Service de diabétologie-endocrinologie Dr BENFERHAT.
S
CHU AEK HASSANI de SBA
Plan :
I. Historique
II. Structure
III. Biosynthèse
IV. Régulation de la sécrétion
V. Mode d’action
VI. Rôle biologique
VII. Dosage de la PRL
1. Phase pré-analytique
2. Phase analytique
3. Tests dynamique
4. Variation physiologique
VIII. Troubles de sécrétion de la PRL
IX. Conclusion
Historique :
• 1928 :
• Stricker et Grueter démontra l’activité lactogénique de l’hypophyse antérieure en
déclenchant la lactation chez une lapine pseudogestante par des injections d’extraits
d’hypophyse antérieure.
• 1972 : Hwang et al ont purifié la prolactine,
Structure :
• 199 AA (23KDa),
• 3 ponts disulfures,
• 4 hélice alpha ,
• 48% d’homologie avec la GH,
• Homologie avec l’erythropoétine
• Famille des cytokines hématopoétique
• Chromosome 6p22,
Structure tridimensionnelle de la
prolactine
Biosynthèse :
• Cellules lactotropes du lobe antérieur de l’hypophyse,
• Sources extrapituitaires ;
– Ex : lymphocytes, cerveau, sein,placenta
• Sous forme d’une préhormone.
Figure :
Biosynthèse de la prolactine
Biosynthèse
• La PRL peut subir des modifications post-traductionnelles, formes glycosylées et
phosphorylées
• Leur impact physiologique est inconnu (il a été proposé récemment que la forme
phosphorylée exerce des propriétés antagonistes de la PRL).
Formes de la prolactine
Formes de la prolactine
• Forme majoritaire : PRL monomère 23Kda,
• Big PRL : dimère de PRL,
• Big Big PRL « macro-prolacine » : PRL liée à des immunoglobulines,
• Des isoformes de PRL peuvent également résulter de la protéolyse de la PRL,
conduisant alors à des fragments protéolytiques de tailles variables dont la PRL 16K.
Régulation Sécrétion
• Rythme circadien
– Plus élevée pendant le sommeil,
– Les valeurs les plus basses sont observées environ 2 à 3 heures après le réveil.
– Demi-vie de la PRL est de l’ordre de 30 min.
Régulation
Mode d’action
• Récepteur de PRL
– Transmembranaire,
– Superfamille des récepteurs de cytokines classe I,
– Chromosome 5,
– Ubiquitaire.
Voie de signalisation: principalement JAK/STAT et MAP kinase
Rôle physiologique
• Action directe sur les tissus cible,
• Plus de 300 fonctions lui sont attribuables
principalement ;
Sur la glande mammaire,
Sur la fonction gonadique,
Sur le système immunitaire,
• La prolactine est indispensable à toutes les périodes de développement de la glande
mammaire,
• En synergie avec les estrogènes, progestérone, GH, cortisol, elle assure la croissance
de la glande,
• Elle assure la croissance de la glande, l’induction et l’entretien de la sécrétion lactée.
• La prolactine augmente l'absorption des acides aminés et du glucose par le tissu
mammaire, et la synthèse de l'α- lactalbumine et de la β-caséine.
• Au niveau de la cellule mammaire, la prolactine stimule la biosynthèse des protéines,
des lipides et des glucides du lait, ainsi que les transports d’ions.
• Elle exerce un role modulateur sur la pulsatilité de la GnRh
• L’inhibition des neurones à Kisspeptine est donc considérée comme la
principale étiologie de l’hypogonadisme hypo gonadotrope induit par
l’hyperprolactinémie.
Figure 6 :
Mécanismes de l’hypogonadisme induit par l’hyperprolactinémie.
Sonigo C, Bouilly J, Carre N, et al. Hyperprolactinemia induced ovarian acyclicity is
reversed by kisspeptin administration.
J Clin Invest 2012 ; 122 : 3791-5.
Rôle physiologique :
• Ovaire :
maintien et régression du corps jaune
maturation ovocytaire
production de progestérone
augmentation des récepteurs LH
• Testicule :
Stéroïdogenèse
Régulation du métabolisme énergétique du spermatozoïde
• Prostate :
Contrôle de l'expression des androgènes et de leur récepteur
prolifération
• Utérus :
augmentation de progestérone, E2, et leurs récepteurs
• Glande mammaire :
augmentation des récepteurs de progestérone et oestradiol
différenciation lobuloalvéolaire terminale
synthèse des constituants du lait
• Immunorégulation
Stimulation du système immunitaire
(sécrétion d'interleukines)
Prolifération des lymphocytes
Croissance rate et thymus
Effet antiapoptotique
• Métabolisme
Métabolisme phosphocalcique
Biosynthèse des stéroïdes
Sécrétion d'insuline
Métabolisme lipidique
• Osmorégulation
Métabolisme hydroélectrolytique
Perméabilité osmotique (poissons)
Absorption intestinale
Régulation du volume amniotique
Exploration biochimique
• Phase pré-analytique
• Dosage sur sérum ou plasma sur tube hépariné
• Matin
• Pas de repas riche en protéines depuis la veille au soir,
• Au repos,
– Possibilité d’élévation de la prolactine en réponse à un stress,
– Influence du stress du au prélèvement peut être évitée en prélevant 20 minutes
après la pose d’un cathéter.
• Chez la femme, le prélèvement est réalisé de préférence en phase folliculaire.
• Pas de prélèvement suite à un examen gynécologique, manipulation des seins
(pour la mise en évidence d’une Galactorrhée).
• Phase pré-analytique
– Le sérum doit être conservé à 4 °C pendant max 24 h,
– Il doit être congelé si l'analyse est retardée de plus de 24 heures.
– Une seule décongélation.
• Phase analytique
– Méthode immunométrique,
– Le traceur porté par le deuxième anticorps est radioactif, fluorescent, luminescent ou
enzymatique.
– Une méthode de mesure par chromatographie en phase liquide / spectrométrie de
masse a été décrite.
– Standard recommandé WHO 3erd IS 84/500
– Chaque ampoule contient 53 mUI = 2,5 ug de prolactine humaine : Facteur de
conversion : 1 ug = 21,2 mUI
– Le problème de standardisation est accentué par le choix des AC utilisés qui ne
reconnaissent pas de la même manière les différentes formes de PRL.
• Attention à l’effet crochet
– Observé quand la concentration de PRL dépasse la concentration des anticorps des
réactifs.
– Conduit à un résultat faussement bas.
– Ex :
– BECKMEN COULTER ACCESS : jusqu’à 30 000 ng/l.
• Attention à la macro prolactine
– Proportion élevée,
– Forme circulante de PRL liée a une IgG,
– Inactive,
– Augmentation de sa demi-vie par diminution de la clairance rénale,
– Responsable d’une fausse hyperPRL,
– Cependant, il n’existe pas de consensus sur la définition du terme « élevé ».
• Attention à la macroprolactine
• Quand la suspecter ?
• Par discordance clinico-biologique
Attention à la macroprolactine
• Le biologiste doit s’informer de la spécificité vis-à- vis de la bbPRL de
l’immuno-dosage qu’il utilise.
• Ex :
• BECKMEN COULTER ACCESS
• Interférence minimale avec la macroPRL.
Attention à la macroprolactine
• Conduite à tenir
–Test au polyéthylène glycol (PEG) (recommandé)
–Chromatographie de filtration sur gel (méthode de référence).
• Test au polyéthylène glycol (PEG)
• En présence de PEG, la bbPRL précipite et la prolactine non liée est dosée dans
le surnageant,
• Il est positif lorsque le pourcentage de bbPRL > 30 à 50 % (suivant les
auteurs),
Tests dynamiques
Tests de stimulation
• Test au TRH
La TRH exerce un effet biphasique avec initialement libération de PRL préformée et
stockée, puis secondairement stimulation de la synthèse de PRL.
Une injection de 200 μg par voie IV chez l’adulte (1 μg/kg chez l’enfant). Dosage de
la prolactine à 0, 15, 30 et 60 minutes.
• Test au métoclopramide
Le metoclopramide est un antagoniste dopaminergique qui inhibe l’inhibition exercée
par la dopamine hypothalamique sur la sécrétion de PRL.
Une injection de 10 mg par voie IV chez l’adulte. Dosage de la prolactine à 0, 15, 30
et 60 minutes.
Ces tests de stimulation ne sont souvent pas discriminants. Ils sont simplement en
défaveur d’un processus tumoral s’ils sont franchement positifs.
Intervalle de référence
• Access (Beckman Coulter)
–Femme non enceinte : 3,3 à 26,7 ng/ml
–Femme en post-ménopause : 2,7 à 19, 6 ng/ml
–Homme : 2,6 à 13,1 ng/ml
Variations physiologiques
• Le stress augmente considérablement la PRL.
• L’alimentation: repas riche en protide.
• L’exercice physique, l’hypoglycémie , les rapports sexuels peuvent augmenter aussi la
PRL.
Chez la femme:
• Peu de variation au cours du cycle menstruel*
• Chez la femme normalement réglée, le taux de PRL plasmatique est plus élevé que
chez la femme ménopausée ou que chez la jeune fille prépubère
• Augmentation au cours de la grossesse avec augmentation de la masse de l’hypophyse
(1g au lieu de 0,6g)
• Augmentation au cours de l’allaitement,
• La glande hypophysaire fœtale sécrète de la prolactine à partir de la 5e semaine de
gestation.
• Pic à la naissance
Reste élevée les 7 premiers mois puis diminue pour atteindre les valeurs prépubertaires
Variations iatrogènes
• PRL devra être contrôlée dans un délai variable selon les cas :
• Quelques heures pour les antiémétiques,
• Quelques jours pour les neuroleptiques non retard,
• Plusieurs semaines pour les neuroleptiques retard.
• Arrêt avec l’accord du médecin.
Variations iatrogènes
• Hypoprolactinémiants:
• Agonistes de la dopamine
Variations pathologiques
• Hypoprolactinémies
• Rares,
• Destruction hypophysaire,
• Cependant, hormis la nécessité d'allaiter, le déficit en prolactine peut ne pas avoir de
conséquences néfastes.
• Hyperprolactinémies
• Tableau clinique évocateur
• Signes d’hypogonadisme
• Galactorrhée,
• Troubles oculaires, une hypertension intracrânienne, des céphalées brutales en cas de
macroadénome.
Signes cliniques
Chez la femme
• Perturbation du cycle menstruel :
• dysovulation,
• Aménorrhée II,
• Oligo-spanioménorrhée (règles peu abondantes et espacées).
• Associées ou non à une galactorrhée,
• Troubles sexuels (baisse de la libido),
• Retard ou arrêt pubertaire (filles).
• Il est admis que 25 % des cas d’aménorrhée secondaire sont liés à un excès de
prolactine circulante.
Chez l’homme;
• Une gynécomastie,
• Plus rarement une galactorrhée,
• Troubles sexuels ; une baisse de la libido, une dysérection.
• Retard ou arrêt pubertaire (garçons).
Etiologies I
Adénome à prolactine
• Ils représentent 70 % de tous les adénomes et 40% des adénomes hypophysaires,
• Il peut s’agir de
– Microadénome (diamètre < 1 cm / PRL < 200 ng/mL).
– Macroadénome (diamètre > 1 cm / PRL >200 ng/mL).
• Le diagnostic précoce d'un prolactinome est essentiel,
• Car le traitement avec des agonistes de la dopamine, tels que la bromocriptine ou
cabergoline) peut réduire la taille de la tumeur et en contrôler la progression.
• L'excision chirurgicale d'un prolactinome est généralement envisagée en cas :
– Intolérance des agonistes de la dopamine,
– Prolactinome résistant aux agonistes de la dopamine,
– Croissance tumorale continue,
– Echec de l'inversion rapide de la perte de vision associée.
• Adénomes mixtes :
• Le plus souvent somato-prolactiniques
Etiologies II
– Hypothyroïdie primaire,
– Insuffisance rénale chronique,
– Maladies hépatiques (cirrhose),
– Syndrome des ovaires polykystiques,
– Hyperprolactinémie « de déconnexion »
– Déconnexion dans le système porte hypothalamo-hypophysaire, nuisant ainsi à la
délivrance de la dopamine aux cellules lactotropes ;
– Pseudoprolactinome,
– Ne répondant pas aux agonistes dopaminergiques.
• Exemples :
– Anomalies tumorales,
– Anomalies inflammatoires,
– Traumatismes crâniens peuvent induire une section de la tige pituitaire,
– Syndrome de la selle turcique vide.
– Hyperprolactinémie « de déconnexion »
– Syndrome de la selle turcique vide.
• Syndrome de la selle turcique vide.
– la selle turcique (structure osseuse à la base du cerveau qui contient
l’hypophyse),
– Altération de la barrière tissulaire qui isole normalement la selle turcique du
liquide céphalorachidien,
– Par conséquent, le liquide céphalorachidien exerce une pression plus
élevée sur l’hypophyse et les parois de la selle turcique. De ce fait, la
selle turcique peut s’agrandir et l’hypophyse rétrécir.
Conclusion
• La prolactine (PRL) est une hormone polypeptidique synthétisée essentiellement par
les cellules lactotropes de l’antéhypophyse sous le contrôle d’un tonus inhibiteur
permanent exercé par la dopamine hypothalamique.
• Elle exerce un rôle majeur sur la lactogénèse.
• Sa détermination dans le sérum entre dans le bilan hormonal systématique entrepris
chez la femme devant un trouble du cycle et/ou une galactorrhée et chez l’homme
devant une gynécomastie, une baisse de la libido, une dysérection.
• Plusieurs étiologies sont responsables d’une hyperprolactinémies ; physiologiques,
iatrogènes et pathologiques.
Références bibliographie
• Tietz Textbook of CLINICAL CHEMISTRY and MOLECULAR DIAGNOSTICS.
2012
• Planchage Pr GRIENNE,
• Fiche technique PRL,
