Normolipémiants

Les dyslipidémies consistent en une modification anormale des concentrations

plasmatiques en lipides, cholestérol et/ou triglycérides, essentiellement. Les lipides sont
transportés dans la circulation sanguine sous forme de lipoprotéines qui diffèrent selon le contenu
lipidique et selon le (ou les) type(s) d’apolipoprotéines :
➢ Chylomicrons
➢ VLDL (very low density lipoproteins) riches en triglycerides
➢ IDL (intermediary density lipoproteins)
➢ LDL (low density lipoproteins)
riches en cholestérol
➢ HDL (high density lipoproteins)

En fonction de la ou des lipoprotéine(s) affecté(es), plusieurs types de dyslipidémies sont

définis.
Les dyslipidémies constituent un risque majeur de développement d’une athérosclérose.
En effet, l’élévation des concentrations plasmatiques en cholestérol total, LDL-cholestérol et, dans
la moindre mesure en triglycérides, est associée à une augmentation du risque d’infarctus du
myocarde et de mortalité d’origine cardiovasculaire.
Une des premières étapes dans le développement de l’ athérosclérose est le mouvement de
LDL circulantes vers l’espace sous-endothélial. Ce phénomène est directement relié à une quantité
excessive de LDL en circulation et se trouve induit par l’hypertension, le tabagisme, le stress, etc.
Les LDL natives ne contribuent pas vraiment au développement de l’athérosclérose. Ce sont plutôt
des LDL modifiées qui en sont le facteur clé. Sitôt après l’entrée dans l’espace sous- endothélial,
les LDL sont modifiées principalement par oxydation ce qui induit une attraction des monocytes.
Une fois recrutés dans l’espace sous-endothélial, ces monocytes sont transformés en macrophages
qui ingèrent les LDL oxydées et deviennent des cellules spumeuses.
L’accumulation de ces cellules spumeuses conduit à la formation de la strie lipidique qui
est reconnue comme étant le précurseur de l’athérosclérose.
Les dyslipoprotéinémies peuvent apparaître de façon isolée ou constituer une dyslipidémie
de type mixte. Elles peuvent également dépendre d’une cause primaire (génétique) ou d’une cause
secondaire.
Tableau 1.
Classification des dyslipidémies familiales selon Fredrickson Levy Lees
Types Lipoprotéines élevées
I Chylomicrons
IIa LDL
IIb LDL + VLDL
III IDL
IV VLDL
V VLDL + Chylomicrons
Causes secondaires de dyslipidémie
➢ Hypercholestérolémie :
o Hypothyroïdie.
o Syndrome néphrotique, cirrhose biliaire, cholestase.
o Médicaments (ciclosporine, progestérone).
➢ Hypertriglycéridémie :
o Diabète.
o Obésité.
o Insuffisance rénale.
o Alcool.
o Médicaments (oestrogènes, β-bloquants non sélectifs).
➢ Hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie :
 o Médicaments (corticostéroïdes, thiazidiques).
Les normolipémiants sont des médicaments qui modifient les concentrations plasmatiques
en un ou plusieurs des paramètres suivants : cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol,
triglycérides.
Les essais cliniques ont démontré que la réduction de niveau du cholestérol sanguin (et en
particulier du LDL cholestérol) obtenue avec les statines réduisait d’autant la fréquence des
complications cardiovasculaires chez les patients présentant au départ un haut niveau de
cholestérol sanguin

(prévention primaire) et chez les patients ayant déjà présenté un accident coronarien et un
niveau modérément élevé de cholestérol sanguin (prévention secondaire).

Classification des normolipémiants

Les normolipémiants sont répartis en cinq classes qui diffèrent essentiellement par leur
structure chimique et leur mode d’action :
➢ Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (Statines).
➢ Les fibrates.
➢ Les résines séquestrantes d’acides biliaires.
➢ L’inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol.
➢ Divers : Anti-PCSK9, acides oméga-3 polyinsaturés, vitamine E (tocophérol), acide
nicotinique.

A. Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines).

a) Mécanisme d’action. (fig. 1)
Ce sont des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (3-hydroxy 3-méthyl-glutaryl coenzyme
A réductase), enzyme clé de la synthèse endogène du cholestérol au niveau cellulaire. L’action
prédomine au niveau des hépatocytes.
La diminution de la synthèse de cholestérol stimule l’expression du gène des récepteurs au
LDL par la levée du rétrocontrôle négatif exercé par le cholestérol intracellulaire. L’augmentation
de la synthèse des récepteurs aux LDL entraîne une augmentation de la captation des LDL
plasmatiques et de leur catabolisme par les cellules, et donc une diminution du taux de LDL
circulantes.
Un traitement par statine entraîne une nette diminution du cholestérol total portant sur le
LDL cholestérol (athérogène), une augmentation modérée de la concentration de HDL-cholestérol
(protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose), et une diminution du taux de triglycérides. Ces effets
sont dépendants de la dose.
L’efficacité des statines est bien sûr en rapport avec leur action sur le LDL-cholestérol
entraînant une stabilisation de la plaque d’athérome, mais également avec des effets pléiotropes
(mécanismes d’actions différents, indépendants de l’effet hypocholestérolémiant : amélioration de
la fonction endothéliale, effet anti-inflammatoire, anti-agrégant plaquettaire et anti-oxydant), dont
l’importance clinique reste difficile à déterminer.
b) Pharmacocinétique.
Parmi les médicaments de cette classe: Atorvastatine, Fluvastatine, Pravastatine,
Rosuvastatine, Simvastatine.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont administrés par voie orale. Ils sont
rapidement absorbés (Tmax de l’ordre de 1 à 2 heures).
Hormis la pravastatine, les statines sont fortement liées aux protéines plasmatiques (> 95
%).
La pravastatine n’est pratiquement pas métabolisée par le cytochrome P450 (CYP450). De
même, il est classiquement admis que le métabolisme par l’isoenzyme 3A4 du CYP450 est très
limité, voire nul, pour la fluvastatine et la rosuvastatine.
 Hormis l’atorvastatine, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont éliminés
préférentiellement par voie rénale. Leur demi-vie d’élimination varie entre 1 heure pour la
fluvastatine, et 14 heures pour l’atorvastatine.

Figure 1. Mécanisme d’action des statines.

c) Indications.
➢ Traitement des hypercholestérolémies pures (IIa) ou mixtes (IIb et III).
➢ Prévention secondaire après un infarctus du myocarde quel que soit le niveau de cholestérol,
ou primaire chez les patients présentant une hypercholéstérolémie.
➢ La pravastatine est indiquée dans les suites de transplantation cardiaque, en dehors de tout
contexte de dyslipidémie.
Les statines doivent être prises le soir, au coucher, en raison d’une activité accrue de la
HMG- CoA réductase pendant la nuit.
Le traitement devra être débuté à faibles doses puis augmenté progressivement, jusqu’à
normalisation des valeurs biologiques.
d) Les effets indésirables.
Les effets indésirables sont dose-dépendants.
➢ Ils peuvent provoquer des myalgies et/ou des douleurs au niveau des insertions tendineuses.
Ces signes sont accompagnés d’une élévation des créatines phosphokinases (CK) et peuvent
annoncer une rhabdomyolyse (effet indésirable rare).
La rhabdomyolyse est une atteinte des muscles striés entraînant l’apparition de fortes
quantités de myoglobine dans le sang et les urines. La myoglobine étant néphrotoxique, les
complications rénales apparaissent rapidement, aboutissant à une insuffisance rénale aiguë et, en
dehors de tout traitement, à la mort. Dans ce contexte, le traitement par les statines devra être
immédiatement arrêté.
➢ Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase peuvent également provoquer une cytolyse
hépatique, imposant une surveillance des transaminases. Le traitement devra être suspendu en
cas d’élévation à 3 fois la normale. Cette anomalie est réversible à l’arrêt du traitement.
e) Les contre-indications.
➢ Les statines sont contre-indiquées en cas d’affection hépatique évolutive ou de myopathie.
➢ Elles ne devront pas être prescrites chez des patients présentant un risque potentiel
d’insuffisance rénale.
➢ Elles ne doivent pas être utilisées chez la femme enceinte ou allaitante.
f) Les interactions médicamenteuses.
➢ L’association aux fibrates et à l’acide nicotinique est déconseillée en raison de la majoration du
risque de survenue d’une rhabdomyolyse.
➢ L’association des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase à des inhibiteurs du CYP 450
(cimétidine, oméprazole, ciclosporine, diltiazem, itraconazole, ritonavir, jus de pamplemousse)
devra être surveillée.
➢ L’augmentation de l’effet des anticoagulants AVK par déplacement de leur liaison aux
protéines plasmatiques.

B. Fibrates.
Bézafibrate, Ciprofibrate, Clofibrate, Fénofibrate, Gemfibrozil.
a) Mécanisme d’action.
Les fibrates diminuent principalement les triglycérides par l’activation de protéines
nucléaires les PPAR alpha (peroxysome proliferator activated receptor alpha) qui stimulent le gène
de la lipoprotéine lipase. Il y a alors diminution de la concentration des lipoprotéines de très faible
densité (VLDL).
Les fibrates stimulent également via les PPAR alpha l’expression des gènes des Apo Al et
A2, constituants essentiels des lipoprotéines HDL dont la synthèse est alors favorisée.
L’expression des gènes des récepteurs aux Apo Al et A2 est également augmentée. Ces
médicaments corrigent la structure des LDL, qui sont anormales chez les patients dyslipidémiques
(plus denses et plus athérogènes).
Les fibrates entraînent une diminution du taux de triglycérides et une augmentation de la
concentration de HDL-cholestérol, soit supérieure à celle obtenue avec les statines. Ils entraînent
également une baisse modérée du cholestérol total et du LDL-cholestérol.
b) Pharmacocinétique.
➢ Les fibrates sont bien absorbés par voie orale. Leur absorption est améliorée par la prise de
nourriture.
➢ Ils sont fortement liés aus protéines plasmatiques (> 90 %).
➢ Leur élimination est essentiellement rénale. Le clofibrate et le fénofibrate sont des prodrogues,
activées après métabolisme.
c) Indications.
Les fibrates constituent le traitement essentiel des trfglycéridémies majeures et des
dyslipidémies mixtes.
Ils sont également prescrits dans les hypercholestérolémies essentielles (IIa) mais avec une
efficacité moindre par rapport aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase qui demeurent le
traitement de référence.
Les fibrates sont administrés en 1 à 3 prises par tour. Une forme de bézafibrate à libération
prolongée a été développée.
d) Les effets indésirables.
De façon dose-dépendante, les fibrates peuvent provoquer des myalgies allant parfois
jusqu’à la rhabdomyolyse, notamment en cas d’insuffisance rénale ou d’hypoalbuminémie.
Les fibrates peuvent augmenter, comme les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, les
transaminases, signant une cytolyse hépatique.
Des cas de lithiase biliaire ont également été rapportés.
e) Les contre-indications.
➢ Pendant la grossesse et l’allaitement.
➢ En cas de cirrhose biliaire, d’insuffisance hépatique, de lithiase biliaire ou d’insuffisance rénale
(le bézafibrate et le gemfibrozil échappent à cette dernière contre-indication).
f) Les interactions médicamenteuses.
➢ Les fibrates déplacent les anticoagulants oraux de leur liaison aux protéines plasmatiques,
exposant ainsi le patient à un risque hémorragique.
➢ L’association de fibrates aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase potentialise le risque de
survenue d’une toxicité hépatique et/ou musculaire.

C. Résines séquestrantes d’acides biliaires.

Cholestyramine.
a) Mécanisme d’action. (fig. 2)
 Figure 2. Mécanisme d’action des résines
ASBT = Apical sodium bile acid transporter

Ces résines échangeuses d’ions fixent les acides biliaires au niveau de la lumière
intestinale, interrompant leur cycle entéro-hépatique et augmentant leur élimination fécale. Le
catabolisme du cholestérol est ainsi augmenté et sa résorption digestive est également diminuée.
Il en résulte une diminution de la concentration intra-hépatocytaire de cholestérol. Ceci à
pour conséquence l’augmentation du nombre des récepteurs membranaires de l’hépatocyte aux
lipoprotéines LDL ce qui induit l’augmentation de la captation des lipoprotéines LDL par les
hépatocytes. Ceci réduit les concentrations plasmatiques de LDL.
b) Pharmacocinétique.
Les résines ne sont pas absorbées après administration par voie orale. Elles ne sont pas
métabolisées et sont directement éliminées dans les selles.
c) Les indications.
Les résines, en raison de l’absence d’effet systémique, sont le traitement de choix des
dyslipidémies chez la femme enceinte ou allaitante. Elles sont également utilisables chez l’enfant.
Les résines peuvent être associées aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dans les cas
d’hypercholestérolémies sévères.
La cholestyramine est administrée au rythme de 3 à 4 prises par jour, après dissolution dans
un volume suffisant d’eau.
d) Les effets indésirables.
Les effets indésirables des résines sont essentiellement d’ordre digestif. nausées,
vomissements, météorisme intestinal.
Les résines provoquent fréquemment une constipation importante, pouvant évoluer jusqu’à
la pseudo-occlusion.
Les patients traités sont également sujets à des carences en vitamines liposolubles (A, D,
E, K) dont les résines réduisent l’absorption digestive.
Ces effets indésirables imposent une instaurationprogressive du traitement, l’association à
un laxatifs et, le cas échéant, une supplémentation vitaminique.
e) Les contre-indications.
Les résines sont contre-indiquées en cas de cholestase sévère, en raison de leur manque
total d’efficacité dans cette situation.
f) Les interactions médicamenteuses
Les résines diminuent l’absorption digestive des anticoagulants oraux, des digitaliques et
des hormones thyroïdiennes. Chacun de ces médicaments devra être pris à distance de la résine (2
heures avant ou 4 heures après).
 D. L’inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : Ezétîmibe.
L'ézétimibe est un médicament qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale de
cholestérol et de certains phytostérols comme le sitostérol. Il inhibe le transporteur de stérols. Il
agit au niveau de la muqueuse intestinale mais il est lui-même absorbé et partiellement transformé
en un métabolite actif glycuronoconjugué.
L'indication de l'ézétimibe, en complément d'une statine, est l'hypercholestérolémie. Seul,
sans staline, il a l'indication sitostérolémie, maladie rare due à une absorption intestinale excessive
et à une élimination insuffisante de sitostérol, stérol d'origine végétale.

E. Acide nicotinique.
L’acide nicotinique est une vitamine hydrosoluble du complexe B. Son mécanisme d’action
n’est pas complètement élucidé. Cependant, il diminue la libération d’acides gras libres par les
tissus adipeux, diminue les concentrations sériques d’apoliprotéine B, principal constituant
protéique des VLDL et LDL et augmente le HDL suite à l’élévation des concentrations
d’apolipoprotéine A1.
L’acide nicotinique à libération prolongée est rapidement absorbé et subit un premier
passage hépatique important. L’élimination de l’acide nicotinique se fait par deux voies
métaboliques principales.
Tout d’abord, l’acide nicotinique est conjugué avec la glycine pour former l’acide
nicotinurique qui est ensuite éliminé dans les urines. Ce métabolite semble être responsable des
effets vasodilatateurs médiés par les prostaglandines. Dans l’autre voie métabolique, l’acide
nicotinique est métabolisé en nicotinamide qui est ensuite métabolisé de nouveau en plusieurs
autres métabolites. La voie du nicotinamide est rapidement saturée favorisant ainsi la voie de
l’acide nicotinurique, ce qui expliquerait l’incidence moins importante d’effet vasomoteur avec la
formulation prolongée.
L’acide nicotinique à libération prolongée cause une vasodilatation qui peut entraîner des
bouffées de chaleur, de l’hypotension, des céphalées et des démangeaisons. Il doit être pris au
coucher, après une collation à faible teneur en matières grasses, pour diminuer la fréquence et
l’intensité des effets secondaires.
L’acide nicotinique est indiqué comme traitement de deuxième intention, soit en
association aux statines lorsque leur effet sur l'abaissement du cholestérol en monothérapie n'est
pas suffisant, soit en monothérapie en cas d’intolérance aux statines.

F. Autres.
-Anti-PCSK9.
Anticorps monoclonaux agissent en inhibant la fixation de PCSK9 aux récepteurs au LDL-
C, ce qui augmente le recyclage hépatocytaire des récepteurs et le nombre de récepteurs
disponibles pour capter le LDL-C circulant. Cela permet donc d'accroître la clairance hépatique
des LDL.
Effet puissant sur la diminution des LDL-c, l’addition à une statine diminue le LDL-c par
43-69%
Leur sécurité à long terme n’est pas bien prouvée
Administration SC :
-Alirocumab 75-150mg chaque 2 semaines.
-Evolocumab 140mg chaque 2 semaines ou 420mg 1 fois / mois.