hétérosidique caractérisée par une génine à
macrocycle lactonique.
➢ Les synergistines ou streptogramines ont une structure cyclique s'apparentant à celle des
macrolides.
➢ Les lincosamides ont une structure totalement différente correspondant à un couplage d'un sucre
aminé avec un acide aminé.
Le texte suivant traitera des macrolides vrais.
1- Classification :
a. Selon l’origine :
➢ Macrolides naturels : obtenus par fermentation de divers Streptomyces. Il s'agit de
l'érythromycine (le chef de file), la spiramycine, la josamycine, la midécamycine.
➢ Macrolides hémisynthétiques : obtenus par modification chimique de l'érythromycine :
roxithromycine, clarithromycine, télithromycine, azithromycine.
b. Selon le nombre de chainons de la génine lactonique :
➢ Macrolides dont la génine possède 14 chainons : substituée en 4 par un cladinose et en 6 par D-
désosamine : l'érythromycine, la roxithromycine, clarithromycine, dirithromycine,
télithromycine.
➢ Macrolides dont la génine possède 15 chainons : groupe des azalides avec un représentant ;
azithromycine qui est un macrolide hémisynthétique dérivé de l'érythromycine.
➢ Macrolides dont la génine possède 16 chainons : substituée en 6 par un disaccharide et une
double liaison en 11 et 13 : josamycine, midécamycine, spiramycine.
2- Structure chimique :
Les macrolides vrais sont hétérosides lipophiles de PM élevé constitués de :
➢ Génine : macrocycle lactonique oxygéné diversement substitué (fonction alcool, cétone,
méthyle, éthyle).
➢ Partie osidique : au minimum de 2 oses déshydroxylés (des désoxyoses), au moins un ose aminé
(D-désosamine) et au moins un ose neutre (de type cladinose) ou bien un disaccharide. Au
moins un des oses et toujours diméthylaminé, ce qui confère à ces molécules un caractère
basique faible.
3- Mécanisme d’action :
➢ Les macrolides inhibent la synthèse protéique en se fixant sur la sous-unité ribosomale 50 S.
➢ Les bactéries Gram positif accumulent environ 100 fois plus de macrolides que les germes à
Gram négatifs, ce qui explique leur action prédominante sur les germes à Gram positifs.
➢ Essentiellement bactériostatique, bactéricide à haute dose.
➢ Forte liaison à une poche de l'ARNr 23S proche du centre de la peptidyltransférase par
l'intermédiaire du sucre désosamine.
➢ Les macrolides ont un effet immunomodulateur et antiinflammatoire dont le mécanisme est
encore mal élucidé. Ils agiraient par le biais d’une modulation de l’inflammation dans les
cellules épithéliales en inhibant l’activation de facteurs de transcription. Cela entraînerait une
inhibition du chimiotactisme des cellules de l’inflammation (polynucléaires neutrophiles), de
la synthèse de cytokines, de l’expression des molécules d’adhésion et de la production d’anions
superoxydes par les polynucléaires neutrophiles. Dans les bronches, ils diminueraient
l’hypersécrétion de mucus et l’hyperréactivité.
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4- Spectre bactérien :
➢ Spectre relativement étroit, proche de celui des pénicillines. → bonne alternative lorsqu'il y a
des allergies aux pénicillines.
➢ Elles ont une activité bactériostatique ou bactéricide selon leur concentration et la sensibilité
des germes.
➢ Ils sont efficaces sur les
− Cocci à gram positifs : Staphylocoques (sauf S. aureus methicillino-resistant), streptocoques
surtout S. pneumoniae.
− Cocci à gram negatifs : Neisseria gonorhoae et N. Meningitidis.
− Bacilles à gram positifs aérobies : Listeria monocytogenes.
− Germes intracellulaires : Legionella pneumophilia, Mycoplasma, Clamydia.
5- Résistance bactérienne :
La résistance aux macrolides est la conséquence d'une diminution de leur pénétration
cellulaire, de leur hydrolyse par des estérases et de modifications ribosomales. Espèces
résistantes : MRSA, Entérobactéries, Pseudomonas, Nocardia, anaérobies : Fusobacterium, B.
fragilis.
6- Pharmacocinétique :
➢ Absorption : Très variable, biodisponibilité d’environ 40%. L’érythromycine est instabilité en
milieu acide, donc une biodisponibilité médiocre et surtout très variable en fonction du niveau
de l'acidité gastrique. Les nouveaux macrolides sont stables à l’acidité.
➢ Elles ont une très bonne diffusion dans l'organisme : sphère ORL, peau, prostate, sécrétions
bronchiques et se concentrent dans les mieux vascularisés (poumons, foie, rein). Accumulation
tissulaire importante car molécules liposolubles et basiques, mais ils passent mal la BHE (non
utilisables dans les infections ménigeales). Une autre caractéristique est la diffusion cellulaire
très bonne dans les macrophages (surtout azithromycine). Ils sont utils dans les infections
intracellulaires.
➢ Le métabolisme hépatique est fait par le CYP 3A4 et 2D6 peuvent interagir avec le fer des
cytochromes = inhibiteurs enzymatiques (sauf spiramycine).
➢ L’elimination est biliaire, après métabolisation hépatique (les métabolites retrouvés dans les
selles – utilité réduite en infections urinaires). La demi-vie est variable en fonction de
macrolide : érythromycine 2-4 h, donc 4 prises/j, clarithromycine 6h, , roxithromycine 10-12 h,
Azithromycine 50h (en raison de leur rétention dans les tissus et de leur élimination biliaire
lente).
7- Indications :
➢ Angines aiguës : angines à streptocoques chez les patients intolérants aux pénicillines.
➢ Infections des voies respiratoires inférieures :
− Bronchites aiguës si indication d’antibiothérapie,
− Exacerbations de bronchites chroniques obstructives, si indication d’antibiothérapie,
− Pneumonies à germes intracellulaires et apparentés : Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
psittaci et pneumoniae, Legionella pneumophila
➢ Infections urogénitales non gonococciques (alternative aux tétracyclines dans les infections à
Chlamydia (traitement court : azithromycine) et U. urealyticum.
➢ Infections à Mycobacterium avium chez les patients infectés par le VIH (clarithromycine) ou
en prévention de cette infection.
➢ Éradication de Helicobacter pylori (clarithromycine).
➢ Traitement de la toxoplasmose de la femme enceinte (Toxoplasma gondii, parasite protozoaire
intracellulairespiramycine).
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8- Effets indésirables :
➢ Type allergique : fièvre, éruption, éosinophilie
➢ Troubles digestives dose-dépendants (nausée, gastralgies). Les manifestations digestives
observées au cours des traitements par l'érythromycine ne sont généralement pas la
conséquence de son effet antibiotique mais de son pouvoir de libérer de la motiline ou d'activer
les récepteurs à la motiline. Des dérivés de l'érythromycine sans effet antibiotique pourraient
être utilisés pour stimuler la motilité intestinale et traiter la constipation.
➢ ↑ le risque d’arythmies cardiaques (surtout pour l’azithromycine).
➢ Elévation des transaminases, exceptionnellement hépatite toxique (traitement >10j).
➢ Réaction toxique auditive : Acouphènes voire surdité chez le sujet âgé en cas d’insuffisance
rénale ou hépatique.
Les kétolides : Nouvelle famille d’antibiotiques dérivés des macrolides. La
télithromycine dérivé semi-synthétique de l'érythromycine est la seule représentante disponible
en clinique.
Indications :
➢ Traitement des pneumonies, des bronchites et des sinusites aiguës. Selon les recommandations
de l’ANSM, la télithromycine peut être utilisée en traitement des pneumonies chez l’adulte sans
facteur de risque ni de signe de gravité relevant d’un traitement ambulatoire, en alternative à
l’amoxicilline qui demeure le traitement de référence des pneumonies à pneumocoques ou des
macrolides qui demeurent le traitement de référence des pneumonies à germes atypiques.
➢ Traitement des angines à streptocoques bêta hémolytique du groupe A.
Effets indésirables :
➢ Elle tend à allonger l'espace QT (contre-indiquée chez les malades ayant un QT long ou associes
avec autres médicaments qui allongent le QT).
➢ Inhibe les cytochromes de type CYP 3A4 (très nombreuses interactions médicamenteuses).
➢ Troubles visuels réversibles et des atteintes hépatiques parfois graves.
Les synergystines, encore appelées streptogramines, sont habituellement rattachées au
groupe des macrolides. La pristinamycine a un spectre d'action relativement large, mais sont
surtout utilisées dans le traitement des infections à staphylocoques (sauf la méningite car elle a
une distribution faible dans le LCR). Elle a une bonne activité sur le staph (même MRSA) et sur
Haemophilus infl. La pristinamycine peut être à l'origine de réactions allergiques et d'atteintes
cutanées parfois sévères.
Les lincosamides (clindamycine et lincomycine), ont un spectre d'action semblable à
celui de l'érythromycine mais une meilleure activité contre les bactéries anaérobies. Elles sont
utilisés notamment dans les infections anaérobies et à staphylocoques et comme alternative pour
la prophylaxie des endocardites au cours des soins dentaires en cas d’allergie aux βL. Elles ont des
propriétés similaires, mais la clindamycine serait plus active.
Le principal effet indésirable des lincosamides est l'apparition d'une colite
pseudomembraneuse, parfois grave, provoquée par Clostridium difficile et que l'on peut traiter par
des antibiotiques comme la vancomycine ou le métronidazole. Plus souvent la diarrhée peut être
bénigne. Les réactions allergiques sont possibles mais rares.
