Perfectionnement en Pédiatrie 2018;1:185–191

Mise au point pratique

Traitement des leucémies aiguës de

l'enfant : aujourd'hui et demain
Treatment of acute leukemia in children:
Today and tomorrow

S. Ducassou a,b a
Unité d'onco-hématologie pédiatrique, hôpital des
Enfants, CHU Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon,
33076 Bordeaux, France
b
Unité Inserm 1218, université de Bordeaux, 146,
rue Léo-Saignat, 33000 Bordeaux, France

Reçu le 27 juillet 2018 ; accepté le 29 juillet 2018

RÉSUMÉ MOTS CLÉS

L'incidence annuelle des cancers pédiatriques est de 46 par million d'enfants de moins de 15 ans Chimiothérapie
(soit environ 500 cas par an en France). Elle est un peu plus faible de 15 à 18 ans, sans variation Leucémies aiguës
observée d'incidence spatiale ni temporelle (pas d'augmentation). Les leucémies aiguës (LA) Pédiatriques
représentent la première cause de cancer de l'enfant (environ 30 % des cas). Leur pronostic s'est Thérapeutiques innovantes
amélioré au cours des deux dernières décennies grâce, d'une part, au développement de
protocoles de chimiothérapies intensifs et, d'autre part, à l'amélioration des soins de support. KEYWORDS
Le taux de guérison globale est de 80 % avec des variations en fonction des différents sous-type Chemotherapy
de LA. La poursuite de l'amélioration des taux de survie nécessite le développement et Acute leukemia
l'introduction de nouvelles molécules permettant de cibler de nouvelles anomalies. Ces der- Children
nières années ont connu un développement considérable des approches moléculaires ou Innovative therapies
pharmacogénomiques qui ont permis la mise en évidence de nouvelles anomalies ayant à la
fois un rôle pronostique et potentiellement thérapeutique lorsqu'elles peuvent être « ciblées ».
© 2018 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Pédiatrie (SFP).

SUMMARY
The annual incidence of pediatric cancers is 46 per million children under 15 years of age (i.e., 500
cases per year in France), slightly lower from 15 to 18 years of age, with no observed variation in
spatial or temporal incidence (no increase). Acute leukemias (AL) are the leading cause of
childhood cancer (about 30% of cases). Their prognosis has improved over the past two decades
with the development of intensive chemotherapy protocols and improved supportive care. The
overall cure rate is 80% with variations according to the different subtypes of acute leukemias.
Further improvement in survival rates requires the development and introduction of new drugs to
target new abnormalities. To achieve this, in recent years molecular or pharmacogenomic
approaches have experienced a boom in the field, leading to the identification of new abnorma-
lities that have both a prognostic and potentially therapeutic role when they can be targeted.
© 2018 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Société Française de Pédiatrie (SFP).

Correspondance :
S. Ducassou,
unité d'onco-hématologie
pédiatrique, hôpital des Enfants,
CHU Bordeaux, place Amélie-
France), un peu plus faible de 15 à 18 ans,
INTRODUCTION la tranche d'âge 1–6 ans étant la plus touchée.
Raba-Léon, 33076 Bordeaux,
France.
L'incidence annuelle des cancers pédiatriques Il n'y a pas de variation observée d'incidence Adresse e-mail :
est de 46 par million d'enfants de moins de spatiale ni temporelle (pas d'augmentation). stephane.ducassou@chu-bor
15 ans [1] (soit environ 500 cas par an en Responsable de 20 % de décès, le cancer deaux.fr

https://doi.org/10.1016/j.perped.2018.07.005
© 2018 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Pédiatrie (SFP).
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 Mise au point pratique S. Ducassou

constitue la première cause de mortalité par maladie et la habituel) à un état général parfaitement conservé, ne diffère
deuxième cause de mortalité après les accidents chez les initialement pas clairement de diagnostics d'exclusion (rhume
moins de 15 ans. Le rôle de facteurs génétiques est identifié de hanche, douleur de croissance, fièvre infectieuse non
dans une minorité des cas : trisomie 21 surtout, syndrome de documentée, ganglion réactionnel. . .). Dans ces situations
Bloom, de Noonan, ataxie-télangiectasie, neurofibromatose imprécises où l'épreuve du temps est indispensable, la pres-
NF1, syndrome de Li-Fraumeni, anémie de Fanconi et déficits cription de corticoïdes est contre-indiquée de façon absolue.
congénitaux de l'hématopoïèse (leucémie aiguë myéloblas- La rapidité évolutive des leucémies de l'enfant ne permet pas
tique essentiellement). d'envisager de dépistage systématique. Le mode d'installation
Les leucémies aiguës (LA) constituent un ensemble hétéro- peut être aigu ou subaigu (quelques heures, jours ou semai-
gène d'hémopathies malignes caractérisées par l'expansion nes). Ainsi la symptomatologie initiale constitue de façon non
clonale dans la moelle osseuse de précurseurs des cellules exceptionnelle une urgence médicale authentique dont l'insuf-
sanguines bloqués à un stade précoce de leur différenciation, fisance respiratoire aiguë par leucostase pulmonaire (surtout
les blastes. Elles sont la première cause de cancer de l'enfant dans les LAM hyperleucocytaires) ou par compression
(environ 30 % des cas). Il existe 2 grands type de leucémies médiastinale (LAL T) est l'archétype [6]. L'urgence est alors
aiguës (LA) : les LA lymphoblastiques (LAL) et les LA myélo- de maintenir les fonctions vitales et d'adresser le malade dans
blastiques (LAM), ces dernières étant 4 à 5 fois moins nom- une unité spécialisée d'oncologie pédiatrique. On peut ajouter
breuses que les LAL. On estime qu'un médecin traitant sera à ces situations urgentes le caractère hyperalgique de certai-
confronté à ce diagnostic 2 à 3 fois dans sa carrière. nes présentations osseuses, qui justifie la prescription d'antal-
Le rôle des expositions aux radiations ionisantes (radiothéra- giques majeurs.
pies, explosions nucléaires) et aux chimiothérapies mutagè- Il n'y a pas de corrélation absolue entre les signes cliniques et
nes (alkylants surtout) dans l'émergence des LAM est le type de LA. Une LAL ou une LAM peut se présenter de la
documenté [2,3]. L'incidence des LA de l'enfant n'a pas été même manière, et seule l'analyse cytologique permettra de
modifiée après les accidents nucléaires de Tchernobyl ou définir le type de LA même si certains tableaux cliniques
Three Mile Island ; et les modifications modestes et contra- peuvent parfois orienter l'hématopédiatre vers un sous-type
dictoires d'incidence de LAL autour des centrales nucléaires de leucémie de LAM. Ainsi, selon la classification cytologique
n'ont pu être reliées qu'au mixage des populations [4]. Le rôle (FAB), les LAM3 par exemple sont en règle non tumorales, non
de facteurs environnementaux potentiels (produits chimiques, hyperleucocytaires et associées à un syndrome hémorragique
champs électromagnétiques, infections – ou absence d'infec- majeur alors que les LAM5 sont souvent tumorales et
tions –, médicaments, mode de vie des parents. . .) n'est pas hyperleucocytaires.
non plus démontré. De la même manière le stress psycholo-
gique n'est pas un facteur de risque des leucémies de l'enfant.
Biologique
En l'absence de cause connue, il n'existe ainsi pas de moyen
de prévention. Le pronostic des LA s'est amélioré au cours des La numération formule sanguine (NFS) montre le plus souvent
dernières décennies grâce, d'une part, au développement de une ou plusieurs cytopénies sanguines (anémie normochrome
protocoles de chimiothérapies intensifs et, d'autre part, à l'amé- normocytaire non régénérative, neutropénie, thrombopénie).
lioration des soins de support. Le taux de guérison globale est Néanmoins, la normalité d'une ou de deux lignées n'exclut pas
ainsi passé dans la plupart des pays industrialisés, de 30 % en le diagnostic de LA, la NFS pouvant même être strictement
1975 à 70 % en 2000 et pour atteindre désormais 80 % avec normale.
des variations en fonction des différents sous-types de LA [5]. D'une manière générale, la présence d'au moins 2 cytopénies
La poursuite de l'amélioration des taux de survie nécessite le doit faire de principe évoquer une pathologie centrale et faire
développement et l'introduction de nouvelles molécules per- discuter la pratique d'un myélogramme. La présence de blas-
mettant de cibler de nouvelles anomalies. Pour ce faire, ces tes circulants n'est pas constante et l'analyse du frottis sanguin
dernières années ont connu un essor dans le domaine des (examen au microscope d'un étalement de sang) par un cyto-
approches moléculaire ou pharmacogénomique qui ont per- logiste expérimenté en hématologie pédiatrique est
mis la mise en évidence de nouvelles anomalies biologiques, fondamentale.
moléculaires et cytogénétiques, ayant à la fois un rôle pro- Le diagnostic de LA est bien sûr plus facilement évoqué devant
nostique et potentiellement thérapeutiques lorsqu'elles peu- une pancytopénie (une LA est alors la cause la plus fréquente
vent « ciblées ». chez l'enfant) ou une hyperleucocytose, qui peut être majeure.
Le myélogramme affirme le diagnostic de LA en montrant un
envahissement blastique de la moelle. La définition de la
leucémie aiguë par l'Organisation mondiale de la santé
PRÉSENTATION CLINICOBIOLOGIQUE (OMS) est une infiltration médullaire blastique supérieure
à 20 %, ce seuil étant surtout utile en pratique pour différencier
Clinique les LAM des syndromes myélodysplasiques (SMD).
La présentation clinique peut varier du signe le plus aspéci-
fique (fièvre) à l'urgence vitale immédiate. Cette sémiologie Les LAL
témoigne de l'insuffisance médullaire (fièvre, angine ulcéroné-
crotique, aphtose, pâleur cutanéomuqueuse, purpura pété- Elles représentent 80 à 85 % des LA pédiatriques.
chial et ecchymotique) et/ou de l'infiltration blastique Les LAL de la lignée B en représentent plus de 80 % des cas
(douleurs osseuses (surtout LAL pré B) survenant parfois de LAL :
à l'âge des synovites aiguës transitoires, hépatosplénoméga-  50 % sont des LAL-B, de très bon pronostic et sont peu
lie, hypertrophie gingivale, tumeurs craniofaciales ou « chloro- prolifératives. Des protocoles de désescalade thérapeutique
mes »). La symptomatologie, lorsqu'elle s'associe (ce qui est sont à l'étude dans ces cas ;

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Traitement des leucémies aiguës de l'enfant : aujourd'hui et demain
Mise au point pratique

 30 % des LAL sont des LAL-B de plus haut risque, qui assurer les soins et leur continuité 24 h/24 et 7 j/7
nécessitent des traitements par polychimiothérapie encore (Tableau I). Le traitement s'effectue selon des recommanda-
agressive. Un pourcentage non négligeable (< 10 %) néces- tions validées ou un essai thérapeutique, soins et recherche
site une allogreffe de moelle ; étant intimement mêlés. La chimiothérapie, d'une intensité
 2 % sont des leucémies de type B matures, dites de Burkitt, particulièrement marquée en onco-hématologie pédiatrique,
et sont traitées dans les protocoles de lymphomes. nécessite des soins de support hautement spécialisés (isole-
Les LAL-T ne représentent que 15 à 20 % du total, et néces- ment, cathéters, antibiotiques, antifongiques, transfusions,
sitent des traitements de chimiothérapie plus agressifs dès le anti-émétiques, antalgie, nutrition, accompagnement
départ incluant parfois une allogreffe de moelle. psychosocial. . .). La durée et la nature des différentes phases
thérapeutiques s'organisent selon l'identification moléculaire
Les LAM précise de la sous-catégorie leucémique et les indicateurs
d'évolution (stratification), rendant chaque programme théra-
Il n'y a pas de prédominance manifeste d'un sous-type cyto- peutique spécifique à la situation de chaque enfant.
logique de LAM par rapport à un autre, même si les formes M0,
M6 et M7 sont plus rares. Ce sont les anomalies cytogénéti-
ques et moléculaires qui fixent le pronostic.
À noter l'existence des chloromes (ou sarcomes granulocy- Quel que soit le type de leucémie : traitement et
taires ou myéloïdes) qui correspondent à une atteinte extra- prévention du syndrome de lyse tumorale
hématopoïétique, isolée ou combinée (notamment dans les
La lyse des cellules leucémiques peut être induite par la
cas de LAM2 avec anomalie génétique t(8 ; 21)), dont le
chimiothérapie ou spontanée du fait de la vitesse de multi-
traitement est identique à celui d'une LAM.
plication des cellules leucémiques et donc de l'importance de
la lyse associée. Cette lyse cellulaire conduit à la libération
d'électrolytes et d'acide urique et est associée à un risque
PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE d'insuffisance rénale aiguë (néphropathie uratique) et de trou-
bles métaboliques. Parmi les formes les plus à risque on
Parfois débutée en urgence, la prise en charge des LA relève trouve les leucémies hyperleucocytaires ( 100 g/L) ou les
d'une équipe hautement spécialisée mais organisée pour leucémies de Burkitt.

Tableau I. Principes généraux concernant la prise en charge thérapeutique et le devenir des leucémies aiguës de
l'enfant.
LAL LAM
Durée des différentes phases
de traitement
Traitement d'attaque 5 à 6 semaines, hospitalisation ou ambulatoire 5 à 6 semaines Hospitalisation en secteur
protégé
Traitement ultérieur 4 à 6 mois 2 à 3 mois
Plusieurs séquences en hospitalisation Plusieurs séquences en hospitalisation
conventionnelle courte ou Hôpital de Jour conventionnelle ou protégée
Traitement d'entretien 18 à 24 mois
en ambulatoire
Médicaments les plus usuels Vincristine Cytarabine
Corticostéroïdes Anthracyclines
Asparaginase
6-mercaptopurine
Methotrexate
Anthracyclines
Alkylants
Greffe de cellules souches Rare Fréquente (25 %) ; Hospitalisation secteur
protégé
Survie globale à 5 ans 82 % 60 %
LAL pré B : 85 %
LAL Philadelphie : 45 %
LAL avant 1 an : 46 %
LAL T : 70 %
Survie sans événement 88 % 70 %
à 5 ans
LAL : leucémie aiguë lymphoblastique ; LAM : leucémie aiguë myéloblastique.

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 Mise au point pratique S. Ducassou

Sur le plan biologique, il existe une hyperuricémie, une hyper- d'administration permettant d'obtenir une activité asparagi-
kaliémie et une hyperphosphorémie qui est associée à une nase stable et prolongée, un développement (infraclinique)
hypocalcémie. En outre, des signes d'activation de la coagula- minimal d'anticorps neutralisants l'asparaginase et une toxicité
tion peuvent être présents. diminuée.
Sur le plan thérapeutique, deux mesures essentielles sont Pour les LAL, le traitement intensif sera suivi d'un traitement
à mettre en place en urgence : d'entretien. Le traitement intensif dure de six mois (patients de
 une hyperhydratation sans potassium (2 à 3 L/m2), risque standard) à un an (patients de risque élevé) en fonction
 utilisation de traitements uricolytiques (rasburicase, ou allo- des facteurs pronostiques de la LAL.
purinol si déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase Le traitement intensif comprend :
[G6PD]),  la phase d'induction qui dure 4 à 6 semaines et a pour
objectif d'obtenir la rémission complète (RC) cytologique
Traitement des leucémies aiguës et moléculaire. Elle repose sur une polychimiothérapie sys-
lymphoblastiques témique composée soit de :
 médicaments : glucocorticoïde, vincristine, Peg-
Le traitement des LAL repose sur une polychimiothérapie asparaginase pour les LAL « risque standard »,
administrée sur plusieurs années dont l'intensité initiale  à 5 médicaments : les 3 précédemment cités auxquels
dépend de différents facteurs : s'ajoutent des anthracyclines pour les LAL-B de « haut
 les facteurs démographiques et cliniques présents au dia-
risque » et les LAL-T de « risque standard », voire des
gnostic : l'âge, la valeur de la leucocytose initiale ainsi que le alkylants pour les LAL-T de « haut risque » ;
statut méningé de la maladie. Âge et leucocytose sont les  la phase de consolidation permet comme son nom l'indique
deux facteurs de pronostic de la stratification National Can- de consolider la réponse obtenue en induction en utilisant
cer Institute (NCI) ; le risque est défini comme « standard » d'autres médicaments actifs sur les cellules leucémiques.
pour un âge entre 1 et 10 ans et une leucocytose < 50 G/L (2/ Les principaux médicaments utilisés sont le cyclophospha-
3 des LAL de la lignée B), comme « haut risque » dans les mide, la cytarabine, la 6-mercaptopurine, l'asparaginase, la
autres situations ; vincristine, les corticoïdes et le méthotrexate. Ce dernier
 les facteurs biologiques : immunophénotypage, caractéris-
peut être utilisé à doses conventionnelles, le plus souvent
tiques cytogénétiques et moléculaires de la maladie par voie orale, ou à hautes doses, par voie intraveineuse, en
(Tableau II). perfusion continue ;
Ce traitement sera ensuite adapté en fonction de la réponse  la phase d'intensification retardée est une phase de traite-
après 8 jours de corticoïdes et de la maladie résiduelle en fin ment de 6 à 8 semaines proche de l'induction à savoir une
d'induction, cette dernière étant le facteur pronostique le plus polychimiothérapie comprenant systématiquement une
fort. anthracycline. Son objectif est de maintenir la pression
sur la maladie leucémique et afin de respecter le principe
La chimiothérapie de dose-intensité il est optimal de réaliser cette phase dans
En France, le traitement des LAL repose en 2018 sur un les 3 mois au plus tard après obtention de la RC.
protocole national multicentrique le CAALL-F01 qui a pour Le traitement d'entretien repose sur l'association de 6-
but d'évaluer et d'optimiser notamment l'utilisation de la mercaptopurine et méthotrexate, per os pour une durée variant
Peg-Asparaginase. La Peg-Asparaginase est l'une des trois de 52 à 104 semaines. Son objectif est de maintenir le résultat
asparaginases utilisées dans le traitement des LAL qui ont obtenu avec les polychimothérapie précédentes tout en évitant
toutes pour but de dépléter l'asparagine circulante et conduire les phases d'aplasie ce qui doit permettre à l'enfant, malgré les
les cellules leucémiques, spécifiquement dépourvues aspara- contraintes thérapeutiques, de l'immunodépression B, T et
gine synthétase, à la mort cellulaire. Dans le lent processus innée, la fatigue et les impacts sociaux, la reprise de son mode
d'utilisation optimale des substances disponibles, le protocole de vie habituel, incluant le retour à l'école. La durée de la
CAALL-F01 évalue des données cliniques, pharmacocinéti- phase d'entretien doit s'inscrire dans une durée totale de
ques et pharmacodynamiques afin de déterminer le schéma traitement de la maladie d'au moins deux ans.

Tableau II. Facteurs pronostiques biologiques ou génétiques des cellules leucémiques.

Variable Facteur favorable Facteur défavorable Impact sur la stratification
Thérapeutique des facteurs
défavorables
Immunophénotype Lignée B Lignée T Intensification du traitement
Intensification du traitement,
Hyperploïdie (> 50), trisomies t(9 ;22), iAMP(21), translocation thérapie ciblée (BCR-ABL1),
Cytogénétique greffe de cellules souches
4 et 10 ; t(12 ; 21) impliquant 11q23, hypoploïdie
hématopoïétiques à discuter
Délétions ou mutations IKZF1, CRLF2, Intensification du traitement
Facteurs Fusion ETV6-RUNX1 BCR-ABL1 + ou like, réarrangements Thérapies ciblées
génomiques MLL

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Mise au point pratique

Indépendamment de la durée du traitement d'entretien, « défavorable », aux formes secondaires et aux formes avec
l'importance de la dose-intensité de la 6-mercaptopurine et mauvaise réponse aux traitements (MRD élevée).
du méthotrexate est essentielle. En effet, il a été montré que En rechute, l'indication est systématique en cas de traitement
des défauts d'observance du traitement d'entretien ou une de 1re ligne par chimiothérapie seule.
diminution de la durée de ce dernier étaient associés à un
risque de rechute de la maladie plus important [7].
Les classes thérapeutiques émergentes
L'atteinte neuroméningée, recherchée systématiquement au
diagnostic de LA, conduit à une intensification du traitement Malgré l'emploi de traitement de 2e ligne dans les LAL ou les
systémique. Cependant, la barrière hémato-méningée restant LAM de l'enfant et la réalisation d'allogreffe de cellules sou-
peu perméable à la plupart des chimiothérapies systémiques, ches hématopoïétiques, 20 % des enfants ayant une leucémie
une prophylaxie de l'atteinte méningée est associée chez tous aiguë décèdent des suites de leur maladie. Face à cet échec
les patients en plus des traitements déjà cités. Elle correspond thérapeutique, de nouvelles classes thérapeutiques sont
à 15 à 20 injections intrathécales de chimiothérapie simple à l'étude avec pour principe l'adaptation du traitement à chaque
(méthotrexate) ou triple (méthotrexate, corticoïdes, cytara- population leucémique. Cet objectif s'inscrit dans le dévelop-
bine), réparties tout au long du traitement et dont la dose varie pement du concept du « traitement de précision », adapté à la
en fonction de l'âge de l'enfant. biologie tumorale. L'utilisation de thérapeutiques innovantes
nécessite souvent l'inclusion de l'enfant dans des essais pré-
Place de la greffe de cellules souches coces, ce qui soulève des questions spécifiques. Elle se
hématopoïétiques justifie habituellement dans les situations où la guérison
n'est pas atteignable par les traitements d'efficacité connue.
En première ligne, les indications sont peu fréquentes sauf en L'accès à de nouvelles molécules à ce stade suscite un espoir
présence de certains marqueurs cytogénétiques ou molécu- et peut comporter le risque de favoriser le déni de gravité. Le
laires associés à un risque élevé de rechute et/ou une mau- dialogue doit pourtant permettre de prioriser la loyauté (une
vaise réponse à la chimiothérapie (MRD élevée). molécule nouvelle proposée en essai précoce peut être pro-
En rechute, l'indication est posée selon le site de la rechute, le metteuse mais n'a – par nature – pas d'efficacité ni d'innocuité
délai depuis la dernière RC obtenue et la qualité de la réponse démontrée), le confort et la qualité de vie de l'enfant.
à la chimiothérapie mesurée par la MRD. L'accompagnement situe la proposition d'essai thérapeutique
en dehors de l'obstination déraisonnable et dans la compré-
Traitement des leucémies aiguës myéloblastiques hension d'un désir de « dépasser les obstacles ».
L'optimisation des techniques d'identification moléculaire du
La chimiothérapie clone tumoral comme les techniques de séquençage haut débit
Le traitement repose sur trois à cinq cures de chimiothérapie : (Next-Generation Sequencing ou NGS) participent à cette avan-
 une cure d'induction associant la cytarabine en continu cée. Elles permettent la détection en une manipulation de toutes
pendant 7 à 10 jours et une anthracycline ou anthracène- les lésions génétiques somatiques associées à la leucémie ainsi
dione pendant 3 jours ; que la détection des clones minoritaires, pouvant être en cause
 plusieurs cures de consolidation intensives comprenant dans les rechutes. Cette technique pourrait s'accompagner
notamment de la cytarabine haute dose et des d'une optimisation thérapeutique grâce à l'identification d'ano-
anthracyclines. malies « ciblables » par certains nouveaux médicaments. Les
La prophylaxie de l'atteinte neuroméningée qui est plus rare thérapies ciblées ont ainsi une plus grande spécificité d'action
que dans les LAL s'effectue au moyen de 1 à 6 injections envers les cellules tumorales et permettent d'obtenir des index
intrathécales réparties sur toute la durée du traitement. thérapeutiques plus larges et, par conséquent, une moindre
En dehors de ce traitement classique, certains cas particuliers toxicité. Parmi les nouveaux médicaments on retrouve :
justifient de traitement adaptés :
 les LAM3 (leucémies à promyélocytes) sont traitées par une Les anticorps monoclonaux
association exempte de chimiothérapie anticancéreuse : Ciblant un antigène de surface présent sur la cellule tumorale,
acide tout-transrétinoïque (ATRA) et trioxyde arsenical les anticorps monoclonaux sont de différents types :
(ATO) pour les formes de risque standard (GB < 10 G/L)  non conjugués comme l'épratuzumab qui est un anticorps
ou par une association polychimiothérapie et ATRA pour les humanisé qui cible le CD22, un antigène présent à la surface
formes de haut risque (GB  10 g/L) [8] ; des lymphocytes B mais également à la surface des blastes
 les LAM secondaires, qui sont un sous-groupe de mauvais
dans certaines LAL-B ;
pronostique survenant après chimiothérapie par inhibiteurs  conjugués à une chimiothérapie (ex : gemtuzumab ozoga-
de la topo-isomérase et alkylants, impliquent respective- micin qui est un anticorps monoclonal anti-CD33 humanisé
ment le gène MLL et une monosomie 7, et nécessitent conjugué à la calichéamicine, un puissant antibiotique anti-
une approche thérapeutique intégrant les traitements anté- tumoral anthracycline [9]. Cet anticorps a été développé dans
rieurement reçus. le cadre du traitement des LAM dont les blastes expriment le
CD33 et sera à l'étude dans le prochain protocole de traite-
Place de la greffe de cellules souches ment des LAM de l'enfant ouvert en France (MyeChild01). De
hématopoïétiques la même manière, l'inotuzumab est un anticorps anti-CD22 lui
En première ligne, les indications sont plus fréquentes que aussi associé à la calichéamicine, à l'étude dans le traitement
dans les LAL même si elles tendent à diminuer. Actuellement des LAL-B en rechute exprimant le CD-22 ;
la greffe de cellules souches hématopoïétiques est réservée  bi-alléliques comme le blinatumomab (anti-CD19 et anti-
aux formes de « haut risque » avec cytogénétique CD3) qui est le premier anticorps monoclonal

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 Mise au point pratique S. Ducassou

bispécifique qui se lie sélectivement à la protéine CD19, l'imatinib est le chef de file, capables d'inhiber spécifique-
exprimée à la surface des cellules de la lignée B, et à la ment la protéine tyrosine kinase BCR-ABL [11,12] ;
protéine CD3, exprimée à la surface des cellules T. Il va ainsi  les inhibiteurs de sérine/thréonine-kinases. Parmi les sérine/
induire une synapse cytolytique entre la cellule B cible et la thréonine-kinases dont l'activité est connue comme étant
cellule T effectrice et ainsi activer les cellules T endogènes dérégulée dans les LAL, l'une des plus étudiée est mTOR. Il
ce qui aura pour conséquence de provoquer l'élimination s'agit d'une enzyme qui régule la prolifération cellulaire, la
spécifique des cellules B malignes et saines exprimant le croissance cellulaire, la mobilité cellulaire, la survie cellu-
CD19. Plusieurs études ont permis de mettre en évidence laire, la biosynthèse des protéines et la transcription. À
l'obtention d'une maladie résiduelle négative chez des l'heure actuelle, des essais cliniques avec des inhibiteurs
patients ayant une LAL B réfractaire ou en rechute ce qui de mTOR sont en cours dans le traitement des maladies
en fait une option thérapeutique nouvelle dans ces cas. hématologiques.

Les CAR T-cells (Chimeric Antigen Receptor-T Les inhibiteurs du protéasome

lymphocytes) Le protéasome est localisé dans le noyau et le cytoplasme des
Il s'agit d'une immunothérapie active, par transformation de cellules eucaryotes et participe au renouvellement et à la
lymphocytes T en médicaments « vivants » les CAR T-cells, dégradation des différentes protéines impliquées dans le
dont l'activité clinique vient d'être confirmée dans la LAL par contrôle des principales fonctions cellulaires. Plusieurs inhibi-
plusieurs équipes américaines. Les CAR T-cells (pour Chimeric teurs du protéasome ont été développés. Parmi eux, 2 sont
Antigen Receptor en anglais) sont des lymphocytes T du à l'étude dans les LAL pédiatriques :
patient, prélevés par cytaphérèse, puis modifiés génétique-  le bortézomib : identifié comme un puissant inhibiteur spé-
ment et multipliés (expansion in vitro), exprimant un récepteur cifique et réversible du protéasome, ce médicament a mon-
artificiel, dit chimérique, reconnaissant spécifiquement la cel- tré une activité anti-tumorale, seul ou en combinaison avec
lule à détruire. Cette chimère associe ainsi aux domaines va- d'autres agents cytotoxiques, dans de nombreuses lignées
riables d'une immunoglobuline spécifique d'un épitope présent cellulaires cancéreuses, hématologiques ou non
sur la cellule leucémique les portions transmembranaires et hématologiques ;
cytoplasmiques de protéines de costimulation intervenant dans  le carfilzomib est un nouvel inhibiteur du protéasome de
l'activation des lymphocytes T. L'objectif est que la liaison créée deuxième génération. Les tumeurs à croissance rapide
entre ces cellules modifiées et les cellules blastiques soit le plus comme les tumeurs hématologiques ont une meilleure sen-
spécifique possible ; en ce sens, l'antigène CD19 de la LAL B sibilité lors d'une exposition brève au carfilzomib que les
représente un modèle très performant. Des résultats récents tumeurs solides et les cellules non transformées, dont la
ont été publiés chez l'enfant [10]. La gestion des toxicités liées croissance est plus lente. Le carfilzomib entraîne un arrêt du
au syndrome de libération cytokinique résultant de l'activation cycle cellulaire et/ou induit l'apoptose.
des CAR T-cells est aussi un nouveau défi de cette thérapie qui
nécessite une prise en charge urgente et adaptée avec hospi-
talisation fréquente en unité de soins intensifs et recours aux Les modificateurs de l'épigénétique
inhibiteurs d'interleukine 6. Le terme épigénétique recouvre l'ensemble des mécanismes
entraînant une modification de l'expression de gènes par la
Les inhibiteurs de kinases cellule sans modification de la structure primaire de la double
hélice d'ADN. L'étude des modifications et des mécanismes
Les protéines kinases interviennent dans la transduction intra- de régulations épigénétiques est en plein développement
cellulaire de signaux physiologiques ou pathologiques géné- notamment dans les LAM ou dans les LA avec réarrangement
rés par l'activation, notamment par des facteurs de croissance, du gène MLL. La régulation épigénétique fait intervenir de
de divers types de récepteurs membranaires ou générés par nombreux mécanismes dont la méthylation de l'ADN (répres-
des oncogènes. Ce sont des enzymes qui catalysent le trans- sion de la transcription) ou bien l'acétylation des histones.
fert d'un groupe phosphate de l'ATP à un substrat. Il en existe Ainsi des molécules ciblant ces mécanismes ont montré un
différents types : intérêt in vitro et in vivo :
 les inhibiteurs de tyrosine kinase se fixent de manière  les agents hypométhylants tels l'azacytidine ont été utilisés
compétitive sur les sites de liaisons de l'ATP et bloquent dans le cadre des syndromes myélodysplasiques de l'adulte
ainsi l'activation des sites tyrosine kinase. Par voie de ou de LAM, montrant des résultats encourageants [13] ;
conséquence, la signalisation cellulaire en aval est inter-  les inhibiteurs d'histone-déacétylase (HDAC) de nouvelle
rompue, rétablissant ainsi le contrôle de la prolifération de la génération tel que le vorinostat [14] ont montré des résultats
survie cellulaire. L'exemple le plus courant est celui de encourageants dans des cas de LA pédiatriques ;
l'imatinib utilisé dans les cas associés à la translocation t  les inhibiteurs de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) :
(9 ;22), ou chromosome Philadelphie (Ph), anomalie cyto- enasidénib qui a montré des résultats très encourageants
génétique caractéristique détectée dans les LMC et certai- chez des patients adultes ayant une LAM réfractaire ou en
nes LAL-B (cette translocation aboutit à la fusion du gène rechute avec mutation d'IDH2 identifiée [15].
BCR sur le chromosome 22 avec la tyrosine kinase ABL sur Comme nous l'avons dit précédemment, la plupart de ces
le chromosome 9, une augmentation massive de la capacité molécules ont été étudiées chez l'adulte chez lequel elles
de prolifération et de résistance à l'induction d'apoptose des ont montré des résultats encourageants. L'utilisation de ces
cellules souches hématopoïétiques et des progéniteurs). molécules chez l'enfant ne peut s'envisager que dans le cadre
L'identification de ce défaut pathogénique moléculaire a d'essais thérapeutiques et dans les situations d'échec avéré
abouti au développement d'agents thérapeutiques, dont ou prévisible des traitements éprouvés.

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Traitement des leucémies aiguës de l'enfant : aujourd'hui et demain
Mise au point pratique

CONCLUSION RÉFÉRENCES
Le traitement des leucémies aiguës de l'enfant est fondé [1] Lacour B, Guyot-Goubin A, Guissou S, et al. Incidence des
à l'heure actuelle avant tout sur la chimiothérapie, administrée cancers de l'enfant en France : données des registres pédiatri-
par voie orale, intrathécale et intraveineuse. Des traitements ques nationaux, 2000-2004. BEH 2010;49–50:497–500.
ciblés visant à atteindre les anomalies moléculaires en cause [2] Le Deley MC, Leblanc T, Shamsaldin A, et al. Risk of secondary
dans la leucémogenèse sont à l'étude, et certains, comme les leukemia after a solid tumor in childhood according to the dose of
inhibiteurs de tyrosine kinase, sont déjà utilisés. D'autres voies epipodophyllotoxins and anthracyclines: a case-control study by
de recherche semblent intéressantes et l'immunothérapie the Société Française d'Oncologie Pédiatrique. J Clin Oncol
connaît un nouvel essor, que ce soit par le développement 2003;21:1074–81.
d'anticorps monoclonaux (simples, bispécifiques ou couplés [3] Leone G, Fianchi L, Pagano L, et al. Incidence and susceptibility
à des toxines) ou par le développement de cellules T modifiées to therapy-related myeloid neoplasms. Chem Biol Interact
génétiquement (« CAR-cells ») pour être dirigées spécifique- 2010;184:39–45.
ment contre les cellules leucémiques. [4] Sermage-Faure C, Laurier D, Goujon-Bellec S, et al. Childhood
leukemia around French nuclear power plants - the Geocap study,
2002-2007. Int J Cancer 2012;131:E769–80.
[5] Sommelet D, Clavel J, Lacour B. Epidémiologie des cancers de
Points essentiels l'enfant. Paris: Ed. Springer; 2009.
[6] Pérel Y. Les cancers et leucémies de l'enfant et de l'adolescent.
 Les leucémies aiguës sont le cancer le plus fréquent In: Bourillon A, editor. Pédiatrie pour le praticien. Paris: Elsevier;
de l'enfant, les LAL représentant 80 % des cas. 2011;419–26.
 Les LAL T et les LAL de l'enfant de moins d'un an et [7] Bhatia S, Landier W, Shangguan M, et al. Nonadherence to oral
de plus de 10 ans nécessitent un traitement plus mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic
intensif. white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from
 Le traitement repose sur une polychimiothérapie the children's oncology group. J Clin Oncol 2012;30:2094–101.
associant : [8] Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic
 pour les LAL, poisons du fuseau, asparaginase, trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med
corticothérapie, antimétabolites, etc. pour une 2013;369:111–21.
durée de 2 ans et rarement greffe de cellules- [9] Gamis AS, Alonzo TA, Meshinchi S, et al. Gemtuzumab ozo-
souches hématopoïétiques en 1re ligne ; gamicin in children and adolescents with de novo acute myeloid
 pour les LAM des cures intensives de cytarabine et leukemia improves event-free survival by reducing relapse risk:
anthracyclines pour une durée de 6 mois avec un results from the randomized phase III Children's Oncology Group
recours plus fréquent à la greffe de CSH en 1re trial AAML0531. J Clin Oncol 2014;32:3021–32.
ligne. [10] Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in
 Le suivi de la maladie résiduelle est essentiel dans children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N
les LAL et devient de plus importante dans le suivi Engl J Med 2018;378:439–48.
des LAM. [11] Suttorp M, Schulze P, Glauche I, et al. Front-line imatinib
 La survie globale à 5 ans est > 85 % pour les LAL et treatment in children and adolescents with chronic myeloid leu-
> 70 % pour les LAM. kemia: results from a phase III trial. Leukemia 2018. http://dx.doi.
 La poursuite de l'amélioration de la survie repose org/10.1038/s41375-018-0179-9 [Epub ahead of print].
notamment sur : [12] Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. Imatinib after
 une amélioration de la stratification thérapeutique induction for treatment of children and adolescents with Philadel-
afin de réduire le risque de rechute ; phia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia
 l'introduction de thérapeutiques innovantes (antic- (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet
orps monoclonaux, CAR-T-cells, inhibiteurs de Oncol 2012;13:936–45.
kinase, inhibiteurs du protéasome, modificateurs [13] Bohl SR, Bullinger L, Rücker FG. Epigenetic therapy: azacy-
épigénétiques). tidine and decitabine in acute myeloid leukemia. Expert Rev
LAL : leucémie aiguë lymphoblastique ; LAM : leucémie Hematol 2018;11:361–71.
aiguë myéloblastique ; CAR T-cells : Chimeric Antigen [14] Becktell K, Houser K, Burke MJ. Epigenetic therapy in a patient
Receptor-T lymphocytes ; CSH : cellules souches with down syndrome and refractory acute myeloid leukemia. J
hématopoïétiques. Pediatr Hematol Oncol 2018. http://dx.doi.org/10.1097/
MPH.0000000000001158 [Epub ahead of print].
[15] Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant
IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood
Déclaration de liens d'intérêts 2017;130:722–31.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

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