Systéme De Complément

Le système du complément est un élément crucial de l'immunité innée,

agissant comme un effecteur humoral central et un premier mécanisme de
défense contre les infections. Il est composé d'environ 50 protéines circulantes
et membranaires, constamment actives à bas bruit et s'activant en cascade
biochimique.

I. Introduction
Le système du complément est un composant de l'immunité innée, qui est la
première ligne de défense de l'organisme. Il est capable d'éliminer les agents
agresseurs et de maintenir l'homéostasie.

Fonctions Biologiques Principales : Maintien l'Homéostasie

• Élimination des agents agresseurs Par :
Opsonisation : Favorise leur reconnaissance et leur phagocytose en les
marquant.
Lyse : Formation du Complexe d'Attaque Membranaire (CAM) qui perfore la
membrane des agresseurs, entraînant leur mort.
• Protection des tissus : Le système est hautement régulé pour éviter toute
lésion des tissus sains et participe à la clairance des corps apoptotiques
et nécrotiques.

Production :
Le complément est principalement produit par le foie, mais aussi par des
cellules extra-hépatiques comme les monocytes/macrophages, lymphocytes T
et B, cellules épithéliales, adipocytes, fibroblastes et cellules endothéliales.

Stabilité :
Les protéines du complément sont thermolabiles : elles sont inactivées en 30
minutes à 56℃ et en 3 à 5 jours entre 0 et 10℃.

II. Composants du Complément

Les protéines du système du complément se répartissent en trois catégories
principales :
 1. Protéines effectrices : Impliquées directement dans les voies
d'activation du complément.
Composants d'initiation : C1q, MBL (Mannose-Binding Lectin), ficoline.
Composants enzymes : C1r, C1s, MASP1, MASP2, MASP3, C2, Facteur B (FB),
Facteur D (FD), Facteur I (FI). Ce sont des sérines protéases de la famille de la
chymotrypsine , le site enzymatique est porté sur la chaine légere qui reste liée
au chaine lourde par un pont disulfure sauf le FD . À noter que FI et FD ne sont
pas des zymogènes, mais sont actifs dès leur biosynthèse.
Composants substrats : C4, C3, C5.
Composants de la voie terminale : C6, C7, C8, C9.

2. Protéines régulatrices : Elles régulent l'activation du complément

pour protéger l'hôte d'une activation excessive ou indésirable.
Molécules solubles : C1 inh (C1 inhibiteur), C4BP (C4-binding protein), FH
(Facteur H), vitronectine (protéine S), clustérine. Elles neutralisent ou
dégradent les fragments activés.
▪ Facteur H : Cofacteur du FI pour la dégradation de C3b.
▪ Facteur I : Sérine protéase qui clive et inactive C3b et C4b.
▪ C4BP : Dissocie la C3 convertase classique (C4b2a) en se
liant au C4b et est un cofacteur du FI.
▪ Vitronectine (Protéine S) : Se fixe aux complexes C5b-7 et
C5b-8, empêchant leur insertion membranaire et inhibant la
formation du CAM.
▪ C1inh : Se lie aux molécules C1s et C1r, dissociant le
complexe C1.
Molécules membranaires : CD46 (MCP), CD55 (DAF), CD59 (Protectine), CD35
(CR1).
▪ CD55 (DAF) : Accélère la dissociation des convertases de C3
et C5.
▪ CD59 (Protectine) : Empêche la formation du CAM en
bloquant l'insertion de C9 dans la membrane.
 ▪ CD46 (MCP) : Cofacteur du FI, se lie à C4b et C3b pour
former iC3b et C3d inactifs.
▪ CD35 (CR1) : Présent sur les GR, macrophages, neutrophiles.
Il lie C3b et C4b, facilitant leur élimination et accélérant la
dissociation des convertases.

3. Récepteurs membranaires : Pour les différentes fractions du système

du complément.
o CR1, CR2, CR3, CR4.
o C3aR, C5aR (récepteurs pour les anaphylatoxines).

III. Voies d'Activation du Complément

Le système du complément est activé par trois voies principales qui se
rejoignent dans une voie terminale commune, aboutissant à la formation du
CAM. La plasmine, la thrombine, la kallikréine et les protéases des PNN et
macrophages peuvent également activer le complément.

1. Voie Classique :
Déclenchement : Principalement par la fixation du complexe C1 (C1q, C1r, C1s)
sur des complexes immuns (Ag-Ac) ou des Ig agrégées. Chez l'homme, elle est
activée par les IgG (types 1, 3, 2) et les IgM. Les IgM hexamères et les IgG
agrégées en hexamères activent mieux le complément. Les IgG3 sont plus
cytotoxiques que les IgG1.
Autres activateurs : Plusieurs PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns)
et DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) comme les bactéries Gram
négatif (BGN), virus, corps apoptotiques et nécrotiques (ADN), et la CRP (C-
Reactive Protein) complexée à ses ligands.
Mécanisme :
- La fixation des IgG ou IgM sur l'antigène expose des sites de fixation pour C1q
sur les fragments Fc.
- La fixation de C1q par au moins deux têtes globulaires entraîne un
changement allostérique de la partie collagénique.
- Cela conduit au clivage de C1r en deux chaînes et l'activation enzymatique de
C1r.
- C1r activé clive C1s, dont le petit fragment a également une activité
enzymatique.
- C1s activé clive C4 en C4a et C4b. C4b se lie à la surface activatrice.
- C1s clive également C2 en C2a et C2b. C2a se lie à C4b, formant le complexe
C4b2a, qui est la C3 convertase classique.
-Cette C3 convertase clive le C3 en C3a (anaphylatoxine) et C3b (opsonine).
-C3b se lie à la C3 convertase classique (C4b2a), formant
C4b2a3b, la C5 convertase classique.

2. Voie des Lectines :

o Déclenchement : Directement activée par la fixation de MBL
(Mannose-Binding Lectin), collectines ou ficolines sur des fractions
glucidiques (résidus mannoses, N-acétylglucosamines, groupes
acétyl) présentes sur la membrane des micro-organismes. Elle est
aussi activée par les corps apoptotiques.
o Mécanisme : La MBL est associée à des sérines protéases (MASP-1,
MASP-2, MASP-3). Une fois la MBL liée à la surface de la cible,
MASP-2 clive C4 et C2, menant à la formation de la C3 convertase
(C4b2a) et ensuite de la C5 convertase (C4b2a3b), de manière
similaire à la voie classique.

3. Voie Alterne :
o Déclenchement : C'est la voie la plus sollicitée et fait partie de
l'immunité innée. Elle est constamment active à bas bruit ("tick-
over") mais est contrôlée. Elle est déclenchée par l'hydrolyse
spontanée de la molécule C3 en C3b-like en phase fluide.
o Activateurs : Agents pathogènes (bactéries, virus, parasites,
champignons), globules rouges xénogéniques, cellules infectées
par des virus, et IgA agrégées. Ces activateurs fournissent une
surface activatrice.
o Mécanisme :
▪ Hydrolyse spontanée de C3 en C3(H2O) (ou C3b-like).
 ▪ C3(H2O) fixe le Facteur B (FB).
▪ Le Facteur D (FD) clive le FB en Ba et Bb.
▪ Le complexe C3(H2O)Bb est la C3 convertase alterne
d'initiation.
▪ Cette convertase clive d'autres molécules C3 en C3a et C3b.
▪ Le C3b nouvellement généré se fixe à la surface activatrice,
puis fixe le FB. Le FD clive à nouveau le FB en Ba et Bb,
formant de nouvelles C3 convertases alternes
membranaires plus stables (C3bBb), souvent stabilisées par
la Properdine.
▪ L'addition d'un C3b supplémentaire à C3bBb forme la C5
convertase alterne ((C3b)nBb).

IV. Voie Terminale Commune

Les trois voies d'activation convergent vers la voie terminale commune, qui
débute par l'activation du C5 par les C5 convertases (C4b2a3b pour les voies
classique et des lectines, et (C3b)nBb pour la voie alterne).
• La C5 convertase clive le C5 en C5a (anaphylatoxine) et C5b.
• C5b se fixe sur la membrane cible par une liaison non covalente.
• C5b recrute C6, puis le complexe C5bC6 reçoit C7.
• Le complexe C5bC6C7 s'ancre dans la membrane et fixe C8.
• C8 commence à s'insérer dans la membrane.
• C5b678 fixe C9, et la polymérisation de multiples C9 forme un cylindre
creux appelé Complexe d'Attaque Membranaire (CAM).
• Le CAM perfore la membrane cellulaire, entraînant la lyse de la cellule
cible.

V. Produits de l'Activation du Système du Complément

Les fragments générés lors de l'activation du complément ont des rôles
biologiques importants :
• Anaphylatoxines : C3a et C5a.
 o Jouent un rôle clé dans les réactions inflammatoires.
o Activantes des mastocytes, des cellules endothéliales (CE) et des
plaquettes, augmentant la perméabilité vasculaire.
o Recrutent des leucocytes.
o C5a est la plus puissante des anaphylatoxines et a un rôle
chimiotactique important pour les neutrophiles.
• Opsonines : C3b et ses produits de dégradation (iC3b, cC3d).
o Facilitent la phagocytose des pathogènes, des complexes immuns
et des corps apoptotiques.
• Complexe d'Attaque Membranaire (CAM) : Lyse directe des cibles
antigéniques.

VI. Régulation du Complément ( Par inhibition )

La régulation est essentielle pour prévenir une activation excessive du
complément qui pourrait endommager les tissus sains de l'hôte. Plusieurs
régulateurs agissent à différents niveaux pour :
• Interférer avec l'initiation des cascades d'activation.
• Limiter l'amplification des cascades d'activation.
• Protéger l'hôte contre une activation excessive indésirable de la voie
alterne.
Ces régulateurs peuvent être solubles (circulant dans le sang) ou ancrés à la
surface des membranes cellulaires de l'organisme. (Voir Section II pour des
exemples détaillés de régulateurs).

VII. Rôle Physiologique du Système du Complément

• Clairance des corps apoptotiques : Le C3 dans les lysosomes est clivé par
la cathepsine L en C3a et C3b. C3a se fixe sur le C3aR intracellulaire et
soutient l'activation de mTOR, favorisant la survie des lymphocytes T.
• Phagocytose et Inflammation : Via l'opsonisation et les anaphylatoxines.
• Lyse : Via le CAM.
 • Clairance des Complexes Antigène-Anticorps (Ag-Ac) : Le complément
aide à éliminer les complexes immuns.
• Rôle dans la réponse des Lymphocytes B (LB) :
o Le C3d se fixe sur le complexe CR2/CD19/CD81 des LB, augmentant
le signal du BCR (B Cell Receptor).
o Cela favorise l'induction et le maintien des LB mémoire.
o Le C4BP se fixe sur le CD40 des LB, induisant leur prolifération,
l'expression de CD54 et CD86, et la production d'IgE.

VIII. Rôle du Système du Complément dans la

Pathologie
Les dysfonctionnements du système du complément peuvent entraîner diverses
pathologies :

1. Déficit en protéines de la voie classique :

o Associés aux maladies auto-immunes (ex: lupus érythémateux
systémique), car le déficit en ces protéines (C1q, C4, C1r/C1s, C2)
altère l'élimination des corps apoptotiques et des complexes
immuns.
o Peut aussi entraîner des infections récurrentes et une altération de
la production de cytokines.
o Les déficits en C3 sont associés au lupus, infections pyogènes et
Glomérulonéphrite Membrano-proliférative (GNMP).
2. Angio-œdème Bradykinique :
o Caractérisé par des œdèmes des muqueuses et de la peau,
histamino-indépendants, souvent aux extrémités, face et tractus
gastro-intestinal.
o Peut causer une asphyxie laryngée.
o Est dû à un déficit quantitatif (Type I) ou qualitatif (Type II) de
C1inh, entraînant une libération excessive de kinines (bradykinine,
C2b).
 o Le Type III est lié à une mutation du Facteur XII et touche
principalement les femmes.

3. Syndrome Hémolytique et Urémique Atypique (SHUa) :

o Caractérisé par une triade : anémie hémolytique, thrombopénie et
atteinte rénale.
o 10% des SHU sont atypiques (non liés à une toxine bactérienne),
souvent secondaires à un déficit en protéines régulatrices du
complément comme FH, CD46, FI, ou à des mutations de C3 et FB.
Le traitement peut inclure des anti-C5.
4. Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN) :
o Associe une hémolyse et une prédisposition aux thromboses.
o Biologiquement, elle résulte d'un défaut d'expression
membranaire de protéines ancrées par un groupement GPI,
notamment deux protéines régulatrices du complément : CD55
(DAF) et CD59 (Protectine).
o L'absence de DAF (qui accélère la dissociation des C3 et C5
convertases) et de CD59 (qui empêche l'assemblage du CAM) rend
les globules rouges et les plaquettes plus sensibles au
complément, provoquant les symptômes cliniques.