PHARMACO 2

Pharmacodynamie
L’effet d’un médicament est lié à son interaction avec son site d’action (qui est un récepteur
ou une enzyme, une protéine de transport, un canal ionique..). Cette xation est spéci que et
dépend de sa structure et de ses propriétés chimiques.
Récepteur = molécule qui xe un médicament.
Les transporteurs sont des protéines qui font passer des ions et des petites molécules à travers
les membranes cellulaires. Il y aura le transport passif (uniport, symport et antiport) et le
transport actif (pompes). Ils sont la cible des médicaments, qui vont les activer ou les inhiber.
Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires qui permettent le passage
sélectif de certains ions comme Na, K, Ca, Cl, selon le gradient électrochimique. Ils ont
deux positions possibles : ouverts ou fermés. Leur ouverture est provoquée par un ligand ou
par un potentiel d’action, ce qui peut engendre un PA, une contraction, une sécrétion,
une inversion de l’excitabilité.

Où se xent et agissent les médicaments ?

- certains peuvent se xer sur le génome (ARN, ADN, prot) et moduler l’expression
génétique, comme empêcher la polifération cellulaire, mais peuvent etre responsables
d’effets mutagènes, cancérigènes …
- certains se xent sur les lipides membranaires ou des sels de calcium des os.
- certains agissent sur les agents pathogènes
- certains agissent par action osmotique.

L’action du médoc sur son site d’action induit un effet pharmacologique, via la
signalisation intracellulaire, qui sera suivi d’un effet thérapeutique. Ex : l’effet
pharmacologique des anti agrégants est l’inhibition de l’agrégation, et l’effet thérapeutique
est la diminution du risque de thrombose. Donc l’effet thérapeutique se quanti e suite à des
essais cliniques.

La liaison au récepteur : différents types de récepteurs

Récepteur pharmacologique est une structure chimique fonctionnelle sur laquelle la xation
spéci que d'une molécule médicamenteuse provoque un stimulus qui est à l'origine de l'effet
pharmacodynamique. Généralisable à toute substance pharmacologique, physiologique ou

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xénobiotique qui se xe sur une structure fonctionnelle de l’organisme. Ces substances sont
des ligands et les médicaments en sont un cas particulier. Le ligand provoque un stimulus.

On parle souvent des récepteurs en faisant référence aux protéines, mais cela peut être
généralisé à d’autres protéines réceptrices (enzymes, transporteurs) ou aux canaux. Le
médicament est porteur d’une information qu’il transmet au récepteur qui déclenchera
alors l’effet cellulaire.

Un récepteur est une structure moléculaire qui reçoit, traite et transmet de l’information.

Le stimulus produit par le ligand va produire un effet grâce à un processus de couplage /

transduction. Les substances qui en se xant sur un récepteur entraînent sa stimulation
sont appelées agonistes.

Où sont localisés les récepteurs ? Dans la mbne plasmique + dans le noyau

a) Dans la membrane plasmique : ce sont des récepteurs transmembranaires qui sont

classés en :

- Récepteurs ionotropiques : à activité de canal ionique, ils sont polymériques et leurs

SU subissent un changement conformationnel lors de la xation de l’agoniste, ce qui
permet le passage d’ions. Ex : le récepteur nicotinique à l’acétylcholine.

- Récepteurs métabotropiques : ce sont des récepteurs monomériques à 7 domaines

transmembranaires : ils sont couplés aux protéines G. Leur stimulation induit une
interaction du récepteur avec une protéine G, ce qui induit ensuite une production de
2nds messagers (AMPc, Ca++...). Nombreux récepteurs (récepteurs adrénergiques,
dopaminergiques…) avec ancêtre commun.

- Récepteur-enzymes : une même protéine a une fonction réceptrice et une fonction

enzymatique et sa xation modulera l’activité enzymatique. Plusieurs types :

— à activité guanylyl cyclase produisant du GMPc, ex : récepteur à l’ANP

— à activité tyrosine kinase, ex : récepteur de l’insuline.

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b) Dans le noyau cellulaire ou migrent du cytosol vers le noyau de la cellule =
récepteurs nucléaires. ex: récepteurs des hormones thyroïdiennes ou stéroïdiennes. Ils se
xent après activation par leur ligand sur l’ADN et induisent des modi cations de la
transcription de certains facteurs, comme la stimulation de la synthèse de protéines.

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La liaison agoniste-récepteur est due à des forces de faible intensité. Elle est labile et
réversible. Elle a lieu au niveau du site actif du récepteur. Les con gurations de l’agoniste
et du site actif se correspondent, ce qui assure la spéci cité de la xation. ++ La xation
entraîne une modi cation structurelle du récepteur = stimulus !

La liaison ligand-récepteur est une réaction réversible, selon la loi d’action de masse. Selon
cette loi, l’effet pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés
et l’effet maximal serait obtenu pour 100 % de récepteurs occupés. Mais cela n’est pas exact
puisque l’effet maximal peut être obtenu sans que tous les récepteurs soient occupés. En
général, l’occupation d’une faible proportion de récepteurs suf t pour obtenir l’effet max. Les
récepteurs non impliqués dans l’effet sont dits récepteurs de réserve.

Af nité et ef cacité caractérisent les rapports d’un principe actif et d’un récepteur.
Af nité + ef cacité = agoniste

La courbe dose-réponse (ou dose-action, dose-effet)

L’effet pharmacologique est mesuré pour des doses croissantes de la substance à étudier. La
courbe dose-réponse forme une courbe asymptotique qui peut être transformée en une
sigmoïde en utilisant des coordonnées semi-logarithmiques. L’effet mesuré peut être exprimé
en valeur absolue ou en pourcentage de l’effet maximum.

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La courbe permet de déterminer :

-la dose seuil = dose à partir de laquelle un effet apparaît

-la dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint.

> Ces deux doses- limite encadrent les doses ef caces

Agoniste : après sa liaison à un récepteur spéci que, provoque un effet comparable

à celui du médiateur naturel (on parle aussi d’effet mimétique = qui mime).
La réponse maximale obtenue varie d’un agoniste à un autre, et tient compte d’un
facteur α propre à chaque agoniste : c’est l’activité intrinsèque de l’agoniste.

Un agoniste entier ou pur peut produire l’effet maximal alors qu’un agoniste partiel
(0<α<1) ne peut pas produire l’effet maximal.

La courbe dose-action (dose réponse) d’un agoniste permet de dé nir

- L’ef cacité : l’effet maximal = Emax : c’est la hauteur du plateau. L’effet

maximal dépend de l’activité intrinsèque de l’agoniste.

- La DE50 (dose ef cace 50) : dose d’agoniste qui permet d’obtenir 50% de son
effet maximum. Permet de quanti er l’effet d’un agoniste. La DE50 caractérise la
puissance de l’agoniste ++. Plus la DE50 d’un agoniste est faible, plus
l’agoniste est puissant.
On peut donc comparer les puissances et les ef cacités de plusieurs agonistes.

A est plus puissant que B et C. La notion de

puissance s’appuie sur celle de l’af nité :
plus l’af nité d’un agoniste pour un
récepteur est grande plus sa puissance est
élevée. Les 3 sont capables de produire
l’effet maximal, ils ont la même ef cacité =
ce sont des agonistes entiers.

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Antagonistes = ne provoque pas d’effet mais peut ainsi bloquer l’action du
médiateur endogène en s’opposant à la liaison du médiateur à son récepteur.

-Antagonistes compétitifs = Af nité sans ef cacité, sans effet propre.

Lorsque l’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur le même site que
l’agoniste ++, il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste vis à vis du
même site d’action. En présence de l’antagoniste, il est nécessaire d’augmenter la
dose d’agoniste pour obtenir la même réponse qu’en son absence : les courbes
dose-réponse sont déplacées vers la droite cad vers des concentrations
d’agoniste plus élevées. L’effet maximal est toujours obtenu mais avec une
concentration d’agoniste plus élevée. Ainsi, l’antagoniste est dit surmontable ou
réversible.

-Antagonistes non compétitifs : L’antagoniste se lie au niveau du récepteur

sur un site distinct du site de liaison de l’agoniste ++ (site allostérique) et
entraîne des modi cations conformationnelles du récepteur avec diminution
de l’af nité du récepteur pour son agoniste; l’association de l’antagoniste est
pratiquement irréversible. On observe une diminution de l’ef cacité de
l’agoniste: l’antagonisme est insurmontable.

Compétitifs Non compétitifs

Site de liaison Le même que celui de l’agoniste Un autre site = une site
allostérique
Compétition Oui Non
Réponse Déplacement de la courbe vers la Modi cation
droite, donc il faudra plus d’agoniste conformationnelle du
pour pallier la présence de récepteur
l’antagoniste
Effet Effet max toujours identique Diminution de l’effet max
car diminution de l’af nité
Réversibilité Réversible, surmontable Irréversible, insurmontable

Agoniste inverse (ou dit antagoniste négatif) = se lie au récepteur,

s’oppose aux effets de l’agoniste et provoque une réponse cellulaire propre du
récepteur. Concept récent véri é pour certains ligands des récepteurs GABA-A et pour
certains récepteurs couplés aux protéines G. L’agoniste inverse stabilise le récepteur
dans une conformation différente.
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Sélectivité = Pour qu’un médicament ait une utilité thérapeutique, il faut que son
action soit ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis : on parle d’effet
spéci que.

Souvent une molécule n’a pas de spéci cité absolue pour un mécanisme biologique car
a une af nité pour différents récepteurs mais avec des af nités plus élevées pour un
récepteur donné que pour les autres. C’est donc une molécule sélective > On parle de
sélectivité de liaison ou de sélectivité d’effet.

Tolérance = diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de médicament lors

de l’administration répétée de cette même dose. Pour retrouver l’effet de la dose
initiale, il est nécessaire d’augmenter la dose administrée. Lorsque la tolérance apparaît
rapidement, dès les premières doses, on parle de tachyphylaxie.
Les principales classes thérapeutiques entraînant une tolérance sont:
- Analgésiques opioïdes
-Benzodiazépines
-α1 agoniste
-β2 agoniste
-Dérivés nitrés

LES EFFETS INDESIRABLES

La prise de tout médicament comporte un risque. On cherche à le réduire mais on ne

peut pas le supprimer >> le risque zéro n’existe pas ! En clinique, le problème est
abordé par organe ou par syndrome (diagnostic d’une hépatite, d’une èvre, etc.). Les
EI peuvent être dû à des accidents, des erreurs, des effets toxiques, où sont des EI
prévisibles et connus.

1. ERREURS ET ACCIDENTS
Les erreurs de fabrication doivent être prévenues par le respect des bonnes pratiques
de fabrication et par les contrôles. Les erreurs graves sont exceptionnelles. Tout défaut,
même sans conséquence sérieuse, interdit la commercialisation du lot ou entraîne son
retrait s’il a été mis sur le marché. La malveillance et les actes criminels restent toujours
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possibles, mais exceptionnels. Les erreurs d’administration sont certainement
fréquentes et on ne voit pas directement leurs conséquences.

2. EFFETS TOXIQUES

Un poison ou toxique est une substance étrangère à l'organisme, une préparation, une plante,
etc. susceptible de provoquer des effets toxiques, voire mortels. Un médocs en excès = poison
> « la dose fait le poison ». La toxicologie étudie les accidents dus aux poisons.

- Toxicité aiguë = résulte de l'absorption en une seule fois, d'une quantité excessive de
toxiques

- Surdosages = la répétition des administrations conduit à la présence dans

l’organisme de quantités de médicament suf santes pour provoquer des effets toxiques.
Cela peut être dû à une intolérance relative ou à une posologie mal adaptée.

Une intolérance relative : certains sujets d’une population présentent des effets plus
importants que la moyenne pour la même dose.

Une posologie mal adaptée et excessive qui peut entrainer :

- L’accumulation : quand il y a plus d’administration que d’élimination

- Thésaurismoses : quand il y a xation irréversible d’un médicament dans un tissu.

Il s’agit surtout de métaux ou de médocs qui en contiennent.

- Toxicité chronique : La répétition des administrations pendant un temps suf sant,

est suivie de lésions tissulaires caractéristiques du produit. La toxicité chronique est
donc dose dépendante et sa fréquence croît avec la durée du traitement. Elle est
prévisible et peut être décelée. Les lésions régressent en principe plus ou moins à l'arrêt
du traitement

- Toxicité cumulative : chaque administration provoque une lésion irréversible Les

manifestations cliniques surviennent lorsqu’une dose seuil est atteinte, en additionnant
la totalité des quantités reçues tout au long de la vie.

3. EFFETS INDESIRABLES

= effets nocifs des médicaments survenant dans les conditions usuelles d’emploi ++.

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- Effet indésirable : réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies
normalement utilisées chez l’homme ou résultant d’un mésusage du médicament ou du
produit.

- Effet indésirable grave : EI létal, ou mettant la vie en danger (hospitalisation,

malformation…).

- Effet indésirable inattendu : EI dont la nature/sévérité/évolution ne

correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du
produit.

Le mésusage est dé ni comme « une utilisation non conforme aux recommandations du

résumé des caractéristiques du produit ».

La survenue d’une manifestation anormale au cours d’un traitement constitue un

événement.
Un événement ne devient un EI que lorsque l’on peut mettre en évidence une relation de
cause à effet (imputabilité).
En pratique clinique, le problème des effets indésirables des médicaments est majeur, d’où
la mise en place d’une pharmacovigilance.

> Effets indésirables pharmacodynamiques

Ils sont propres à la molécule. Ils sont donc constants pour une dose donnée : ceux dus à
l’effet principal sont inévitables ; ceux dus aux effets secondaires peuvent être minimisés
en changeant de forme galénique ou en modi ant la molécule.

> Effets indésirables immunologiques

Elle est due à des réactions immunitaires liées à la répétition des administrations. Ces
réactions se rattachent aux mécanismes habituels de l’allergie.

> Effets indésirables anaphylactoïdes

Les effets anaphylactoïdes sont proches des manifestations immunologiques liées aux
immunoglobulines IgE (urticaire, bronchospasme, choc), mais ne nécessitent pas d’IgE.
Mais elles ont un mécanisme différent, habituellement une libération brutale d’histamine.

>Effets indésirables pharmacogénétiques

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Liés à la constitution génétique particulière du malade. Ils n’intéressent que certains
individus, mais sont constants chez ceux-ci.

> Effets indésirables inexpliqués

Il existe toujours un risque qu’il y ait des EI, notamment chez les malades particuliers où
ils sont imprévisibles, inexplicables, inatendus. On parle alors d’« idiosyncrasie ».
4. DEPENDANCES

On appelle « pharmacodépendance » un état psychique et/ou physique, résultant de

l'interaction entre un organisme vivant et une substance, se caractérisant par des
modi cations de comportement et d'autres réactions qui comprennent toujours une pulsion à
prendre la substance d'une manière continue ou périodique pour retrouver ses effets
psychologiques, et éviter le malaise de la privation. Cet état peut s'accompagner ou non de
tolérance. Un même individu peut être dépendant de plusieurs substances. 3 composantes
constitutives : la dépendance psychique - la tolérance - la dépendance physique. Les
substances qui entraînent une pharmacodépendance = drogues. Les états observés sont des
« toxicomanies » provoquées par des « stupé ants ».

5. ABUS N’est pas forcément associé à une dépendance ou une tolérance.

6. EFFETS NOCIFS ET REPRODUCTION

Très graves. Les substances qui, administrées à la mère, entraînent des malformations
(tératogènes) sont en principe exclues de la thérapeutique.

7. EFFETS MUTAGENES ET CANCERIGENES

Les pouvoirs mutagène ou cancérigène d’une substance chimique sont toujours recherchés et
interdisent de devenir un médicament.

8. EFFETS NOCIFS DES EXCIPIENTS ET DES IMPURETES

Tout excipient (colorant, édulcorant, etc.) peut provoquer des effets nocifs, bien que leur
innocuité ait été a priori étudiée. Il en est de même des impuretés inévitables. Les effets
indésirables sont surtout des allergies, mais il peut y avoir des interactions cinétiques. La
présence d’un excipient peut poser problème chez certains groupes de malades (sucre et
diabétiques, alcool et enfants, gluten et maladie cœliaque, etc.). Il a été établi une liste
d’«excipients à effets notoires », dont les effets sont connus.

9. INTERACTIONS

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Les associations de médicaments sont dues au médecin dans sa prescription ou au malade.
Elles sont voulues, fortuites, accidentelles. Elles sont parfois béné ques,parfois dangereuses.

10. TOLÉRANCE
11. PHARMACODÉPENDANCE

C’est l’usage répété et compulsif d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux,
utilisé pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa
suppression (= syndrome de sevrage). ++
Il existe une dépendance physique et psychique.

- La dépendance physique = apparition de troubles physiques (syndrome) lors du

sevrage du médicament ou lors de l’administration d’un antagoniste du médicament.

- La dépendance psychique = apparition d’un état compulsif poussant à prendre le

médicament pour avoir des sensations de plaisir.

Le nombre des interactions expérimentales est bien plus élevé que celui de celles qui ont un
réel impact en pratique. Pour le médecin, seules ces dernières ont une importance. Le
médecin en a connaissance par le résumé des caractéristiques du produit, le VIDAL, des
logiciels… La possibilité d’interactions est pratiquement illimitée et favorisée par les nombre
de médicaments prescrits sur la même ordonnance (nombre moy > 3) ainsi que par les
pratiques des malades.

Les effets indésirables qui survient en Médecine Dentaire

Les effets secondaires - après l'administration de médicaments prescrits par des médecins -
pour les maladies bucco-dentaires

EI locaux EI généraux
Nécrose super cielle Glossite (anémie)
Dépréciation de la ore orale Stomatite aphteuse (carence en acide folique)
Stomatite aigue Infections (agranulocytose)
Candidose orale (corticoides) Gingivites et paradontopathies
Pb oropharynx (carticoïdes anti Purpura thrombopénique (corticothérapie)
asthmatiques) Diminution de l’immunité (corticostéroides
et transplantation)
Stomatites virales
Stomatites fongiques
Syndrome de Stevens Johnson.
Lichen plan (maladie autoimmune qui
entraine des ulcérations)
Hyperplasie gingivale
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a). Choc anaphylactique - au pénicilline G
b). Porphyrie aiguë dues - l'administration parentérale de barbituriques.
c). Dépression respiratoire - mort au cours de l'anesthésie avec methohexitone
d). HTA - la mort - augmentation des taux de la noradrénaline - anesthésie locale
e). Collapsus circulatoire après les interventions nécessitant une anesthésie générale -
chez les patients traités avec des corticostéroïdes.
f). Saignement prolongé - conséquence du traitement avec des anticoagulants
g). Le résultat d'une histoire incorrecte

L'incidence et les conséquences cliniques des interactions pharmacologiques

peuvent être réduites au minimum de différentes façons :

Le prescripteur doit connaître tous les médicaments pris par le patient c’est à dire
ceux prescrits par d’autres médecins et ceux obtenus sans ordonnance.
Le médecin doit prescrire le minimum de médicaments aux doses les plus faibles
pendant le temps le plus court possible.

Les effets souhaités et indésirables - de tous les médicaments utilisés doivent être
déterminés. On doit privilégier dans la mesure du possible les médicaments ayant
une échelle de posologie qui permet une marge d'erreur confortable.

Le patient doit être tenu sous observation pour suivre les effets des médicaments
surtout après un changement de traitement. Certaines interactions n'apparaissent
qu'après une semaine ou plus.

Les interactions médicamenteuses doivent être considérées comme une éventuelle

cause d'anomalie imprévue. Si des effets cliniques inattendus se produisent, il faut
déterminer les taux sanguins des médicaments pris par le patient, la posologie
doit être modi ée jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu. Si la modi cation de
la dose échoue le médicament doit être remplacé par un autre qui ne réagira pas
avec les médicaments déjà administrés.

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