UNIVERSITÉ CADI AYYAD

FACULTÉ DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE

MARRAKECH

Année 2015 Thèse N° 52

Les anomalies chromosomiques

dans les syndromes dysmorphiques
et malformatifs
THÈSE

PRÉSENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 27/04/2015

PAR
Mr. Kossi Dodzi AMEDIMELE
Né le 08 Décembre 1988 à Sokodé (TOGO)
POUR L’OBTENTION DU DOCTORAT EN MÉDECINE

MOTS-CLÉS :
Syndrome dysmorphique – syndrome malformatif- anomalies chromosomiques-
anomalies de nombre – anomalies de structure-CHU Mohammed VI de Marrakech

JURY
Mr.
P P M. BOUSKRAOUI PRÉSIDENT
Professeur de Pédiatrie
Mme. N. ABOUSSAIR
P P
RAPPORTEUR
Professeur agrégée de Génétique
Mr.
P P M. BOURROUS
Professeur agrégé de Pédiatrie
Mr.
P P N. RADA
Professeur agrégé de Pédiatrie JUGES

Mr.
P P E.E. KAMILI
Professeur agrégé de Chirurgie Pédiatrique
 Au moment d’être admis à devenir membre de la profession médicale, je
m’engage solennellement à consacrer ma vie au service de l’humanité.

Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont dus.

Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de mes

malades sera mon premier but.

Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.

Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l’honneur et les nobles
traditions de la profession médicale.

Les médecins seront mes frères.

Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune considération

politique et sociale, ne s’interposera entre mon devoir et mon patient.

Je maintiendrai strictement le respect de la vie humaine dés sa conception.

Même sous la menace, je n’userai pas mes connaissances médicales d’une façon
contraire aux lois de l’humanité.

Je m’y engage librement et sur mon honneur.

Déclaration Genève, 1948

 LISTE DES
PROFESSEURS
 UNIVERSITE CADI AYYAD
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
MARRAKECH

Doyen Honoraire: Pr Badie Azzaman MEHADJI

ADMINISTRATION

Doyen : Pr Mohammed BOUSKRAOUI

Vice doyen à la recherche et la coopération : Pr.Ag. Mohamed AMINE

Secretaire Générale : Mr Azzeddine EL HOUDAIGUI

Professeurs de l’enseignement supérieur

Nom et Prénom Spécialité Nom et Prénom Spécialité

ABOULFALAH Abderrahim Gynécologie- FINECH Benasser Chirurgie – générale
obstétrique
AIT BENALI Said Neurochirurgie GHANNANE Houssine Neurochirurgie

AIT-SAB Imane Pédiatrie KISSANI Najib Neurologie

AKHDARI Nadia Dermatologie KRATI Khadija Gastro- entérologie

AMAL Said Dermatologie LMEJJATI Mohamed Neurochirurgie

ASMOUKI Hamid Gynécologie- LOUZI Abdelouahed Chirurgie – générale

obstétrique B
ASRI Fatima Psychiatrie MAHMAL Lahoucine Hématologie - clinique

BENELKHAIAT BENOMAR Chirurgie - générale MANSOURI Nadia Stomatologie et chiru

Ridouan maxillo faciale
BOUMZEBRA Drissi Chirurgie Cardio- MOUDOUNI Said Urologie
Vasculaire Mohammed
BOUSKRAOUI Mohammed Pédiatrie A MOUTAOUAKIL Ophtalmologie
Abdeljalil
CHABAA Laila Biochimie NAJEB Youssef Traumato- orthopédie

CHELLAK Saliha ( Biochimie- chimie OULAD SAIAD Chirurgie pédiatrique

Militaire) Mohamed
CHOULLI Mohamed Khaled Neuro pharmacologie RAJI Abdelaziz Oto-rhino-laryngologie

DAHAMI Zakaria Urologie SAIDI Halim Traumato- orthopédie

EL FEZZAZI Redouane Chirurgie pédiatrique SAMKAOUI Anesthésie-

Mohamed Abdenasser réanimation
EL HATTAOUI Mustapha Cardiologie SARF Ismail Urologie
EL FEZZAZI Redouane Chirurgie pédiatrique SAMKAOUI Anesthésie-
Mohamed Abdenasser réanimation
EL HATTAOUI Mustapha Cardiologie SARF Ismail Urologie

ESSAADOUNI Lamiaa Médecine interne SBIHI Mohamed Pédiatrie B

ETTALBI Saloua Chirurgie réparatrice et SOUMMANI Gynécologie-

plastique Abderraouf obstétrique A/B
FIKRY Tarik Traumato- orthopédie YOUNOUS Said Anesthésie-
A réanimation

Professeurs Agrégés
Nom et Prénom Spécialité Nom et Prénom Spécialité
ABKARI Imad Traumato- EL OMRANI Radiothérapie
orthopédie B Abdelhamid
ABOU EL HASSAN Taoufik Anésthésie- ELFIKRI Abdelghani Radiologie
réanimation ( Militaire )
ABOUCHADI Abdeljalil ( Stomatologie et chir FADILI Wafaa Néphrologie
Militaire ) maxillo faciale
ABOUSSAIR Nisrine Génétique FAKHIR Bouchra Gynécologie- obstétrique
A
ADALI Imane Psychiatrie FOURAIJI Karima Chirurgie pédiatrique B

ADERDOUR Lahcen Oto- rhino- HACHIMI Abdelhamid Réanimation médicale

laryngologie
ADMOU Brahim Immunologie HAJJI Ibtissam Ophtalmologie

AGHOUTANE El Mouhtadi Chirurgie HAOUACH Khalil Hématologie biologique

pédiatrique A
AIT AMEUR Mustapha ( Hématologie HAROU Karam Gynécologie- obstétrique
Militaire ) Biologique B
AIT BENKADDOUR Yassir Gynécologie- HOCAR Ouafa Dermatologie
obstétrique A
AIT ESSI Fouad Traumato- JALAL Hicham Radiologie
orthopédie B
ALAOUI Mustapha ( Militaire Chirurgie- vasculaire KAMILI El Ouafi El Chirurgie pédiatrique B
) péripherique Aouni
AMINE Mohamed Epidémiologie- KHALLOUKI Anesthésie- réanimation
clinique Mohammed
AMRO Lamyae Pneumo- phtisiologie KHOUCHANI Mouna Radiothérapie

ANIBA Khalid Neurochirurgie KOULALI IDRISSI Traumato- orthopédie

Khalid ( Militaire )
ARSALANE Lamiae (Militaire Microbiologie - KRIET Mohamed ( Ophtalmologie
) Virologie Militaire )
BAHA ALI Tarik Ophtalmologie LAGHMARI Mehdi Neurochirurgie

BASRAOUI Dounia Radiologie LAKMICHI Mohamed Urologie

Amine
BASSIR Ahlam Gynécologie- LAOUAD Inass Néphrologie
obstétrique A
BELKHOU Ahlam Rhumatologie LOUHAB Nisrine Neurologie

BEN DRISS Laila ( Militaire ) Cardiologie MADHAR Si Mohamed Traumato- orthopédie A

BENCHAMKHA Yassine Chirurgie réparatrice MANOUDI Fatiha Psychiatrie
et plastique
BENHIMA Mohamed Amine Traumatologie - MAOULAININE Fadl Pédiatrie
orthopédie B mrabih rabou
BENJILALI Laila Médecine interne MATRANE Aboubakr Médecine nucléaire
BENZAROUEL Dounia Cardiologie MEJDANE Abdelhadi ( Chirurgie Générale
Militaire )
BOUCHENTOUF Rachid ( Pneumo- phtisiologie MOUAFFAK Youssef Anesthésie - réanimation
Militaire )
BOUKHANNI Lahcen Gynécologie- MOUFID Kamal( Urologie
obstétrique B Militaire )
BOUKHIRA Abderrahman Toxicologie MSOUGGAR Yassine Chirurgie thoracique

BOURRAHOUAT Aicha Pédiatrie B NARJISS Youssef Chirurgie générale

BOURROUS Monir Pédiatrie A NEJMI Hicham Anesthésie- réanimation
BSISS Mohamed Aziz Biophysique NOURI Hassan Oto rhino laryngologie

CHAFIK Rachid Traumato- OUALI IDRISSI Radiologie

orthopédie A Mariem
CHAFIK Aziz ( Militaire ) Chirurgie QACIF Hassan ( Médecine interne
thoracique Militaire )
CHERIF IDRISSI EL Radiologie QAMOUSS Youssef Anésthésie- réanimation
GANOUNI Najat ( Militaire )
DRAISS Ghizlane Pédiatrie RABBANI Khalid Chirurgie générale

EL BOUCHTI Imane Rhumatologie RADA Noureddine Pédiatrie A

EL HAOURY Hanane Traumato- RAIS Hanane Anatomie pathologique

orthopédie A
EL MGHARI TABIB Ghizlane Endocrinologie et ROCHDI Youssef Oto-rhino- laryngologie
maladies
métaboliques
EL ADIB Ahmed Rhassane Anesthésie- SAMLANI Zouhour Gastro- entérologie
réanimation
EL ANSARI Nawal Endocrinologie et SORAA Nabila Microbiologie - virologie
maladies
métaboliques
EL BARNI Rachid ( Chirurgie- générale TASSI Noura Maladies infectieuses
Militaire )
EL BOUIHI Mohamed Stomatologie et chir TAZI Mohamed Illias Hématologie- clinique
maxillo faciale
EL HOUDZI Jamila Pédiatrie B ZAHLANE Kawtar Microbiologie - virologie

EL IDRISSI SLITINE Nadia Pédiatrie ZAHLANE Mouna Médecine interne

EL KARIMI Saloua Cardiologie ZAOUI Sanaa Pharmacologie

EL KHAYARI Mina Réanimation ZIADI Amra Anesthésie -

médicale réanimation
 Professeurs Assistants
Nom et Prénom Spécialité Nom et Prénom Spécialité

ABIR Badreddine (Militaire) Stomatologie et FAKHRI Anass Histologie- embyologie

Chirurgie maxillo cytogénétique
faciale
ADALI Nawal Neurologie FADIL Naima Chimie de Coordination
Bioorganique
ADARMOUCH Latifa Médecine GHAZI Mirieme Rhumatologie
Communautaire (Militaire)
(médecine préventive,
santé publique et
hygiène)
AISSAOUI Younes ( Anesthésie - HAZMIRI Fatima Ezzahra Histologie –
Militaire ) réanimation Embryologie -
Cytogénéque
AIT BATAHAR Salma Pneumo- phtisiologie IHBIBANE fatima Maladies Infectieuses

ALJ Soumaya Radiologie KADDOURI Said ( Médecine interne

Militaire )
ARABI Hafid (Militaire) Médecine physique LAFFINTI Mahmoud Psychiatrie
et réadaptation Amine ( Militaire )
fonctionnelle
ATMANE El Mehdi ( Militaire Radiologie LAHKIM Mohammed Chirurgie générale
) (Militaire)
BAIZRI Hicham ( Endocrinologie et LAKOUICHMI Stomatologie et
Militaire ) maladies Mohammed ( Chirurgie maxillo
métaboliques Militaire ) faciale
BELBACHIR Anass Anatomie- LOQMAN Souad Microbiologie et
pathologique toxicologie
environnementale
BELBARAKA Rhizlane Oncologie médicale MARGAD Omar ( Traumatologie -
Militaire ) orthopédie
BELHADJ Ayoub (Militaire) Anesthésie - MLIHA TOUATI Oto-Rhino -
Réanimation Mohammed (Militaire) Laryngologie
BENHADDOU Rajaa Ophtalmologie MOUHSINE Abdelilah Radiologie
(Militaire)
BENLAI Abdeslam ( Psychiatrie NADOUR Oto-Rhino -
Militaire ) Karim(Militaire) Laryngologie
CHRAA Mohamed Physiologie OUBAHA Sofia Physiologie

DAROUASSI Youssef Oto-Rhino - OUERIAGLI NABIH Psychiatrie

( Militaire ) Laryngologie Fadoua ( Militaire )
DIFFAA Azeddine Gastro- entérologie SAJIAI Hafsa Pneumo- phtisiologie

EL AMRANI Moulay Driss Anatomie SALAMA Tarik Chirurgie pédiatrique

EL HAOUATI Rachid Chiru Cardio SERGHINI Issam Anesthésie -

vasculaire (Militaire) Réanimation
EL HARRECH Youness Urologie SERHANE Hind Pneumo- phtisiologie
(Militaire)
EL KAMOUNI Youssef Microbiologie TOURABI Khalid Chirurgie réparatrice et
(Militaire) Virologie (Militaire) plastique
EL KHADER Ahmed (Militaire) Chirurgie générale ZARROUKI Youssef Anesthésie -
Réanimation
EL MEZOUARI El Moustafa Parasitologie ZIDANE Moulay Chirurgie Thoracique
(Militaire) Mycologie Abdelfettah (Militaire)
DÉDICACES
Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut…..

Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude,

L’amour, le respect, la reconnaissance

Aussi, c’est tout simplement que :

Je dédie cette thèse………

A LA MÉMOIRE DE MES TRES CHERS PARENTS, AMEDIMELE O. TCHALLA
ET BODJONA PNIWE
Vous m’avez comblé de votre soutien et voué un amour
inconditionnel. Vous avez été pour moi un exemple de courage et de
sacrifice continu, que cet humble travail témoigne mon affection,
mon éternel attachement et qu'il appelle sur moi votre continuelle
bénédiction. Le destin ne nous a pas laissé le temps pour jouir ce
bonheur ensemble et de vous exprimer tout mon respect. Puisse vos
âmes reposer en paix .Que Dieu, le tout puissant vous accorde sa
clémence, sa miséricorde et vous accueillir dans son paradis.

A MON TRES CHER FRERE AMEDIMELE KOMI ETEBA ET CHERE SŒUR

GNAMA KEBANDOU ALBERTINE
Je ne peux exprimer à travers ses lignes tous mes sentiments
d’amour et de tendresse envers vous. Puisse l’amour et la fraternité
nous unissent à jamais. Je vous souhaite la réussite dans votre vie,
et avec tout le bonheur qu’il faut pour vous combler. Merci pour
votre présence toujours à mes côtés.

A MA TRES CHERE SŒUR ALOULA HODALOU IMMACULEE ET SON

EPOUX MR TCHAMDJA SIMFEILE VINCENT
Permettez-moi de vous témoigner tout le respect que vous méritez
ainsi que ma profonde affection. Merci pour votre soutien durant
les moments difficiles. Puisse ce travail être le témoignage de mes
sentiments sincères. Je vous souhaite le bonheur et la santé.

ET MA CHERE GRAND-MERE MATERNELLE

Aucune dédicace ne saurait exprimer tout ce que je ressens pour
vous. Je vous remercie pour tout le soutien exemplaire et l’amour
exceptionnel que vous me portez depuis mon enfance et j’espère que
votre bénédiction m’accompagnera toujours.
 A TOUTE LA FAMILLE AMEDIMELE
A TOUTE LA FAMILLE BODJONA
Merci pour votre amour et encouragement

A MA CHERE AMIE OUSSEMBRE AWOUTOU MYRIAM

Merci pour ton soutien et encouragement

A TOUS MES AMIS ET COLLEGUES DE LA FMPM

ALZAZ LAHOUCINE, ALOUKY FADOUA, BOUARE FAH, FODE CAMARA,
ANSUMANA MOHAMMED KEITA, NINA CAMPAORE

A TOUTE LA COMMUNAUTE TOGOLAISE DE MARRAKECH

A TOUTE LA COMMUNAUTE TOGOLAISE D’EL JADIDA

Merci pour votre soutien et encouragement

A TOUS CEUX QUE J’AI OMIS INVOLONTAIREMENT DE CITER

REMERCIEMENTS
 A notre maître et président de thèse
Professeur Mohammed BOUSKRAOUI
Professeur en Pédiatrie
Au CHU Mohammed VI de Marrakech
Nous avons eu le grand privilège de compter parmi vos élèves et de
pouvoir apprécier toute la richesse de votre enseignement. Vous nous
avez honoré et comblé en acceptant la présidence de notre jury de thèse.
Grace à vous monsieur nous avons pu vérifier les valeurs, d’altruisme vis-
à-vis des malades dont vous faites largement preuve, de l’esprit du
commandement vis-à-vis du personnel, désormais vos hommes vous sont
dévoués, et enfin le souci permanent de la perfection dans la réalisation
des tous les travaux. Veuillez trouver ici, professeur, l’expression de nos
sincères remerciements pour votre encadrement et bienveillance au sein
de votre service.

A notre maître et rapporteur de thèse

Professeur Nisrine ABOUSSAIR
Professeur Agrégée en Génétique
Au CHU Mohammed VI de Marrakech
Vous nous avez fait un grand honneur en acceptant de nous confier ce
travail. Nous vous remercions de votre patience, votre disponibilité, de
vos encouragements et de vos précieux conseils dans la réalisation de ce
travail. Votre compétence, votre dynamisme et votre rigueur ont suscité
en nous une grande admiration et un profond respect. Nous vous
présentons nos respectueux hommages pour les nobles qualités humaines
qui vous caractérisent. Veuillez croire à l’expression de notre profonde
reconnaissance et de notre grand respect.
 A notre maître et juge de thèse
Professeur Mounir BOURROUS
Professeur Agrégée en pédiatrie
Au CHU Mohammed VI de Marrakech
Vous nous avez fait un grand honneur en acceptant de siéger auprès de
ce noble jury. Votre présence nous honore. Votre compétence, votre savoir-
faire et vos qualités humaines représentent pour nous autant de qualité
à admirer. Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer
notre profond et notre pleine reconnaissance.

A notre maître et juge de thèse

Professeur Noureddine RADA
Professeur Agrégé de Pédiatrie
Au CHU Mohammed VI de Marrakech
Nous tenions à vous exprimer nos plus sincères remerciements pour avoir
accepté de siéger auprès de ce noble jury. Nous vous sommes très
reconnaissants de la spontanéité et de l’amabilité avec laquelle vous
avez accepté de juger notre travail Votre présence nous honore. Veuillez
trouver ici, Professeur, l’expression de notre profond respect.

A notre maître et juge de thèse

Professeur EL OUAFI EL AOUNI KAMILI
Professeur Agrégé en Chirurgie pédiatrique
Au CHU Mohammed VI de Marrakech
Cela nous fait un immense plaisir de vous compter parmi notre jury de
thèse. Votre culture scientifique et votre simplicité exemplaire sont pour
nous un objet de considération. Nous avons eu l’occasion d’apprécier vos
qualités professionnelles et humaines qui ont toujours suscité notre
admiration. Veuillez accepter, cher Maître, nos sincères remerciements
et toute la reconnaissance que nous vous témoignons.

A tout le personnel du service de Génétique du CHU Mohammed VI

de Marrakech
En témoignage de ma gratitude et de mes remerciements.

A tous les patients de la consultation de génétique du CHU

Mohammed VI de Marrakech
Sans qui ce travail n’aurai été fait.

A toute personne qui de près ou de loin a contribué à la

réalisation de ce travail
 LISTE DES
ABRÉVIATIONS
 Liste des abréviations

A : Adénine

C : cytosine

del : Délétion

der : Dérivé

DS : Déviation standard

i : Isochromosome

M/F : Masculin/ Féminin

mar : Marqueur chromosomique

p : Bras court d’un chromosome

q : Bras long d’un chromosome

rob : Roberstonienne

t : Translocation

T : Thymine

X : Chromosome X

Y : Chromosome Y
PLAN
INTRODUCTION 1

PATIENTS ET MÉTHODES 3
I. Objectifs de l’étude 4
II. Type d’étude 4
III. Critères d’inclusion 4
IV. Critères d’exclusion 5
V. Recueil des données 5
VI. Considérations éthiques 6

RÉSULTATS 7
I. Fréquence des anomalies chromosomiques : 8
II. Age 14
III. le sexe 15
IV. Fréquence selon l’âge maternel 15
V. Les données généalogiques 16
VI. Fréquence selon le motif de consultation 16
VII. Les principaux signes cliniques retrouvés 17
1. Examen dysmorphologique 17
2. Développement psychomoteur 18
VIII. Fréquence des malformations associées 18

DISCUSSION 21
I. Syndromes dysmorphiques et malformatifs 22
1. Généralités 22
2. Classification des syndromes malformatifs 22
3. Etiopathogénie des syndromes dysmorphiques et malformatifs 26
4. Diagnostic des syndromes dysmorphiques et malformatifs 32
II. Les anomalies chromosomiques 39
1. Epidémiologie 40
2. Etude des chromosomes 41
3. Les types d’anomalies chromosomiques 45
4. Conseil génétique 54
5. Diagnostic prénatal 56
III. Discussion des résultats de l’étude 57
1. La fréquence des anomalies chromosomiques 57
2. L’anomalie chromosomique et âge maternel 60
3. Selon les données généalogiques 61
4. Selon la tranche d’âge 62
5. Selon le sexe 63
6. Selon le développement psychomoteur 63
7. Selon les malformations associées 63

CONCLUSION 65
ANNEXES 67

RÉSUMÉS 70

BIBLIOGRAPHIE 74
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

INTRODUCTION

-1-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

La pathologie malformative est un problème de santé publique qui concerne 3% des

naissances et un tiers des hospitalisations en pédiatrie. La dysmorphologie clinique est l’étude

du développement humain anormal avec un intérêt particulier pour les syndromes rares

s’accompagnant de malformations ou d’anomalies morphologiques [1]. De nombreuses causes

sont impliquées dans les syndromes dysmorphiques, environ 20% des malformations

congénitales sont génétiquement transmises par une anomalie monogénique, 5 à 10% sont dues

à des anomalies chromosomiques et 2 à 10% sont dues à des causes environnementales. Dans

environ 60%, la cause est inconnue et présumée multifactorielle [2]. On estime actuellement que

près de 1% des nouveau-nés vivants ont une anomalie chromosomique et que près de la moitié

d’entre eux ont un retentissement phénotypique. En pathologie humaine, les anomalies

chromosomiques constitutionnelles sont fréquentes ; elles sont responsables d’un grand nombre

d’avortements spontanés, de mort-nés, la naissance de malformations congénitales et de retard

mental. De même elles jouent un rôle dans la genèse des troubles du comportement et de la

reproduction. L’impact des anomalies chromosomiques sur la morbidité et la mortalité est loin

d’être négligeable. Leur diagnostic a bénéficié des progrès de la génétique moderne puisque des

syndromes bien individualisés cliniquement mais d’étiologie inconnue se sont avérés être des

microremaniements chromosomiques [3].

-2-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

PATIENTS
&
MÉTHODES

-3-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

I. Objectifs de l’étude

L’objectif général de notre étude est de déterminer la fréquence des anomalies

chromosomiques chez les patients dysmorphiques et ou malformés.

L’objectif spécifique est de déterminer les types d’anomalies chromosomiques de nombre

ou de structure chez ces patients.

II. Type d’étude

Notre étude a été réalisée au service de génétique du Centre Hospitalier Universitaire

Mohammed VI de Marrakech sur une période de 02 ans (janvier 2011- janvier 2013). Il s’agit

d’une étude rétrospective sur un total de 122 patients dysmorphiques et ou malformés recrutés

lors de la consultation de génétique du Centre Hospitalier Universitaire Mohammed VI de

Marrakech.

Ces patients ont été référés essentiellement par les services de pédiatrie du Centre

Hospitalier Universitaire Mohammed VI de Marrakech et les autres services de pédiatrie du

secteur publique ou libéral de la région du Sud Marocain. Néanmoins certains patients ont été

adressés par les services de gynécologie ou de cardiologie.

III. Critères d’inclusion

Pour cette étude, nous avons retenu les dossiers des patients présentant un syndrome

dysmorphique et ou malformatif et chez qui un caryotype a été réalisé.

L’étude cytogénétique est réalisée à partir de cultures de lymphocytes T à 37°C pendant

72 heures. Les cellules sont bloquées en métaphase par un inhibiteur du fuseau mitotique

(colchicine). Après un choc hypotonique au chlorure de potassium (KCl), les mitoses sont fixées

par un mélange méthanol/acide acétique. Les préparations chromosomiques ainsi obtenues sont

-4-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

dénaturées par la chaleur (bandes RHG). Par la suite les lames sont colorées au Giemsa puis 20 à

50 mitoses sont observées au microscope à contraste de phase tout en utilisant un logiciel de

traitement des chromosomes. La formule chromosomique a été rédigée initialement selon la

nomenclature internationale ISCN 2009 (An International System for human Cytogenetic

Nomenclature) [4]. Il est à signaler que dans cette étude nous avons repris les formules

chromosomiques de tous les patients selon la récente nomenclature internationale ISCN 2013.

IV. Critères d’exclusion

Nous avons exclus tous les dossiers des patients dysmorphiques et ou malformés n’ayant

pas de caryotype.

V. Recueil des données

Les données ont été collectées sur une fiche d’exploitation afin de résumer les données

jugées essentielles pour répondre aux objectifs fixés par l’étude (voir annexes)

Les patients en totalité ont bénéficié :

- D’une anamnèse bien détaillée

- De l’établissement d’un arbre généalogique

- D’un examen dysmorphologique

- D’une étude cytogénétique à partir d’échantillon de sang veineux

- D’un bilan malformatif en fonction du tableau clinique

- Et d’un conseil génétique adapté.

L’arbre généalogique est une représentation graphique, qui résume en un seul schéma un

grand nombre d’informations sur la composition d’une famille et l’état de santé de ses

membres. La prise de l’arbre généalogique est un temps capital dans l’enquête génétique. Bien

-5-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

pris, il permet d’interpréter rapidement le mode de transmission d’un trait phénotypique ou d’un

état pathologique. (Voir annexes)

VI. Considérations éthiques

L’anonymat et la confidentialité des informations des patients ont été respectés lors du

recueil des données.

-6-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

RÉSULTATS

-7-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

I. Fréquence des anomalies chromosomiques :

Nous avons étudié au total 122 dossiers des patients qui se sont présentés pour

syndrome dysmorphique et ou malformatif, l’étude de leur caryotype a montré que 68 patients

(55,74 %) présentaient des anomalies chromosomiques et 54 patients avaient un caryotype

normal (44,26%). (Figure1)

120,00%

100,00%

80,00%

60,00%
100%
40,00%
55,74%
20,00% 44,26%

0,00%
CARYOTYPE CARYOTYPE TOTAL
NORMAL ANORMAL

Figure 1 : Fréquence globale.

Parmi les 68 cas présentant un caryotype anormal, 54 ont une anomalie de nombre

(44,27%) et 14 autres, une anomalie de structure (11,47%). Les anomalies de nombre retrouvées

sont soit autosomiques tels la trisomie 21,18, 13 ou gonosomiques tels le syndrome de Turner

et le syndrome de klinefelter (Tableau II). Quant aux anomalies de structure détectées chez 14

patients, elles sont diverses à savoir : des translocations roberstoniennes ou réciproques, des

isochromosomes de l’X, des délétions et des dérivés chromosomiques. (Tableau I, II, III et figure

8). L’anomalie chromosomique prédominante dans notre série est la trisomie 21 suivie par le

syndrome de Turner.

-8-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

Tableau I : Fréquences des anomalies de nombre

Anomalies de
Types Nombre de cas Pourcentage
nombre
Trisomie 21 (Libre et Homogène) 40 74,07%
47,XY,+21
47,XX,+21

Trisomie 21 (Libre en mosaïque) 4 7,41%

47,XY,+21/46,XY

Autosomiques Trisomie 18 (Libre et Homogène) 2 3,71%

47,XX,+18

Trisomie 18 (Libre en mosaïque) 1 1,85%

47,XX,+18/46,XX

Trisomie 13 (Libre et Homogène) 2 3,71%

47,XY,+13
Syndrome de Turner 3 5,55%
(45,X)
Syndrome de klinefelter 1 1,85%
Gonosomiques
47,XXY
Chimère 1 1,85%
chi 46,XX[90]/46,XY[10]
Total 54 100%

-9-
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

Tableau II : Fréquences des anomalies de structure

Anomalies de structure Nombre de cas Pourcentage

Syndrome de Turner
45,X/47,X,del(X)(q24),+mar 1 7,14%
45,X/46,X,i(X)(q10) 2 14,28%
46,X,i(Xq) 3 21,42%

Translocations :
46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21 1 7,14%
46,XY,der(18),t(17;18)(q25;q21) 1 7,14%
46,XX,der(18),t(13;18) 1 7,14%

Délétions
46,XY,del(7)(p13p15) 1 7,14%
46,XY,del(10)(p14) 1 7,14%
46,XY,del(18)(q22) 1 7,14%

Dérivés
46,XX,der(9) 1 7,14%
46,XX,der(15)add(15)(p11) 1 7,14%

Total 14 100%

a) b)
Figure 2: Trisomie 21 libre et homogène chez un garçon

a) Faciès trisomique (visage lunaire, narines antéversées)

b) Caryotype anormal : 47,XY,+21

- 10 -
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

a) b)
Figure 3 : Trisomie 13 libre et homogène chez un garçon.

a) Dysmorphie faciale (fente labiopalatine bilatérale)

b) Caryotype anormal : 47,XY,+13

a) b)

c
Figure 4 : Trisomie 18 libre et homogène chez une fille.

a) Dysmorphie faciale
b) Anomalies de l’oreille
c) Caryotype anormal : 47,XX,+18

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a) b)

Figure 5 : Délétion terminale du bras long du chromosome 18 chez un garçon

a) Dysmorphie faciale
b) Caryotype anormal : 46,XY,del(18)(q22)

a) b)
Figure 6: Dérivé du chromosome 9 chez une fille

a) Dysmorphie faciale
b) caryotype anormal: 46,XX,der(9)

- 12 -
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a) b)

c) d)

Figure 7 : Chimérisme chi 46,XX[90]/46,XY[10]

a) Omphalocèle
b) Paralysie faciale + nez bifide + dents natales
c) Syndactylie du 3ème et 4ème doigt
d) Oreille faunesque

- 13 -
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Tableau IV : Fréquence des anomalies chromosomiques dans les différents syndromes

Anomalies AUTRES
Trisomie21 Trisomie18 Trisomie13 TURNER KLINEFELTER
chromosomiques
Anomalies de 1
44 3 2 3 1
nombre
Anomalies de 7
1 0 0 6 0
structure
Total 45 3 2 9 1 8
Pourcentage 66,17% 4,41% 2,94% 13,23% 1,47% 11,78%

70,00%

66,17%
60,00%

50,00%

40,00%

30,00%

20,00%

10,00% 13,23% 11,78%

4,41% 2,94% 1,47%
0,00%

Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13

Syndrome de Turner Syndrome de Klinefelter Autres

Figure 8 : Fréquence des anomalies chromosomiques dans les différents syndromes.

II. Age

Les résultats obtenus en fonction de la tranche d’âge des patients ont montré que la

grande majorité des consultations et la grande majorité des anomalies chromosomiques

concernent la tranche d’âge inferieure à 5ans. (Tableau IV)

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Tableau IV : Fréquence en fonction de la tranche d’âge

Age Nombre de cas Caryotype anormal Pourcentage

< 5ans 70 45 36,8%
5-10 ans 34 16 13,11%
10-15 ans 10 3 2,45%
15-20 ans 5 3 2,45%
>20 ans 3 1 0,81%
Total 122 68 55,74%

III. le sexe

On a noté une légère prédominance féminine avec un sex-ratio (M/F) de 0,914 (Tableau V)

Tableau V : Fréquence selon le sexe.

Anomalie de la
sexe Masculin Féminin différenciation Total
sexuelle
Nombre de cas 54 67 1 122
Caryotypes
32 35 1 68
anormaux
Pourcentage 26,24% 28,68% 0,82% 55,74%

IV. Fréquence selon l’âge maternel

L’analyse de l’âge maternel des 68 patients présentant une anomalie chromosomique a

montré que, la majorité des anomalies chromosomiques est retrouvée dans la tranche d’âge

comprise entre 30 ans et 40 ans. (Tableau VI)

Tableau VI : Fréquence des anomalies chromosomique en fonction de l’âge maternel

Age <20ans 20-30 ans 30-40 ans 40-50ans indéterminés Total

Nombre de cas 3 16 28 18 3 68
Pourcentage 4,41% 23,53% 41,18% 26,47% 4,41% 100%

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V. Les données généalogiques

On a noté des antécédents familiaux chez un seul patient présentant une trisomie 21 et

qui avait un cousin trisomique 21 également.

La consanguinité a été retrouvée chez 9 patients (13,23%) présentant une anomalie

chromosomique mais n’ayant pas de cas similaires dans la famille.

VI. Fréquence selon le motif de consultation

Le dénominateur commun à tous les motifs de consultations recensés était le syndrome

dysmorphique et ou malformatif, mais quelques symptômes sont le plus souvent associés

(retard mental, retard psychomoteur, retard staturo-pondéral ou anomalies des organes

génitaux externes). (Tableau VII)

Tableau VII : Fréquence en fonction des motifs de consultation

Nombre de Nombre de
cas avec cas avec
Total Pourcentage
Motifs de consultations Caryotype Caryotype
normal anormal
Faciès trisomiques 0 43 43 35,24 %
Syndromes polymalformatifs 15 10 25 20,49%
Syndrome de Turner 11 5 16 13,11%
Dysmorphie + retard des acquisitions
14 1 15 12,30%
psychomotrices
Dysmorphie + retard mental 7 4 11 9,01%
Syndrome dysmorphique + anomalies
2 2 4 3,28%
des organes génitaux externes
Dysmorphie + retard staturo-pondéral 2 1 3 2,45 %
Suspicion de Trisomie 18 1 1 2 1,64%
Suspicion du syndrome de klinefelter 1 1 2 1,64%
Suspicion de Trisomie 13 1 0 1 0,82 %
Total 54 68 122 100 %

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VII. Les principaux signes cliniques retrouvés

1. Examen dysmorphologique

Syndrome
Etage Signes cliniques
dysmorphique
Supérieur : Front fuyant, visage lunaire, visage triangulaire
épicanthus bilatéral, yeux anti mongoloïde, yeux,
mongoloïdes, hypertélorisme, strabisme,
énophtalmie, exophtalmie.

Moyen : Oreilles bas implantées, microtie, oreilles mal

ourlées, oreilles faunesques, narines antéversées,
Face hypoplasie des ailes du nez, nez bulbeux, nez
crochu, pointe du nez bifide.

Inférieur : Philtrum court, philtrum long, lèvres éversées,

microstomie, langue bifide, bouche en chapeau de
gendarme, fente labiopalatine, sillon mentonnier,
rétrognathisme, microrétrognathisme,
prognathisme.
Mains : Doigts effilés, chevauchement des doigts,
syndactylie, clinodactylie, camptodactylie,
hexadactylie, hippocratisme digital, pli palmaire
Extrémités unique (PPTU).

Pied : Pied valgus, pied bot latéral, chevauchement des

orteils, syndactylie des orteils.

 Autres signes cliniques

• Anomalies des organes génitaux externes

• Absence de caractères sexuels secondaires

• Hernie inguinale

• Hernie ombilicale

• Retard staturo-pondéral

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• Angiomes

• Nævi cutanés

• Taches café au lait

• Paralysie faciale

2. Développement psychomoteur

Il a été difficile de mettre en évidence un retard des acquisitions psychomotrices chez

l’ensemble des patients puisque nombreux étaient âgés de moins de 6 mois. Néanmoins chez

les patients présentant une anomalie chromosomique, 42,65% présentent un retard des

acquisitions psychomotrices (Tableau VIII).

Tableau VIII : Répartition des patients porteurs d’une anomalie chromosomique en fonction de
leur développement psychomoteur.

Retard Bon
Caryotypes Non identifiés Total
psychomoteur développement
Anomalies
29 8 31 68
chromosomiques
Pourcentage 42,65% 11,76% 45,59% 100 %

VIII. Fréquence des malformations associées

Dans le but de détecter les malformations associées, un bilan malformatif a été réalisé

par des investigations radiologiques. Ce bilan inclut une tomodensitométrie cérébrale, une

échographie transfontanellaire, une échocardiographie, une échographie abdominale et un

examen ophtalmologique en fonction du tableau clinique. Chez les 68 patients présentant une

anomalie chromosomique, 31 parmi eux (45,58%) ont des malformations soient

cardiovasculaires, génito-rénales, cérébrales, digestives et ou oculaires (Figure 9). Les

malformations cardiovasculaires sont prédominantes dans notre série. (Tableau IX)

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120,00%

100,00%
100%

80,00%

60,00%

54,42%
40,00% 45,58%

20,00%

0,00%
Anomalies Anomalies Total
chromosomiques sans chromosomiques avec
malformations associées malformations associées

Figure 9 : Fréquence des malformations associées et anomalies chromosomiques détectées

chez les patients

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Tableau IX : Les types de malformations associées dépistées.

Type de malformations Nombres Pourcentage (%)

Cardiovasculaire :
Communication interauriculaire 19 22,90%
Communication interventriculaire 19 22,90%
Persistance du canal artériel 7 8,43%
Atrésie mitrale 4 4,82%
Shunt Gauche-Droit 3 3,61%
Sténose pulmonaire 3 3,61%
Canal atrioventriculaire 1 1,20%
Hypoplasie du Ventricule gauche 1 1,20%
Coarctation de l’aorte 1 1,20%
Dilation des sinus coronaires 1 1,20%

Cérébrale :
Atrophie cortico s/corticale 3 3,61%
Syndrome de dandy Walker 2 2,40%
Dilatation de ventricule 2 2,40%
Atrophie fronto pariétale 1 1,20%
holoprosencéphalie semi lobaire 1 1,20%

Génito-Rénale :
Utérus hypoplasique 2 2,40%
Hydronéphrose 1 1,20%
Agénésie rénale 1 1,20%
Rein en fer à cheval 1 1,20%

Digestive :
Atrésie de l’œsophage 1 1,20%
Omphalocèle 1 1,20%

Oculaire
Glaucome 4 4,82%
Cataracte bilatérale 3 3,61%
Total 83 100%

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DISCUSSION

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I. Syndromes dysmorphiques et malformatifs

1. Généralités

Le terme de dysmorphologie a été introduit en 1966 par l’américain David Smith pour

décrire l’étude des malformations congénitales [1]. Le terme dysmorphologie ou en anglais

« dysmorphology », est dérivé du terme grec « dys » (désordre) et « morph » (forme) [5]. Les

malformations résultent d’un processus pathologique pendant la période embryonnaire, et ce

processus pathologique peut-être intrinsèque, extrinsèque ou la combinaison des deux [6]. La

pathologie malformative peut intéresser n’importe quelle partie du corps et survient dans les

trois premiers mois de la vie intra-utérine [7]. La dysmorphologie connait actuellement un

développement grandissant grâce à l’identification de nombreux gènes de développement

impliqués dans le déterminisme de syndromes dysmorphiques. Actuellement il y a au moins

3500 syndromes distincts, bien que plusieurs nouveaux syndromes dysmorphiques soient

décrits chaque année [8].

2. Classification des syndromes malformatifs

Les anomalies de la morphogenèse sont regroupées en deux groupes : les anomalies

dites isolées et les anomalies dites multiples.

2-1 Les anomalies isolées [7]:

On peut distinguer (figure 10) :

• Une malformation : défaut morphologique d'un organe résultant d'un processus

intrinsèque anormal de développement (Agénésie, polydactylie).

• Une déformation : secondaire à l'action des forces mécaniques exogènes ou

endogènes (Pied bot).

- 22 -
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• Une disruption : défaut morphologique d'un organe résultant d'une interruption

exogène (brides amniotiques).

• Une dysplasie : organisation anormale d'un tissu (maladie d'Ehlers-Danlos).

a. Les malformations

Les malformations sont des anomalies du développement embryonnaire normal, elles

sont classées soient en anomalies mineures ou majeures en fonction de la gravité. Le terme

« malformations majeures » englobe tous les défauts structurels isolés ou combinés tels les

séquences, les associations et les syndromes [2]. Les malformations majeures ont des

conséquences médicales et sociales. Leur incidence apparait plus élevée dans les produits

d’avortements, chez les morts nés et faible chez les nouveaux nés. Les anomalies mineures

n’ont pas de conséquences médicales ou sociales, mais la présence de deux ou plusieurs

anomalies mineures est un indicateur de la présence d’anomalies majeures. Le risque d’avoir une

malformation majeure augmente avec le nombre de malformations mineures présentes. (Figure 11)

Il n’y a pas de distinction claire existante entre les variations normales et les anomalies

mineures ou entre anomalies mineures et malformations majeures, de ce fait Holmes-Gang

sépare les variations normales des malformations mineures en considérant comme normale

certaines modifications qui surviennent chez 4 % de la population [6].

b. Les déformations

Les déformations sont habituellement réversibles en postnatal et dépendent de la durée

et le degré de croissance au moment de la compression. Les déformations sont dues à des

forces extrinsèques mais peuvent également entrainer un œdème qui peut exercer des forces de

compression intrinsèque [6].

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c. Les disruptions [6]

Les disruptions résultent d’un processus anormal qui altère la fonction normale des

structures pendant et après leur formation. Un large éventail de changements morphologiques

peut–être secondaire aux disruptions y compris les modifications de forme et de configuration,

la fusion des parties qui ne sont pas habituellement divisées ou la perte d’une partie

précédemment présente. Les causes des disruptions sont habituellement environnementales

mais les causes génétiques sont aussi possibles.

Ces critères de désignation de malformation, de disruption ou de déformation ont été

modifiés par Spranger et Al, qui ont présenté un travail sur la nomenclature des erreurs de

morphologie. Selon leur définition les malformations sont toutes d’origine génétique ; les

disruptions se produisent pendant ou après l’organogenèse et les déformations sont causées

seulement par des facteurs extrinsèques [6].

2-2 Les anomalies multiples

Regroupent :

- Associations : Ensemble d’anomalies concomitantes, non fortuites et sans lien

[2]. Par exemple l’association VACTERL :

 V anomalies Vertébrales

 A atrésie Anale

 C anomalies Cardiaques

 T anomalies Trachéo-oesophageales

 E fistule oesophageale

 R atrésie Rénale

 L anomalies des Membres (Limb defect)

- Séquences : anomalie primitive associée à des anomalies structurales

secondaires. Par exemple la séquence de Pierre Robin (Micrognathie,

Glossoptose, Fente palatine) qui est l’anomalie primitive de la mandibule.

- 24 -
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- syndrome : Ensemble de malformations primitives liées à une étiologie

commune. Par exemple : Le syndrome de Patau (la trisomie13)

Figure 10: Aspect schématique des différentes altérations uniques de la morphogenèse [2, 9].

Figure 11 : Périodes critiques du développement pour différents organes

(d’après Moore KL 1973[10]).

- 25 -
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3. Etiopathogénie des syndromes dysmorphiques et malformatifs

Compte tenu de la complexité du développement embryonnaire, il n’est pas étonnant que

les malformations congénitales aient des étiologies multiples. Les malformations d’origine

chromosomique ou monogénique (transmission autosomique dominante ou récessive ou lié à

l’X) représenteraient 20-25% des malformations congénitales [11, 12, 13,14]. Moins de 10% des

malformations seraient dues à des causes environnementales au sens large du terme.

On considère que pour plus de 60% des malformations, la cause précise est inconnue.

Parmi ces causes inconnues, les causes polygéniques, les interactions gène-environnement, les

erreurs spontanées de développement et enfin l’interaction synergique entre plusieurs facteurs

ont été évoquées [12, 13, 14]. (Tableau X)

Tableau X : causes et incidences des malformations congénitales à la naissance [6]

Causes Incidences
Génétiques 15-25%
-chromosomique 10-15%
-génique (monogénique) 2-10%
Environnementales 8-12 %
-pathologies maternelles 6-8%
-utérus /placenta 2-3%
-médicament /chimique 0,5-1%
Multifactorielle 20-25%
Idiopathique 40-60%

3-1 Les malformations d’origine monogénique

Une mutation d’un gène peut être à l’origine de malformation : il s’agit dans ce cas des

malformations d’origine monogénique. Pour ces anomalies, le plus souvent les malformations ne

sont pas isolées et surviennent dans le cadre d’un syndrome. Le syndrome de Meckel se

manifeste par exemple par un encéphalocèle, une polydactylie et une polykystose rénale.

Ces désordres sont le plus souvent hérités et peuvent être autosomiques dominants,

récessifs ou liés à l’X [12].

- 26 -
Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
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Dans le cadre d’anomalies autosomiques dominantes, les manifestations sont présentes à

l’état hétérozygote : c’est-à-dire quand une seule copie du gène atteint est mutée. Un individu

atteint a alors un parent atteint et à 50% de probabilité de le transmettre à sa descendance [12].

Dans le cadre d’anomalies autosomiques récessives, les manifestations apparaissent quand les

deux copies du gène sont atteintes. Une copie est reçue de chaque parent, tous les deux étant

porteurs et non atteints [12]. (Figure 12)

Parents Parents

Gamètes Gamètes

Descendance Descendance

Atteints Normal Normal Porteurs Atteinte

Hérédité autosomique dominante Hérédité autosomique récessive

Figure 12 : hérédités autosomiques dominante et récessive

Dans le cadre de l’hérédité lié au sexe, la maladie est transmise par l’un des deux

chromosomes sexuels. La forme la plus fréquente est la forme récessive liée à l’X. Dans ce cas

seuls les hommes sont atteints et transmettent l’anomalie à leurs filles qui seront en général des

vectrices [12]. (Figure13)

- 27 -
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Parents
Parents

Gamètes
Gamètes

Descendances
Descendances

Femmes vectrices Hommes sains

Homme atteint
Descendances
Figure 13 : Hérédité lié à l’X.

3-2 Autres déterminants et facteurs de risque des syndromes dysmorphiques

a. Le sexe

Des variations de prévalence des malformations existent selon le sexe. Les anomalies du

tube neural sont par exemple plus fréquentes chez les filles, tout comme les malformations de

hanches et les fentes palatines. En revanche, les fentes labiales sont plus fréquentes chez les

garçons.

Dans le cadre des syndromes dysmorphiques d’origine chromosomique, il existe

également des variations selon le sexe dépendant du type de syndrome concerné. Par exemple

dans le syndrome de Down (Trisomie 21) le sexe- ratio est de 3M/2F par contre dans le

syndrome d’Edward (Trisomie 18) il est de 4F/1M [15,16]. De même une légère prédominance

féminine est notée dans le syndrome de Patau (Trisomie 13) [15]. Dans d’autres syndromes, seul

un sexe est touché par exemple le sexe masculin dans le syndrome de Klinefelter et le sexe

féminin dans le syndrome de Turner [15].

b. L’Age maternel

Pour les malformations d’origine non chromosomique, une étude réalisée à partir des

données de 23 registres participant à EUROCAT (European Concerted Action on Congenital

- 28 -
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Anomalies and Twins) ne trouvait pas d’association entre les malformations d’origine non

chromosomique et l’âge élevé de la mère [17]. Il semblait cependant qu’une association

significative avec un âge élevé de la mère était retrouvée dans certains pays comme l’Allemagne

et la Pologne et pour certains types de malformations : les syndromes d’alcoolisation fœtale, les

encéphalocèles, les atrésies de l’œsophage. Dans cette même étude, l’âge maternel inférieur à

20 ans par rapport à l’âge maternel de référence (25-29 ans) était associé à une augmentation

du risque de malformations d’origine non chromosomique.

C’était particulièrement le cas pour certains pays (la France, l’Irlande et le Portugal) et

pour certains types de malformations (gastrochisis, atrésie tricuspidienne, anencéphalie et

anomalies du système digestif). D’autres études retrouvaient un excès de malformations non

chromosomiques chez les mères jeunes [18, 19]. L’interprétation de ces observations est

délicate. L’âge jeune de la mère est souvent associé à un plus faible niveau socio-économique

qui peut lui-même être associé à une origine géographique différente (avec potentiellement une

susceptibilité génétique différente), et à des modes de vie différents (tabac, alcool,

supplémentation vitaminique par exemple). Au contraire l’âge élevé de la mère est souvent

associé à un niveau d’études élevé ou une parité élevé.

Le facteur étiologique le plus important en pathologie chromosomique humaine est

l’association entre l’augmentation de l’âge maternel avancé et la fréquence des trisomies [3]. Il

existe une association constante d’un pays à l’autre entre l’âge maternel supérieur à 35 ans et la

survenue d’anomalies chromosomiques [20, 21] notamment avec la trisomie 21 et également

avec les trisomies 13 et 18 [22]. À partir des travaux menés pour étudier l’origine parentale du

chromosome 21 surnuméraire et le stade méiotique de la non disjonction, la biologie

moléculaire a expliqué comment intervient l’âge maternel sur la fréquence des trisomies, en

particulier la trisomie 21. Plus de 400 familles ont été étudiées et les résultats des études sont

concordants : dans plus de 90 % des cas le chromosome 21 supplémentaire est maternel, la

non-disjonction ayant lieu le plus souvent à la première division méiotique ; dans 5 % des cas

environ, la non-disjonction est paternelle et a lieu à la deuxième division [23]. A part l’âge

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maternel, peu de facteurs ont été associés à des anomalies chromosomiques. Certaines études

réalisées parlent d’une association entre l’âge paternel et la trisomie 21, c’est ce que rapporte

Stene et al. (1977) montrant une augmentation du risque de la trisomie 21 pour les pères d’âge

supérieur à 55 ans. Les mêmes résultats ont été trouvés par Matsunaga et al. (1978) et Erickson

et Bejerkedal (1981). Par contre d’autres études n’ont pas pu prouver la relation existante entre

la trisomie 21 et l’âge paternel (par exemple Roth et al.1983 ; Roecker and Huether 1983) [20].

La raison de l’effet de l’âge maternel n’est pas connue, plusieurs hypothèses ont été proposées

en particulier celle d’un << vieillissement>> de l’œuf. De même la fréquence des anomalies

chromosomique dans les fausses couches spontanées dépend de l’âge maternel. Cette fréquence

est plus élevée quand l’âge maternel est supérieur à 35 ans, ceci est attribué au vieillissement

des ovocytes. De même la détérioration ovulaire est sans doute responsable du déclin de la

fertilité féminine au-delà de 40 ans [24].

D’après de nombreuses études, l’âge maternel reste le seul facteur causal dont la

démonstration a été faite dans la trisomie 21. Cette relation a été décrite par Penrose, il y a plus

de 60 ans, bien avant que la base chromosomique du syndrome de Down ne soit élucidée [25].

Par la suite, l’étude des autres trisomies observées dans l’espèce humaine a montré que la

grande majorité d’entre elles étaient également influencées par l’âge maternel. Son importance

est considérable. Jusqu’à 25 ans, environ 2 % des grossesses sont trisomiques mais à 40 ans

cette proportion atteint 35 % [26]. En outre, l’effet de l’âge maternel est spécifique du

chromosome impliqué. En particulier, l’effet est important pour les trisomies impliquant les plus

petits chromosomes mais est absent pour les plus grands [27].

Malgré ces avancées, la base biologique de cet effet de l’âge maternel reste largement

incomprise. Les études de l’origine parentale des aneuploïdies montrent que l’effet de l’âge

maternel est lié à la non disjonction méiotiques d’origine maternelle et non à celle d’origine

paternelle. Il semble donc clair que l’ovaire et non pas l’utérus en soit la source. Plusieurs

hypothèses ont donc été proposées : une diminution avec l’âge dans la fréquence des chiasmata

ovocytaires [28], une diminution avec l’âge du pool des ovocytes matures [29], une diminution

- 30 -
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avec l’âge de la sélection contre les ovocytes aneuploïdes [30], un changement avec l’âge dans le

microenvironnement folliculaire [31] ou dans le cycle cellulaire méiotique [32]. Il est à noter

qu’une étude cas-témoins montre qu’une ovariectomie unilatérale précède plus fréquemment la

naissance d’un enfant trisomique que celle d’un enfant normal [33]. Cette étude vient corroborer

l’hypothèse selon laquelle la diminution avec l’âge du pool des ovocytes matures est un facteur

de prédisposition pour la trisomie 21.

En outre, les études semblent bien indiquer que la première division méiotique est

particulièrement vulnérable. Un modèle récent suggère donc que la recombinaison anormale et

non-disjonction sont liées de façon causale [34]. Ce modèle propose l’existence de deux

événements. Le premier est indépendant de l’âge maternel puisqu’il survient dans l’ovaire fœtal

et implique la formation d’un bivalent instable. Le second événement est dépendant de l’âge

maternel car il survient dans l’ovaire adulte et implique une gestion anormale de ce bivalent. Ce

modèle implique que la fréquence de recombinaison n’est pas affectée par l’âge et que la

mauvaise gestion du bivalent résulte avec l’âge d’une mauvaise maturation de l’ovocyte, d’un

changement dans le milieu hormonal ou dans les protéines impliquées dans la ségrégation des

chromosomes [35].

Un grand nombre de facteurs, qu’ils soient extrinsèques (les radiations ionisantes, la

contraception orale, les médicaments pour la procréation et le tabac) ou intrinsèques ont été

évoqués dans les étiologies des anomalies chromosomique en général et dans la trisomie 21.

Mais le facteur le plus important est l’âge maternel avancé [20].

c. Autres facteurs incriminés

Outre l’âge maternel, un grand nombre de facteurs génétiques ou environnementaux ont

également été incriminés dans la diathèse (prédisposition) aux aneuploïdies. Parmi ces facteurs,

on note une irradiation parentale [36], les contraceptifs oraux [37], les anticorps antithyroïdiens

[38], les saisons [39], la parité [40], le diabète maternel [41], la consanguinité [42]. Cependant

aucune de ces associations n’a été établie de façon convaincante. Plus récemment, une

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association entre métabolisme de l’acide folique et trisomie 21 a été mise en évidence. En

particulier, dans une étude cas-témoins une augmentation de la fréquence d’un polymorphisme

du méthylène tétrahydrofolateréductase (MTHFR) 677C>T, chez les mères d’enfants trisomiques

a été observée [43]. La présence de ce polymorphisme s’accompagne d’une réduction de l’activité

enzymatique de la MTHFR entraînant des troubles de la méthylation, augmentant ainsi la probabilité de

non-disjonction. Une autre étude portant cette fois sur le polymorphisme la méthionine synthase

réductase (MTRR) 66A>C, d’une autre enzyme du métabolisme de l’acide folique est venue confirmer

cette première observation [44]. En outre, la présence combinée de ces polymorphismes augmente de

façon importante le risque de non disjonction. Ces études semblent donc indiquer qu’une méthylation

anormale pourrait être un facteur de risque de non-disjonction et qu’une supplémentation en acide

folique pourrait atténuer ce risque de façon significative [45]. Enfin, Hassold et al. [46] ont montré que

cette association ne semblait pas s’étendre aux trisomies impliquant les autres chromosomes. En

conclusion, une association entre polymorphisme du métabolisme de l’acide folique et non disjonction

reste à démontrer.

Enfin, une étude cas-témoins récente a montré cependant une association entre

tabagisme actif et trisomie 21 résultant d’une erreur de la deuxième division méiotique. De

façon surprenante, cette association n’est observée que chez les femmes de moins de 35 ans.

Enfin, la prise de contraceptif oral combinée au tabagisme augmente de façon importante cette

association [47].

4. Diagnostic des syndromes dysmorphiques et malformatifs

4-1 Informations anamnestiques

L’enquête familiale est un élément essentiel du bilan. Elle n’est pas toujours aisée et les

barrières linguistiques ou les tabous familiaux peuvent rendre difficile la réalisation de

l’anamnèse généalogique. Cependant, dans un nombre non négligeable de cas, l’établissement

de l’arbre généalogique permet d’évoquer un mode d’hérédité précis et, par là même, de

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restreindre le champ des hypothèses diagnostiques [1]. Les antécédents de fausses couches sont

rarement signalés spontanément, ils constituent cependant un argument précieux en faveur

d’une anomalie chromosomique familiale. L’histoire de la grossesse (recherche de la prise d’un

agent tératogène, d’un épisode infectieux) et de l’accouchement doit être détaillée. L’anamnèse

clinique doit être minutieuse et reconstituer l’histoire pédiatrique de l’enfant [1].

L’évaluation du développement staturo-pondéral et psychomoteur est primordiale

comme élément d’orientation dans le diagnostic étiologique en dysmorphologie. Le phénotype

comportemental peut parfois permettre une réelle orientation diagnostique, tel que les accès de

rire immotivés dans le syndrome d’Angelman [5 ; 7].

4-2 Examen dysmorphologique

Cet examen est essentiellement descriptif et il est indispensable de noter tous les

éléments recueillis et d’établir les mensurations. Les photographies font partie intégrante de cet

examen. Pour des observations complètes et détaillées il est indispensable de différencier deux

types de malformations ou des anomalies rencontrées en dysmorphologie, les anomalies

mineures et majeures. L’approche doit être systématique par régions anatomiques mais n’obéit

pas obligatoirement à un rituel [1]. Nous présentons sur le tableau XII, la liste des anomalies

mineures fréquemment rapportées en dysmorphologie [5].

Tableau XII : Liste de quelques anomalies mineures fréquemment rapportées en dysmorphologie [5].
Cranio-faciale Autres : tronc et membres Peau
· Fontanelle sagittale · Xiphoïde bifide · Taches hypo pigmentées
· Hypertélorisme · Clinodactylie du cinquième doigt · Taches café au lait
· Narines antéversées · Excès de peau de la nuque
· Malrotation des oreilles · Mamelons surnuméraires
· Oreilles bas implantées · Hernie ombilicale
· Hétérochromie oculaire
· Philtrum plat
· Incisive unique centrale
· Micrognathie
· Puits pré-auriculaire
· Hypodontie
· Anomalies de l’hélix

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a. Examen Cranio-facial

Le crâne est étudié dans ses formes et ses dimensions. L'inspection du crâne est faite de

face, de profil et en vue supérieure, afin de juger de sa configuration, de sa symétrie, et de

l'impression générale des proportions du crâne par rapport aux repères faciaux. La mesure du

périmètre crânien (mesure de la circonférence occipito-frontale) est indispensable, elle permet

d’estimer la croissance cérébrale et de définir la notion de macrocéphalie (supérieur à – 2 DS), de

microcéphalie (inférieur à – 2 DS) et ou de normocéphalie. Il est nécessaire de différencier des

variations non pathologiques de la forme du crâne (dolichocéphalie, saillie de la suture métopique,

plagiocéphalie...) correspondant soit à une variante de la normale (ex : crâne volontiers

dolichocéphale des enfants prématurés, déformation crânienne intra-utérine), soit à une anomalie

mineure soit à de véritables anomalies morphologiques comme les craniosténoses (scaphocéphalie,

trigonocéphalie, brachycéphalie...) dont le diagnostic est facilité par l'examen des sutures crâniennes

et confirmé par les explorations radiologiques. Une déformation à type d'occiput plat (plagiocéphalie)

est volontiers liée à la position en décubitus dorsal du nourrisson et peut être secondaire à une

hypotonie plutôt qu'à une véritable synostose coronale unilatérale prématurée. Une discrète

asymétrie crânienne est parfois observée chez l'individu normal. Des anomalies focales des os

crâniens doivent être notées, comme une hyperostose (bosses frontales ou pariétales) [5].

b. Examen de la face

L’examen du crane sera suivi par l’examen de la face qui sera divisé en deux étapes, en

premier par l’évaluation de l’aspect général, en deuxième, un examen minutieux en subdivisant

la face en trois étages (supérieur, moyen et inférieur) [1;5; 48] (figure 14)

L’inspection permet de caractériser l’évaluation générale de l’aspect de la face. Le visage

peut avoir une forme allongée, large, étroite, ovale, ronde, triangulaire, plate ou se caractériser

par des traits grossiers. L’expression du visage doit aussi être observée [1]. Le visage peut être

subdivisé en 3 parties afin de guider l’analyse morphologique : l’étage supérieur délimité entre

le front et les sourcils, l’étage moyen délimité entre les sourcils et la racine inférieure du nez et

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enfin l’étage inférieur délimité entre la racine inférieure du nez et le menton (Figure.15).

D’autres délimitations de ces 3 étages ont été rapportées dans la littérature [1 ; 4 ; 48]. L’étage

supérieur de la face permet d’identifier un front haut ou bas, large ou étroit (rétraction

temporale), bombé ou plat, vertical ou fuyant, lisse ou ridé (vieillissement prématuré). La hauteur

et la forme de l'implantation des cheveux sur le front doivent être évaluées [1].

Figure 14: subdivision de la face [1]

L’examen de l’étage moyen de la face permet de mettre en évidence une rétraction ou

une protrusion de l'étage moyen en recherchant l'alignement du front, du philtrum et du menton

qui en principe se trouvent sur la même ligne verticale. L’étage moyen intègre l’étude de la

région périorbitaire, le nez et les oreilles. L'étude de la région périorbitaire inclut les fentes

palpébrales, les orbites, les globes oculaires et les cils. Les fentes palpébrales sont mesurées

(blépharophimosis si étroites), et leur orientation est notée (aspect mongoloïde en haut et en

dehors [trisomie 21], aspect anti-mongoloïde en bas et en dehors). Les notions d'hypertélorisme

et d'hypotélorisme doivent être recherchées après comparaison à des courbes de référence selon

l'âge. L'aspect des sourcils doit être précisé, tel que les anomalies de configuration (synophris

observé dans le syndrome de Cornelia de Lange) [5 ; 49].

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L'étude des globes oculaires recherche des anomalies de taille des globes (microphtalmie,

anophtalmie, mégalo cornée), des anomalies de l'iris, en premier les anomalies de coloration, de

pigmentation ou des anomalies morphologiques comme un colobome irien [1,50]. La

configuration du nez donne des informations sur les événements embryonnaires qui se sont

produits entre la deuxième et la cinquième semaine de gestation. Il existe une grande variation

normale de taille et de forme générale du nez. La taille du nez est évaluée et sa description

morphologique est détaillée (racine, crête nasale, pointe, ailes du nez, narines, columelle,

cloison nasale) [1,6].

On recherche au niveau des oreilles des anomalies de taille (macrotie, microtie),

d'implantation (haute, basse), d'orientation (rotation postérieure ou antérieure), et de forme

(hélix, anthélix, tragus, antitragus, lobule, conque...) (figure 16). L'implantation normale des

oreilles est définie par la ligne horizontale qui joint le canthus externe de l'œil à l'occiput et

coupe l'oreille au niveau de son tiers supérieur [1,6]. Des marqueurs pré ou rétro-auriculaires

sont recherchés comme des puits ou pertuis, des appendices pré-tragiens (chondromes,

condylomes), retrouvés dans la dysplasie oculo-auriculo-vertébrale ou des indentations lobaires

dans le syndrome de Beckwith-Wiedemann [1,6].

Figure 15 : Aspect et différents constituants de l’oreille normale [6].

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L’examen de l’étage inférieur de la face débute en premier par l’examen du menton, à la

recherche d’anomalie de position (rétrognathie, prognathie) ou de taille (micrognathie) [6]. Le

Philtrum est la région du visage entre la base du nez et le vermillion de la lèvre supérieure. La

configuration, la taille et le relief des piliers du philtrum doivent être notées. La taille de la

bouche permet de définir une microstomie ou une macrostomie relative en cas d'anomalie.

L'étude de la cavité orale comprend le palais, la luette, la langue, les gencives et les dents.

L'anomalie majeure la plus fréquente est la fente palatine dont la luette bifide représente un

équivalent mineur. La langue peut être le siège d'anomalie : microglossie, aglossie, ou

macroglossie ; langue proéminente ou glossoptose, langue lobulée, fendue ou fissurée.

L'examen des dents est important en dysmorphologie [1 ; 6].

c. L’examen des extrémités

L’analyse des mains et des pieds est un élément important d’information sur

l’embryogenèse précoce des membres [1]. En effet la morphogenèse des membres a lieu

pendant une période de 4 semaines entre la 5ème et la 8ème semaine de gestation [6]. Les

anomalies des membres peuvent être isolées, ou syndromiques. C’est souvent l’atteinte d’un

autre système qui permet l’affirmation d’un cadre syndromique [6]. L’étude des extrémités

s’inscrit dans l’ensemble des membres qui peuvent présenter toutes les anomalies possibles au

niveau des différents segments, regroupant les amputations ou défauts transverses terminaux,

les anomalies longitudinales, les hypoplasies du rayon radial, les hypoplasies du rayon cubital,

les ectrodactylies, les polydactylies les syndactylies et les symphalangies [1 ; 6]. Ces anomalies

sont analysées au niveau des pièces osseuses sur les radiographies du squelette.

L’analyse clinique des mains et des pieds comprend leur aspect général, la longueur

(brachydactylie, arachnodactylie), la mobilité des doigts (camptodactylie, clinodactylie…) ; l’étude

des plis de flexion de la paume de la main, des doigts et de l’extrémité pulpaire des doigts

(dermatoglyphes) [7] (Figure. 16). Des anomalies similaires à celles décrites au niveau des mains

peuvent se retrouver au niveau des pieds [6].

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Figure 16 : Différentes anomalies des mains (camptodactylie, hexadactylie, clinodactylie)

d. L’examen de la peau

La peau est impliquée dans différents syndromes (au moins 1000 des 3500 syndromes)

[5]. L’examen de la peau peut fournir des indices diagnostics importants et indiquer la présence

des malformations. La recherche de six catégories de type des signes cliniques est importante au

cours de l’examen de la peau [8]. En premier les anomalies du développement, tel que les

anomalies du scalpe qui représentent un élément d’orientation vers des anomalies

chromosomiques (la trisomie 13 et le syndrome de Wolf–Hirschhorn) [6]. La deuxième catégorie

des signes à rechercher est le changement de pigmentation, qui représente un élément

sémiologique fréquent et important pour un diagnostic précis, tel que le syndrome de Léopard

[8]. La présence de lignes de Blaschko orientent vers un mosaicisme chromosomique ou génique,

indiquant une étude cytogénétique ou moléculaire [51]. En troisième lieu les anomalies des aires

cutanées, observées dans le Syndrome de Menkes [52]. Le quatrième élément dans l’examen de

la peau est l’anomalie vasculaire cutanée [53]. Les anomalies de texture cutanées, sont

également recherchées notamment si suspicion du syndrome Ehlers–Danlos [54]. En dernier, la

recherche d’un aspect tumoral, observé dans plusieurs syndromes hamartomateux [8].

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e. Mesures standards et développement général

Les mesures standards (poids, taille, périmètre crânien…) sont des éléments

indispensables dans l’examen dysmorphologique. Les mesures les moins courantes peuvent être

comparées à des valeurs de référence [55].Plusieurs syndromes dysmorphiques s’accompagnent

d’anomalies du développement psychomoteur de gravité variable [48]. Dans certains cas, ces

désordres neurologiques, psychomoteurs et comportementaux sont très particuliers [48].

f. L’examen somatique

L’examen somatique doit être complet, appareil par appareil, mais aussi guidé par les

éléments anamnestiques et physiques précités.

g. Explorations complémentaires

Une première orientation, à la suite de l’examen initial, permet de guider le choix des

examens complémentaires. Compte tenu du nombre et de la diversité des syndromes

dysmorphiques, les indications doivent se faire au cas par cas. L’examen peut comporter une

imagerie, des explorations génétiques et métaboliques [1].

II. Les anomalies chromosomiques

Tijo et Levan’s découvrent en 1956 que le nombre exact des chromosomes humains était

46. La première découverte d’aberrations chromosomiques de l’espèce humaine a été faite en

1959 par Lejeune J et Coll. [6].

Les aberrations chromosomiques peuvent être de nombre, ou de structure. Chaque

individu résulte normalement de la fécondation d’un ovule ayant un nombre haploïde de

chromosomes (23) par un spermatozoïde porteur également de 23 chromosomes. La première

cellule de cet individu possède un nombre diploïde (46) de chromosomes provenant pour la

moitié du père et pour la moitié de la mère. Cette cellule se divise aussitôt, puis les deux cellules

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filles et le phénomène (mitose) répété un nombre considérable de fois aboutit à la formation de

toutes les cellules somatiques de l’organisme. Celles-ci contiennent chacune le même nombre

de chromosomes que celle de la cellule mère grâce, au mécanisme de duplication

chromosomique qui se produit à chaque division cellulaire. Par contre, la méiose aboutit à la

formation des gamètes qui ne contiennent qu’un lot haploïde de chromosomes. Les erreurs

mitotiques et méiotiques peuvent donner des anomalies chromosomiques portant sur le nombre

[56].

Si l’erreur se produit au cours de l’une des deux divisions de la méiose, toutes les cellules

sont porteuses de l’anomalie qui est dite homogène. Si celle-ci se produit lors du stade de

développement embryonnaire sur les premières mitoses post zygotiques, le sujet aura deux

populations différentes, l’une normale, l’autre porteuse de l’anomalie qui est dite en mosaïque [56].

1. Epidémiologie :

L’impact des anomalies chromosomiques sur la morbidité et la mortalité est loin d’être

négligeable. Les anomalies de nombre sont les plus fréquentes que les anomalies de structure,

mais ces dernières peuvent être responsables de récidive au sein de la même famille.

On estime qu’un tiers des avortements spontanés sont d’origine chromosomique [57].

Elle est de 50 % pour les avortements survenant entre la huitième et onzième semaine de

gestation. L’anomalie la plus fréquente est la monosomie X (20 % de toutes les anomalies), puis

vient la triploïdie (17 %). La trisomie 16 est la plus fréquente des trisomies autosomiques à

l’origine des avortements spontanés. Parmi les mort-nés, 5 % sont porteurs d’une anomalie

chromosomique (10 % parmi les mort-nés macérés). Les anomalies les plus fréquentes sont les

trisomies 13, 18 et 21, puis les aneuploïdies des chromosomes sexuels et enfin les anomalies de

structure. On estime actuellement que près de 1 % des nouveau-nés vivants ont une anomalie

chromosomique et que près de la moitié d’entre eux ont un retentissement phénotypique. La

trisomie 21 est la plus fréquente (un nouveau-né vivant sur 650) [3].

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Chez les hommes ayant des troubles de la fertilité, l’incidence des anomalies

chromosomiques est de 2,1 à 3,5 %, la moitié ayant une formule 47,XXY. Parmi les femmes

consultant pour une aménorrhée primaire, environ 25 % sont porteuses d’une formule 45,X ou

apparentée. En cas d’avortements spontanés à répétition, la probabilité de trouver une anomalie

chez l’un des conjoints varie de 1 à 10 % selon les études ; presque toutes les anomalies

dépistées sont des translocations équilibrées [3].

2. Étude des chromosomes

Il existe plusieurs techniques selon la nature des cellules prélevées. Globalement, elles

sont basées sur la culture cellulaire suivie d’un marquage et une coloration des chromosomes

métaphasiques [58].

2-1 Caryotype classique

a. Les prélèvements [59, 60]

Le type de prélèvement dépend de l’indication du caryotype : Dans le cadre du diagnostic

prénatal, les prélèvements diffèrent en fonction du stade de la grossesse. Le prélèvement des

cellules amniotiques fœtales, issues du liquide amniotique, est réalisé par amniocentèse entre la

quinzième et la dix-septième semaine d’aménorrhée. Les cellules trophoblastiques

(choriocentèse) peuvent être prélevées entre la huitième et la dixième semaine et les cellules du

sang fœtal (cordocentèse) vers la vingtième semaine.

Pour la détermination du caryotype en période post-natale, les lymphocytes T sont

prélevés par ponction veineuse périphérique.

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b. Les étapes de la réalisation du caryotype

b-1 Obtention de préparations chromosomiques :

Pour obtenir des préparations chromosomiques de bonne qualité, la méthode la plus

largement répandue est de stimuler les lymphocytes T du sang périphérique avec un mitogène,

la phytohémagglutinine A (PHA) ; au bout de 48 à 72 heures de culture, on dispose d’un nombre

suffisant de lymphocytes en division ; puis ces cellules sont bloquées en métaphase en ajoutant

un poison du fuseau mitotique comme la colchicine. Les cellules sont ensuite traitées par une

solution hypotonique, fixées et étalées. On obtient ainsi des préparations de chromosomes

métaphasiques [3].

b-2 Identification des chromosomes par marquage et coloration :

Plusieurs techniques de coloration chromosomique sont utilisées [58]. Les techniques

dites de coloration ordinaire (Giemsa), qui colorent de façon uniforme les chromosomes, sont

devenues obsolète. Elles permettent simplement un classement des chromosomes selon leur

taille et la position du centromère, qui peut être médian, submédian ou terminal (chromosomes

métacentriques, submétacentriques ou acrocentriques) [3].

Le caryotype est maintenant réalisé avec des techniques de bandes qui permettent

d’identifier précisément chaque paire chromosomique sans qu’il soit possible de distinguer les

chromosomes d’origine maternelle de ceux d’origine paternelle. L’International System for

Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN) fournit, en 1981 [61],1995 [62], 2009 [4] et 2013 [63],

des idéogrammes ou représentations de chaque chromosome correspondant à environ 400, 550

ou 850 bandes par lot haploïde de chromosomes. Le bras court est désigné par p, le bras long

par q; chaque bras est divisé en régions, elles-mêmes subdivisées en bandes et en sous-bandes.

Ce type de nomenclature, le plus généralement admis, permet de définir les points de cassure,

lors des remaniements.

Les techniques des bandes Q, G, R font apparaître le long du chromosome une

succession de bandes caractéristiques de chaque complément chromosomique [3]. (Figure 17)

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- Les bandes Q. En 1970, Caspersson montre, par la coloration des cellules en division à

la moutarde de quinacrine, suivie d'une observation en lumière ultraviolette, que la structure des

chromosomes est hétérogène. Cette technique permet l'identification précise de tous les

chromosomes, en révélant une succession de bandes plus ou moins fluorescentes (appelées

bandes Q pour quinacrine), propre à chaque chromosome. L'intérêt principal de cette technique

réside surtout dans la fluorescence particulièrement intense de la partie distale des bras longs

du chromosome Y, qui permet sa reconnaissance et la détection de ses anomalies [64].

– Les bandes G. Les méthodes les plus utilisées sont fondées sur la digestion

enzymatique des préparations chromosomiques par des enzymes protéolytiques. Le marquage

en bandes G, obtenu après coloration par le Giemsa, est superposable à celui des bandes Q, les

bandes brillantes de la fluorescence correspondant aux bandes noires du Giemsa [64].

– Les bandes R. Dutrillaux et Lejeune ont proposé une technique comportant le

traitement des préparations à 87°C pendant quelques minutes dans une solution à pH 6,5. La

coloration des chromosomes fait alors apparaître une alternance de bandes foncées et de bandes

claires. La disposition de ces bandes est l'inverse de celle qui est obtenue en bandes Q et en

bandes G (bandes R pour Reverse). La technique de Dutrillaux et Lejeune est d'une grande utilité

pour détecter de petits remaniements de structure, car elle a l'avantage de très bien marquer les

extrémités du chromosome ainsi que de nombreuses bandes intermédiaires [64].

-Les bandes C ne colorent que les régions centromériques et la région distale du bras

long du chromosome Y. [3,64]

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Figure 17 : Exemple de caryotype normal chez une fille (46,XX)

2-2 Cytogénétique moléculaire (L’hybridation in situ en fluorescence) [3, 65] :

L’hybridation in situ en fluorescence (FISH : Fluorescence In Situ Hybridization) permet

une caractérisation rapide des anomalies chromosomiques. Cette technique est réalisée sur les

métaphases ainsi que sur les noyaux interphasiques. Le principe est basé sur l’hybridation

efficace et spécifique de sondes d’ADN marquées aux fluorochromes avec des séquences

nucléotidiques complémentaires de l’ADN des chromosomes à étudier. Si les techniques de

cytogénétique classique permettent d’accéder à des remaniements de plusieurs millions de

paires de base (1 million de paires = 1 méga base, Mb), il faut recourir à d’autres techniques

pour détecter des déséquilibres de taille inférieure à 5 Mb. Ces techniques dites de

cytogénétique moléculaire associent deux techniques : la cytogénétique classique et la biologie

moléculaire. Deux propriétés physicochimiques de l’ADN rendent possibles ces techniques: sa

faculté de dénaturation/renaturation sans altérer la molécule et la propriété des chaînes d’ADN

de s’apparier avec leur séquence complémentaire. On distingue :

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a. FISH sur noyaux interphasiques [3] :

Cette technique s’applique aux noyaux interphasiques. En effet, chaque chromosome

occupe dans le noyau une position bien définie appelée domaine. Ces domaines peuvent être

visualisés grâce à des sondes fluorescentes (sondes de peinture), spécifiques d’un chromosome

donné. En pratique, les sondes répétitives spécifiques de régions alphoïdes centromériques sont

les plus utilisées. Par simple comptage des signaux dans les noyaux, il devient possible de faire

le diagnostic d’anomalies du nombre.

b. FISH sur chromosomes métaphasiques [3] :

La FISH sur des préparations de chromosomes métaphasiques obtenues après culture

cellulaire est d’une aide précieuse pour analyser la structure fine des chromosomes; l’utilisation

de sondes spécifiques d’une séquence d’ADN génomique permet de reconnaître des anomalies

dites cryptiques indétectables par le caryotype à savoir les délétions, les duplications et les

translocations.

3. Les types d’anomalies chromosomiques

On distingue deux types d’anomalies chromosomiques : les anomalies de nombre et les

anomalies de structure.

3-1 Les anomalies chromosomiques de nombre

Dès les années 1930, Wandenburg et Bleyer ont pu établir que la non disjonction des

chromosomes pendant la méiose serait à l’origine d’une anomalie chromosomique de nombre et

pouvant être la cause du syndrome de Down [6].

a. Les aneuploïdies

a-1 L’état homogène

La mitose et la méiose ne sont pas des processus dépourvus d’erreurs. Quoique la

distribution des chromosomes s’effectue de façon remarquablement efficace, il arrive qu’un

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chromosome entier soit perdu ou acquis en raison d’un défaut de fonctionnement du fuseau. Un

changement dans le nombre des chromosomes d’une cellule somatique en mitose peut être

transmis dans quelques cas, bien qu’en général les cellules concernées perdent la capacité de se

diviser. D’autres part, une erreur dans la ségrégation des chromosomes lors de la méiose I ou II

peut entrainer la formation de gamètes porteurs d’un chromosome supplémentaire ou au

contraire ayant perdu un chromosome entier. Dans la plupart des cas, l’apparition d’un

chromosome supplémentaire (trisomie) empêche le développement de l’embryon et conduit à sa

perte in utéro [66].

Les aneuploïdies se traduisent par une modification du nombre total de chromosomes.

Les plus fréquentes sont les trisomies et les monosomies qui résultent d’un problème de

disjonction lors de la division méiotique (gamète avec un chromosome surnuméraire et gamète

avec un chromosome manquant). On distingue :

 Les trisomies

Les trisomies sont les anomalies chromosomiques les plus communes dans l’espèce

humaine (4% des grossesses reconnues). Elles sont définies par la présence d’un chromosome

surnuméraire, le caryotype comporte alors 47 chromosomes. Tous les chromosomes peuvent

être touchés et la plupart des trisomies occasionnent des avortements précoces. Néanmoins, les

sujets porteurs d’aneuploïdies gonosomiques (47,XXX ; 47,XXY ; 47,XYY) ou de trisomie

21(47,XY,+21 ou 47,XX,+21) sont viables à long terme.

Exemple de la trisomie 21 chez un garçon (47,XY,+21) et du syndrome de

Klinefelter(47,XXY) retrouvés dans notre étude.

 Les monosomies

Les monosomies sont caractérisées par l’absence d’un chromosome au caryotype. Elles

entraînent un nombre important d’avortements précoces et les sujets atteints de monosomies ne

sont jamais viables à l’exception de la monosomie X [67].

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Exemple du syndrome de Turner dont la formule classique est (45,X) retrouvé dans notre

étude.

 Chromosomes marqueurs surnuméraires (mar) :

Sous ce terme, on désigne un tout petit chromosome non identifié en plus de la lignée

diploïde normale ; sa découverte pose toujours des problèmes difficiles d’identification et de

pronostic. En effet, s’il est constitué d’hétérochromatine, le plus souvent aux dépens des bras

courts d’acrocentriques, le petit chromosome est sans effet phénotypique ; mais s’il est

constitué d’euchromatine, il peut avoir de graves conséquences (retard mental et/ou

malformations congénitales [3].

 Chimères :

On parle de chimère quand les cellules de l’organisme proviennent de la fusion

postzygotique de deux œufs. Si parmi les deux types de cellules les unes portent deux

chromosomes X et les autres un chromosome X et un Y, le phénotype est très variable et une

anomalie de différenciation sexuelle peut être observée [3].

Exemple du cas de chimère retrouvée dans notre série (chi 46,XX[90]/46,XY).

a-2 Le mosaicisme chromosomique

Si la non-disjonction survient lors des premières divisions mitotiques de l’embryogenèse,

l’anomalie de nombre est en mosaïque et deux populations cellulaires (ou plus), différentes par

leur constitution chromosomique, coexistent. Ces mosaïques peuvent ne concerner que des

lignées toutes aneuploïdes, mais le plus souvent une lignée diploïde normale existe, voire

prédomine. On estime que 10 % des trisomies autosomiques sont en mosaïque [68]. Ce chiffre

est sûrement plus élevé pour les anomalies des chromosomes sexuels.

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b. Les polyploïdies

Les polyploïdies sont définies par l’existence au caryotype d’un nombre de chromosomes

égal à un multiple du complément haploïde supérieur à 2. La triploïdie (3n soit 69

Chromosomes) et la tétraploïdie (4n soit 92 chromosomes) sont les polyploïdies observées dans

l’espèce humaine. Elles résultent d’un accident de la fécondation, double fertilisation ou

rétention du second globule polaire ; incompatibles avec une survie prolongée, elles sont une

cause fréquente d’avortements spontanés [3]. Ces anomalies constitutionnelles sont très

rarement viables, et il est possible de les détecter dans certaines cellules cancéreuses à un stade

avancé de la tumorigenèse [58].

3-2 Les anomalies chromosomiques de structure

Moins fréquentes que les anomalies de nombre, elles posent toujours le risque de la

récurrence dans une famille [3]. Une anomalie de structure survient lorsque les molécules d’ADN

de deux chromosomes sont cassées puis réassociées, formant alors un réarrangement inhabituel

[66]. On distingue :

a. Les délétions (del) :

Ce sont des pertes de matériel chromosomique ; elles peuvent être terminales, affectant

l’extrémité distale d’un bras chromosomique, ou interstitielles à la suite de deux cassures avec

perte du matériel chromosomique situé entre ces deux cassures. Certaines délétions sont

classiques : la délétion d’un fragment du bras court d’un chromosome 5 responsable du

syndrome du cri du chat, ou celle du chromosome 4 responsable du syndrome de Wolf-

Hirschhorn ; les délétions du chromosome 18 peuvent intéresser le bras court ou le bras long.

Elles peuvent soit survenir de novo et être sporadiques, soit résulter de translocations

réciproques parentales et être familiales [3]. (Figure 18)

Dans notre étude, nous avons répertorié des délétions des chromosomes à savoir :

- la délétion du chromosome 7 : 46,XY,del(7)(p13p15).

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- la délétion du chromosome 10 : 46,XY,del(10)(p14).

- la délétion du chromosome 18 : 46,XY,del(18)(q22).

b. Chromosome dérivé (der) [66] :

La définition selon la terminologie ISCN est l’un des chromosomes de structure remaniée

à la suite d’un réarrangement affectant deux chromosomes ou plus.

Dans notre série, deux dérivés de chromosomes ont été également répertoriés :

- Dérivé du chromosome 9 : 46,XX,der(9).

- Dérivé du chromosome 15 : 46,XX,der(15)add(15)(p11).

c. Les anneaux(r) :

Produisent un autre type de délétions. L’anneau est le résultat de deux cassures, une sur

chaque bras chromosomique, avec perte des fragments distaux et fusion des extrémités cassées

portant le centromère ; il s’ensuit une monosomie partielle pour les deux bras chromosomiques.

(Figure 19)

d. Les translocations :

Elles peuvent être réciproques, roberstoniennes ou plus complexes

Translocations réciproques (rec) simples : Elles sont liées à un échange de matériel entre

deux chromosomes non homologues ; à la suite d’une cassure sur un bras de chaque

chromosome, les fragments chromosomiques distaux aux points de cassure échangent leur

position. Quand de tels remaniements ne s’accompagnent d’aucune perte de matériel

(translocation équilibrée) ou de dysfonction génétique, le phénotype du sujet porteur de

l’anomalie à l’état hétérozygote est normal. On n’estime généralement qu’une personne sur 625

est porteuse d’une translocation réciproque équilibrée. Cependant, le sujet transloqué a un

risque non négligeable de produire des gamètes déséquilibrés par malségrégation de la

translocation lors de la méiose. Après fécondation, les zygotes peuvent être porteurs de

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monosomie ou de la trisomie partielle pour les segments intéressés par la translocation [3].

(Figure 20)

Dans notre série les translocations réciproques retrouvées sont :

- 46,XY,der(18),t(17;18)(q25;q21)

- 46,XX,der(18),t(13;18)

Translocations roberstoniennes (rob) : Elles résultent de la fusion de deux chromosomes

acrocentriques, le plus souvent non homologues. Les plus fréquentes sont les translocations

der(13;14) et der(14;21). Les sujets qui en sont porteurs ont un caryotype à 45 chromosomes et

un phénotype normal ; ils ont un risque accru de donner naissance à des enfants porteurs de

trisomie pour les chromosomes intéressés ou d’avortements spontanés [3]. (Figure 21)

La translocation roberstonienne retrouvée dans notre étude est celle de la translocation

entre les chromosomes 14 et 21 : 46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21

Translocations complexes : Elles intéressent trois chromosomes, voire plus. Les segments

intéressés peuvent être distaux, comme dans les translocations réciproques, ou interstitielles,

comme dans les insertions. Les femmes porteuses de tels remaniements peuvent avoir des

enfants, mais les hommes, en raison de la vulnérabilité de la spermatogenèse, peuvent être

stériles ou hypofertiles, notamment si un acrocentrique est impliqué [3].

e. Insertions (ins)

Elles correspondent à un segment de chromosome inséré dans un autre chromosome ou

dans une autre région du chromosome. Secondaire à trois cassures, ce type de remaniement n’a

pas de retentissement phénotypique chez le sujet qui en est porteur à l’état hétérozygote. Rare

en pathologie humaine, il peut produire des anomalies déséquilibrées viables par recombinaison

(monosomie ou trisomie partielle) [3]. (Figure 22)

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f. Les duplications (dup):

Il s’agit de remaniements rares, mais pouvant aboutir à une trisomie partielle dont

l’expression phénotypique est dépendante du segment dupliqué. Les duplications peuvent

résulter d’une recombinaison inégale lors de la méiose. Par exemple une duplication au niveau

du bras long du chromosome 9 est rédigée comme suit : dup(9q) [58]. Il existe deux types, les

duplications en tandem et les duplications en miroir. (Figure 23).

g. Isochromosomes (iso) :

Ce sont des chromosomes métacentriques dans lesquels les deux bras sont

structurellement identiques. Leur formation résulte d’une cassure transversale du centromère,

suivie par la réunion des éléments centromériques des deux chromatides sœurs [3]. Il peut être

monocentrique ou dicentrique. Les plus fréquents en pathologie humaine sont les

isochromosomes des bras long du chromosome X, dont la traduction clinique va du phénotype

féminin normal au phénotype turnérien [3]. (Figures 24). Dans notre étude, on a trouvé 2

isochromosomes de l’X dont un à l’état homogène 46,X,i(Xq) et l’autre en mosaïque

45,X/46,X,i(Xq).

h. Inversions (inv):

Ce sont des événements intéressant un seul chromosome et secondaires à deux cassures.

Le segment situé entre les cassures est inversé et réinséré. Si le fragment inversé inclut le

centromère, l’inversion est dite péricentrique ; dans le cas contraire, elle est dite paracentrique.

À l’état hétérozygote, ces inversions ne s’accompagnent pas de retentissement phénotypique.

Elles touchent une personne sur 1000. Certaines inversions limitées aux régions

d’hétérochromatine centromériques sont des variant fréquents et ne sont pas considérées

comme des anomalies chromosomiques (inversion de l’hétérochromatine du chromosome 9).

Théoriquement, les sujets porteurs d’une inversion paracentrique n’ont pas de risque accru pour

leur descendance; en effet, les chromosomes recombinants sont soit dicentriques, soit

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acentriques, et les produits de conception ne sont pas viables. En cas d’inversion péricentrique,

le risque d’anomalies déséquilibrées viables par aneusomie de recombinaison (monosomie ou

trisomie partielle) n’est pas négligeable pour la descendance [3]. (Figure 25)

Figure 18 : délétion [69] Figure 19 : formation d’un chromosome en anneau [69]

(A) Paire de chromosomes normaux (A) Paire de chromosomes normaux

(B) Délétion chromosomique (B) Chromosome en anneau

Figure 20 : translocation réciproque [69] Figure 21 : translocation roberstonienne [69]

(A) 2 paires de chromosomes non homologues (A) Paire normal de chromosomes

(B) Translocation réciproque. (B) Fusion centrique entre 2 chromosomes non homologues.

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Figure 22: insertion [69] Figure 23 : duplication [69]

(A) 2 paires de chromosomes normales (A) Paire de chromosomes normaux

(B) Insertion dans un autre chromosome (B) chromosome avec duplication

Figure 24 : formation d’un isochromosome [69]

Division normale des chromosomes (A) Chromosome normal X

(A) chromosome normal X (B1) Isochromosome X, i(Xp)
(B) Chromosome identique après division (B2)Isochromosome X, i(Xq)

Figure 25 : inversions [69]

(A) chromosome normal (A) chromosome normal

(B) inversion paracentrique (B) inversion péricentrique

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4. Conseil génétique :

Le conseil génétique est un acte de médecine préventive qui consiste, à partir du

diagnostic précis d’une affection génétique survenue dans une famille, à évaluer le risque de

récidive dans cette même famille. Il s’adresse à des couples ayant eu un enfant atteint ou

s’avérant inquiets sur un éventuel risque pour leur descendance parce qu’ils sont eux-mêmes

atteints, ou ils ont des apparentés atteints appartenant à des populations à risque [70]. Sa

finalité est d’aider un couple, considéré à risque, en l’informant de manière appropriée, à

prendre une décision éclairée d’entreprendre ou non une grossesse. Le conseil génétique

s’appuie sur un dossier médical complet (clinique et paraclinique) et un diagnostic précis du

(des) sujet(s) atteint(s) [71,72]. La consultation de conseil génétique recueille dans un premier

temps l’ensemble des informations concernant la famille : établissement de l’arbre

généalogique, identification des individus atteints et des individus indemnes.

La possibilité de porter in utero le diagnostic d’une maladie chromosomique rend

l’annonce de sa découverte chez un enfant après sa naissance très délicate. Le conseil génétique

qui s’ensuit est difficile car le couple accepte souvent mal la venue au monde de cet enfant

inattendu, né malgré les examens réalisés pendant la grossesse (ou en raison de l’absence

d’examens, faute d’avoir eu connaissance de leur existence). Même s’il s’agit d’une anomalie

accidentelle avec un risque de récurrence négligeable, lors du conseil génétique on ne peut faire

l’économie d’évoquer la possibilité d’un diagnostic prénatal de sécurité pouvant conduire à

interrompre la grossesse si l’enfant s’avère atteint. Cette proposition pour la grossesse suivante

peut accentuer le rejet de l’enfant par sa famille. Une autre difficulté tient à la transmission de

l’information quand l’anomalie est liée à un remaniement de structure dont peuvent être

porteuses sous forme équilibrée, sans le savoir, d’autres personnes de la famille. Les informer

apparaît comme une nécessité pour leur permettre d’accéder à un diagnostic prénatal. Quand les

parents de l’enfant atteint refusent d’être le messager de cette information (ce qui est assez

fréquent), les praticiens peuvent être tentés de dépasser leur mission en cherchant à prévenir les

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apparentés, ce qui va à l’encontre du secret médical. Après la naissance d’un enfant porteur

d’une anomalie chromosomique de nombre, le risque de récurrence est a priori faible (1 % si la

mère a moins de 30 ans) s’il n’y a pas d’autre cas dans la famille. En revanche, s’il s’agit d’une

anomalie de structure déséquilibrée, la bonne pratique est de s’assurer que l’anomalie

chromosomique est bien survenue de novo. Devant toute anomalie de structure, un caryotype

doit donc être réalisé chez les deux parents avant de conclure à une anomalie accidentelle [3].

 Anomalie considérée comme accidentelle [3, 66,70]

Si aucun des parents n’a d’anomalie, le conseil génétique se doit d’être rassurant, en

tenant compte de l’âge maternel.

• Conseil génétique pour les parents

Que l’enfant ait une anomalie de nombre portant sur les chromosomes autosomiques ou

sexuels, une anomalie de structure de novo ou une micro délétion non héritée, ses parents

peuvent envisager sans arrière-pensées d’avoir des enfants, mais tout risque ne peut être exclu,

en raison de la possibilité d’une mosaïque germinale. Un diagnostic prénatal peut donc être

proposé pour lever toute inquiétude du couple.

• Conseil génétique pour les apparentés :

Quand des apparentés plus ou moins éloignés, notamment des germains, souhaitent

bénéficier d’un diagnostic prénatal, le généticien doit les rassurer en leur donnant des

explications simples.

• Conseil génétique pour les personnes atteintes :

A priori, une personne ayant une anomalie de nombre ou une micro délétion a une

probabilité élevée d’avoir un enfant atteint : une fois sur deux, elle transmet deux chromosomes

de la même paire ou la micro délétion.

 Anomalie liée à un remaniement de structure parental [3, 70,73]

Quand l’anomalie résulte d’un remaniement chromosomique parental (2 à 3 % des

trisomies 21), le risque de récurrence varie selon le type de l’anomalie, les chromosomes

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intéressés, voire le sexe du parent porteur. La probabilité d’avoir un enfant viable ayant une

anomalie chromosomique dépend du remaniement en cause et des circonstances de découverte

de l’anomalie parentale : naissance d’un premier enfant atteint, avortements spontanés répétés

ou bilan d’infertilité. Découvrir un remaniement de structure dans une famille doit conduire à

une enquête familiale.

Tous les patients qui ont fait l’objet de cette étude ont bénéficié d’un conseil génétique

adéquat.

5. Diagnostic prénatal :

Le diagnostic prénatal (DPN) est un acte de médecine prédictive ayant pour but de

détecter in utéro chez l’embryon ou le fœtus une affection grave, permettant ainsi d’interrompre

ou de poursuivre une grossesse [3, 74,75]. Le DPN peut être réalisé à partir de prélèvement de

liquide amniotique (amniocentèse) ou des villosités choriales (choriocentèse). Il ne peut

évidemment se concevoir sans une consultation de conseil génétique préalable. Le recours au

DPN est toujours une décision difficile à prendre, car il implique obligatoirement l’évocation

d’une interruption de grossesse, hypothèse à laquelle la plupart des couples refusent de penser.

Le DPN doit comprendre une information suffisante sur le processus du prélèvement, de même il

faut obtenir un consentement éclairé des deux parents.

Si le DPN permet d’éviter la naissance d’enfants handicapés, il soulève de nombreux

problèmes dont les principaux ont trait au fantasme de l’enfant parfait considéré comme un

droit, à la banalisation de l’interruption volontaire de grossesse, aux conflits de valeurs

engendrés par la découverte d’une anomalie qui n’est pas considérée comme particulièrement

grave, au phénomène de société qui tend à rejeter les handicapés [3].

Toutefois, l’approche du DPN n’est pas encore possible au Maroc, car il n’y a pas de cadre

juridique qui autorise l’interruption de grossesse quand la mère est enceinte d’un enfant atteint

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d’un handicap génétique. En effet, l’article n° 453 du code pénal ne considère l’avortement

comme légal que lorsque la santé de la mère est menacée [76].

Schématiquement, il existe deux situations de DPN cytogénétique. L’une découle d’un

conseil génétique demandé en raison de la présence d’une anomalie chromosomique dans une

famille. L’autre relève de données épidémiologiques (l’âge maternel avancé par exemple) ou de

données échographiques [3].

III. Discussion des résultats de l’étude

1. La fréquence des anomalies chromosomiques

De nombreuses études ont été réalisées à travers le monde pour étudier la fréquence des

anomalies chromosomiques chez des patients présentant des syndromes dysmorphiques et ou

malformatifs. Il existe une grande variabilité dans la fréquence des anomalies chromosomiques

chez des patients suspects d’avoir des aberrations chromosomiques, ce qui est en accord avec

les données de la littérature [77,78]. Dans notre étude, 55,74% des patients avaient une

anomalie chromosomique parmi les 122 patients présentant un syndrome dysmorphique. Cette

fréquence est élevée par rapport à d’autres études [79, 80, 81, 82, 83, 84, 85] (Figure 26).

60,00%
50,00% 55,74%
40,00%
30,00% 41,01%
20,00% 27,18% 27% 24,10%
10,00% 18,20%
10,58% 7,76%
0,00%

Figure 26 : Fréquence des anomalies chromosomiques dans d’autres études.

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Ces variabilités de fréquence d’une étude à une autre peuvent être expliquées par le fait

que dans notre étude seuls les dossiers ayant un caryotype ont été sélectionnés malgré le

nombre conséquent de patients ayant consulté pour syndromes dysmorphiques et ou

malformatifs mais n’ayant pas réalisé de caryotype (absence d’assurance maladie). Ces

variabilités de fréquence peuvent aussi être expliquées par les critères d’inclusions propres à

chaque étude, le nombre de patients inclus dans l’étude (faible dans notre étude), et la méthode

cytogénétique utilisée ainsi que le biais de recrutement. Cette fréquence élevée dans notre étude

peut également s’expliquer par le fait que les patients n’ont pas bénéficié d’un diagnostic

anténatal vu l’absence de loi autorisant l’interruption thérapeutique de grossesse en cas de mise

en évidence d’une anomalie chromosomique en anténatal.

Dans notre étude, on a noté une grande fréquence d’anomalies de nombre par rapport

aux anomalies de structure ce qui est en accord avec les données de la littérature [79, 80, 81,

82,83, 84, 85]. Le pourcentage des anomalies autosomiques retrouvées dans notre étude est

plus élevé par rapport à celui des gonosomes, ce qui est similaire à d’autres études. Cela peut

s’expliquer par le fait que les anomalies gonosomiques ont moins d’effet sur le phénotype des

patients par rapport aux anomalies autosomiques [84, 86].

1-1 Anomalies autosomiques

Concernant les anomalies autosomiques, l’anomalie chromosomique la plus

prédominante retrouvée était la trisomie 21 ce qui est en accord avec les données de la

littérature [79, 80]. Le pourcentage de 66,17% de la trisomie 21 dans notre étude est élevé par

rapport à celui rapporté dans la littérature [79, 84], ce qui pourrait être attribué à la facilité du

diagnostic clinique. De nombreuses études faites pour montrer l’incidence des anomalies

chromosomiques dans la population suspecte d’avoir des aberrations chromosomiques montrent

également la grande fréquence du syndrome de Down [86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93]. Dans

notre étude la fréquence des translocations dans la trisomie 21 est de 2,22% ce qui est plus

élevé par rapport à la fréquence retrouvée dans d’autres études [79, 84]. Dans notre série, la

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trisomie 21 est libre et homogène dans 88,88% et en mosaïque dans 8,88%, ceci est en accord

avec les données de la littérature [15].

Les autres types de trisomies retrouvées dans notre étude sont respectivement par ordre

de fréquence la trisomie 18 (4,41%) et la trisomie 13 (2,94%). Ces valeurs sont élevées par

rapport à celles rapportées dans la littérature [79, 84]. La fréquence des autres trisomies (13,

18) en comparaison au pourcentage de la trisomie 21 est faible. En s’appuyant sur les données

de l’étude de Giaccardi et al (1991), ce taux faible de la trisomie 18 et 13 peut s’expliquer par le

fait que la plupart des fœtus atteints sont avortés spontanément et aussi du fait que les

nouveaux nés sont rarement viables à long terme, au maximum 1 à 2 mois en postnatal [94].

Dans la trisomie 18 la survie est en moyenne de 2-3 mois pour le garçon et de 10 mois pour la

fille [95], de rares malades ont survécu jusqu’à 15 ans ou 19 ans [96]. Par contre pour la

trisomie 13, la survie moyenne est de 130 jours et semble être la même dans les deux sexes ;

près de la moitié des enfants décèdent au cours du premier mois, et plus des deux tiers avant le

sixième mois. La survie au-delà de trois ans est l’exception [15]. Les cas de survie prolongée ont

été compilés par Redheendran et coll. [97]. Taylor (1968) rapporta que la durée minimale de vie

d’un nouveau-né atteint de la trisomie 13 était de 89,2 jours, mais il peut y avoir des exceptions

[98]. Ces syndromes sont connus par leur faible incidence à l’exception des cas de mosaïcisme

[99]. Dans notre étude 1 seul cas de trisomie 18 en mosaïque a été trouvé.

1-2 Anomalies chromosomiques liées aux gonosomes

Parmi les anomalies chromosomiques des gonosomes, le syndrome de Turner est le plus

retrouvé dans notre étude (13,23%) suivi par le syndrome de Klinefelter (1,47%) et enfin 1 seul

cas présentant une chimère. Ce pourcentage est élevé en comparaison à l’étude faite par Y.

Mohammed et al [79]. Ce taux faible des anomalies chromosomiques gonosomiques peut être

expliqué par l’expression phénotypique moins sévère suspectée cliniquement. Le syndrome de

Turner est lié à l’absence totale ou partielle du chromosome X dont sa fréquence est estimée à

1/5000 (soit 11/2500 naissances chez la fille) ; la monosomie du chromosome X (45,X) ne

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résume pas la totalité des cas de syndrome de Turner. Dans plus de la moitié des cas, il s’agit

d’une mosaïque (45,X/46,XX) et/ou d’une anomalie de structure de l’X voire de l’ Y. Le tableau

clinique est très hétérogène et la dysmorphie est souvent modérée, voire absente [100,101].

Thompson et al [102] rapporta que l’incidence du syndrome de Turner consécutive en

période néonatale est de 0,04%. Le syndrome de Turner est l'un des rares aberrations

chromosomiques qui peut être reconnu cliniquement pendant l'enfance, basé sur une petite

taille, écart entre les mamelons, lymphœdème des membres inférieurs, le cou palmé et plusieurs

anomalies mineures [103]. Dans notre étude nous avons trouvé 3 cas de syndrome de Turner

avec 45,X et 6 autres dus aux isochromosomes de l’X.

Quant au syndrome de klinefelter, il touche 1,18 pour mille naissances masculines et

n’entraine pas de dysmorphie importante mais peut-être diagnostiqué devant la gynécomastie,

l’atrophie testiculaire ou l’infertilité ; il est rare de porter le diagnostic chez le jeune enfant et le

plus souvent le diagnostic est porté lors de la puberté [15]. 1 cas de syndrome de klinefelter

47,XXY a été recensé dans notre étude et il était suspecté devant la cardiopathie, le micropénis

et l’atrophie testiculaire.

2. L’anomalie chromosomique et âge maternel :

Dans notre étude, le plus grand nombre d’anomalies chromosomiques retrouvées

concernait la tranche d’âge maternel comprise entre [30 et 40 ans] (41,17%), suivie par la

tranche d’âge [40 et 50 ans] (26,47%). La fréquence des anomalies chromosomique pour la

tranche d’âge [20-30ans] était de 23,53% et pour la tranche d’âge < 20 ans était de 4,41%.

Les diverses études épidémiologiques sur la fréquence des aberrations chromosomiques

en fonction de l’âge maternel ont toutes établi celui-ci comme un facteur de risque [104].

L’association entre âge maternel et anomalies chromosomiques a été bien établie pour la

trisomie 21. Pour la trisomie 21 ce risque est de 1/450 entre [20 et 24 ans], passe à 1/45 entre

[45 et 50 ans] et se retrouve à un moindre degré pour les trisomies 13, 18, le syndrome de

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klinefelter et la trisomie X (Ferguson-Smith et Coll., 1983) [105]. Ce même résultat été confirmé

par une étude réalisée au Japon dans le but d’établir l’incidence des anomalies chromosomiques

et l’âge maternel par la réalisation de l’amniocentèse à partir du deuxième trimestre de gestation

[106] et une autre réalisée aux USA par Madankumar et al (2003) [107]( tableau XI) montrant

également le risque des anomalies chromosomiques en fonction de l’âge maternel.

La grande fréquence d’anomalies chromosomiques retrouvée pour la tranche d’âge

maternel comprise entre 30 ans - 40 ans dans notre étude nous permet également de conforter

cette hypothèse de l’âge maternel avancé et la survenue d’anomalies chromosomiques, ce qui a

été déjà rapporté par d’autres études [21, 22, 23, 26, 105, 106].

Le faible pourcentage dans la tranche d’âge comprise entre 40-50 ans peut être expliqué

par le fait que ces femmes sont le plus souvent peu fertiles. Des études ont montré une

diminution du taux d’implantation de l’œuf et du risque de fausses couches avec l’âge maternel

avancé (supérieur à 40 ans) [107, 108].

Tableau XIII: Risque de toutes les anomalies chromosomiques et la trisomie 21

en fonction de l’âge maternel [107]

Risque de toutes les anomalies

Age maternel Risque de la trisomie 21
chromosomiques
25 ans 1 :476 1 :1250
30 ans 1 :384 1 :952
35 ans 1 :204 1 :385
40 ans 1 :65 1 :106
45 ans 1: 20 1:30

3. Selon les données généalogiques

Dans notre étude, nous avons 1 cas similaire dans la famille pour un patient porteur de

trisomie 21 (1 cas d’un cousin atteint d’une trisomie libre et homogène). Le reste des patients

n’ont pas de cas similaire dans la famille. D’après la littérature, la trisomie 21 libre, homogène

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ou en mosaïque est la conséquence de la non disjonction méiotique mauvaise répartition des

chromosomes 21 au cours de la méiose. C’est un accident qui survient le plus souvent chez la

mère (80% des cas), et la probabilité de sa survenue est influencée essentiellement par l’âge de

celle-ci ou par une mosaïque préexistante mais passée inaperçue chez l’un des parents [73,109].

C’est pourquoi en cas de trisomie libre, le caryotype des parents n’est pas justifié.

Dans notre étude, une consanguinité a été retrouvée chez 9 patients (13,23%) mais

n’ayant pas de cas similaire dans la famille. Cette fréquence est similaire à une étude faite en

Inde (Amudha et al 2005) [110], parmi 305 cas présentant une anomalie chromosomique, 12,4%

ont une consanguinité et montré que l’effet de la consanguinité sur les anomalies

chromosomiques était presque significatif alors que l’effet n’a pas été significatif pour le type

d’anomalie chromosomique et stipula qu’il faudrait plus d’informations pour affirmer

catégoriquement l’effet de la consanguinité sur les anomalies chromosomiques. Notons qu’au

Maroc le taux de la consanguinité est de 20% (I. Cherkaoui et al. 2013) [111].

4. Selon la tranche d’âge

Dans notre étude, nous avons retrouvé une grande fréquence des anomalies

chromosomiques pour la tranche d’âge inférieure à 5 ans. On peut expliquer cette fréquence

élevée par le fait que la quasi-totalité des syndromes dysmorphiques sont détectés à la

naissance et référés pour suspicion d’anomalies chromosomiques. Ce qui est similaire à une

étude réalisée [112] montrant un pic pour la tranche d’âge inférieure à 3 ans.

La faible fréquence retrouvée dans les autres tranches d’âge peut s’expliquer par le fait

que la dysmorphie est mineure et donc passée inaperçue à l’étape clinique et le plus souvent les

patients consultent plus tard pour retard mental, impubérisme ou aménorrhée.

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

5. Selon le sexe

Dans notre étude le sexe ratio était de 0,914 (M/F) pour toutes les anomalies

chromosomiques confondues répertoriées avec un sexe ratio dans la population de 0,969 [113].

Les études n’ont pas été faites dans ce sens pour montrer le sexe ratio pour toutes les anomalies

chromosomiques confondues mais faites pour un type d’anomalie chromosomique par exemple

pour les syndromes de Down, Patau, Edwards, Turner et Klinefelter [15, 16].

6. Selon le développement psychomoteur

Plusieurs syndromes dysmorphiques s’accompagnent d’anomalies du développement

psychomoteur de gravité variable [1,48]. Dans notre étude, 42,65 % ont un retard des

acquisitions psychomotrices parmi ceux ayant une anomalie chromosomique. De nombreuses

études faites dans ce sens ont pu établir la relation entre anomalies chromosomiques et un

retard d’acquisition psychomotrice [114].

7. Selon les malformations associées

Les anomalies chromosomiques s’accompagnent dans la majorité des cas de

malformations associées. Dans notre étude, 45,58% des patients porteurs d’anomalies

chromosomiques ont des malformations associées (les malformations cardiaques, digestives,

oculaires, cérébrales et génito-rénales) avec une grande fréquence des malformations

cardiovasculaires.

Dans le syndrome de Patau, les malformations oculaires et viscérales sont constantes. Les

malformations oculaires comprennent principalement la microphtalmie, la cataracte, le colobome

irien [70, 115]. Les malformations cardiaques se voient dans les 80% des cas (CIV, canal artériel,

CIA), les malformations urinaires sont présentes dans les 30 à 50% des cas (reins polykystiques,

hydronéphrose, duplication rénale ou urétérale); les anomalies digestives portent sur le colon.

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

Dans la trisomie 18, les malformations digestives comme chef de file dans 95% des cas,

des malformations cardiaques presque toujours responsables de la mort de l’enfant et de même

les malformations rénales sont fréquentes [15].

Dans la trisomie 21, les malformations cardiaques sont les plus fréquentes et touchent

40% des trisomiques; les malformations digestives comprennent essentiellement la sténose

duodénale [15].

Dans le syndrome de Turner, les malformations sont cardiaques dans 20% (coarctation de

l’aorte) et rénales dans 40 à 60 % (rein en fer à cheval) [15, 101].

Dans le syndrome de klinefelter, la prévalence des malformations congénitales est moins

importante que lors des autres affections liées à des anomalies chromosomiques et se rapproche

sans doute de la moyenne générale. Il peut s’agir de cardiopathies congénitales, d’anomalies

squelettiques (spina bifida, thorax en entonnoir, blocs vertébraux, pieds bots, cyphoscoliose),

d’anomalies dentaires (taurodontisme) ou de malformations urinaires [116].

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

CONCLUSION

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

La pathologie malformative est un problème de santé publique qui concerne 3% des

naissances et un tiers des hospitalisations en pédiatrie.

Cette étude rétrospective sur deux ans concernant 122 patients présentant un syndrome

dysmorphique et ou malformatif a mis en évidence :

- Une fréquence élevée des anomalies chromosomiques chez ces patients, ce qui

peut être expliqué par la taille réduite de notre cohorte et du biais de recrutement

- Une fréquence des anomalies de nombre élevée par rapport aux anomalies de

structure

- Une prédominance de la trisomie 21 et du syndrome de Turner

- Un pic d’anomalies chromosomiques pour la tranche d’âge maternel comprise entre 30 - 40

ans.

Les anomalies chromosomiques représentent une cause importante de malformations

congénitales, soulignant la nécessité d'une évaluation cytogénétique. Face à un enfant

dysmorphique, le premier souci est de déterminer l’étiologie chromosomique, génique ou

multifactorielle. La mise en évidence d’une anomalie chromosomique permet d’instaurer une

prise en charge adaptée et de prodiguer un conseil génétique adéquat. De même un diagnostic

anténatal peut être proposé aux couples qui le souhaitent.

Grace à la réalisation dorénavant du caryotype au Centre Hospitalier Universitaire

Mohammed VI de Marrakech et l’extension de la couverture médicale par le RAMED (Régime

d’Assistance Médicale), il serait beaucoup plus intéressant de poursuivre cette étude avec une

plus grande cohorte.

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
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ANNEXES

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

Fiche d’exploitation :

CHU Mohammed VI de Marrakech

Service de Génétique

Intitulé de la thèse : Les anomalies chromosomiques dans les syndromes

dysmorphiques et malformatifs.

Identité :
Nom : …………………………………….. Prénom : ………………………………………….
Age :………………………………………. Sexe :……………………………………………….
N° du dossier génétique :……………… Date de la 1ère consultation : ………………..
Histoire naturelle prénatale :
• Age maternel : …………………………………………………………………………………………..
• Déroulement de la grossesse :
- Prise médicamenteuse tératogène : Oui  Non 
- infection materno-fœtale : Oui  Non 
Motif de consultation : ……………………………..........................................................
CLINIQUE :
 Examen dysmorphologique:
Examen de la face
-étage supérieur : ………………………………..
-étage moyen : ……………………………………
-étage inférieur : ………………………………….
Examen des extrémités :
-les mains : ………………………………………
-les pieds : ……………………………………….
 Le reste de l’examen clinique :…………………………………………………………………………….
 Développement psychomoteur : Bon  Retard 
Formule chromosomique : …………………………………………………………………………………………
Explorations radiologiques :
- Echocoeur  - TDM cérébrale 
- Echographie transfontanellaire  - Fond d’œil 
- Echographie abdominale 
- Résultats des explorations radiologiques : ………………………………………………………….
Diagnostic retenu : …………………………………………………………………………………………………

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

Conseil génétique :
- Rassurant : 
- Risque de récurrence : 
- Caryotype des parents: 

Arbre généalogique :…………………………………………………………………..

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

RESUMES

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

RESUME

La pathologie malformative est un problème de santé publique qui concerne 3% des

naissances et un tiers des hospitalisations en pédiatrie. Environ 20% des malformations

congénitales sont génétiquement transmises par une anomalie monogénique, 5 à 10% sont dues

à des anomalies chromosomiques et 2 à 10% sont dues à des causes environnementales. On

considère que pour plus de 60% des malformations, la cause précise est inconnue et présumée

multifactorielle. L’objectif de notre étude est d’identifier les types d’anomalies chromosomiques

(de nombre et de structure) chez les patients porteurs d’un syndrome dysmorphique et ou

malformatifs, afin de déterminer la fréquence des anomalies chromosomiques chez ces patients.

Nous avions mené une étude rétrospective de deux ans (janvier 2011- janvier 2013) sur 122

dossiers de patients recrutés lors de la consultation de génétique au Centre Hospitalier

Universitaire Mohammed VI de Marrakech. Ces patients ont bénéficié d’une enquête familiale,

d’un arbre généalogique et d’un examen dysmorphologique bien détaillés. Le caryotype a été

réalisé sur des prélèvements sanguins. La formule chromosomique est rédigée selon la

nomenclature internationale ISCN 2013 (An International System for human Cytogenetic

Nomenclature). L’analyse des données a objectivé les résultats suivants : 55,74% des patients

avaient une anomalie chromosomique. Parmi les patients porteurs d’anomalies

chromosomiques, 44,27% ont une anomalie de nombre et 11,47% une anomalie de structure.

Plusieurs anomalies ont été répertoriées tels les aneuploïdies des autosomes (trisomies 13, 18,

21), les aneuploïdies des gonosomes (syndrome de Turner, le syndrome de klinefelter) et des

anomalies de structure des autosomes et des gonosomes. L’anomalie chromosomique la plus

prédominante retrouvée dans notre étude est la trisomie 21 suivie par le syndrome de Turner.

Ces résultats montrent une grande fréquence des anomalies chromosomiques dans les

syndromes malformatifs dans cette série.

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Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs
au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.

SUMMARY

Malformation disease is a public health problem that affects 3% of births and one-third of

pediatric hospitalizations. About 20% of congenital malformations are genetically transmitted by

a monogenic abnormality, 5-10% are due to chromosomal anomalies, and 2-10% are due to

environmental origins. In about 60%, the cause is unknown and presumed to be multifactorial.

The objective of our study is to identify the types of chromosomal anomalies (in number and

structure) in patients with dysmorphic or malformative syndrome and to determine the frequency

of chromosomal anomalies in these patients. We conducted a retrospective study of two years

(January 2011-January 2013) on 122 files of patients recruited during genetic counseling at

Mohammed VI University Teaching Hospital in Marrakech. These patients benefited from a

genetic family investigation, a genetic family tree and a well-detailed dysmorphologic

examination. The karyotype was performed on blood samples and the chromosomal formula was

written according to the international nomenclature ISCN 2013 (An International System for

Human Cytogenetic Nomenclature). Data analysis objectified the following results: 55.74% of

patients had chromosomal anomalies. Among patients with chromosomal anomalies, 44.27% had

anomalies in chromosome number and 11.47% had chromosomal structure anomalies. Several

anomalies were identified such as autosomal aneuploidies (Trisomies 13, 18, 21), aneuploidies

of gonosomes (Turner’s syndrome, Klinefelter’s syndrome) and structural anomalies of

autosomes and gonosomes. The most prevalent chromosomal anomalies found in our study

were Trisomy 21 followed by Turner’s syndrome. These results show a high frequency of

chromosomal anomalies in malformative syndromes in this series.

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‫‪Les anomalies chromosomiques dans les syndromes dysmorphiques et malformatifs‬‬
‫‪au service de Génétique du CHU Mohammed VI de Marrakech.‬‬

‫ﻣﻠﺧـــﺹ‬
‫ﺗﻌﺗﺑﺭ ﺍﻷﻣﺭﺍﺽ ﺍﻟﺗﺷﻭﻫﻳﺔ ﻣﺷﻛﻠﺔ ﻣﻥ ﻣﺷﺎﻛﻝ ﺍﻟﺻﺣﺔ ﺍﻟﻌﻣﻭﻣﻳﺔ ﺣﻳﺙ ﺗﺧﺹ ‪ ٪ 3‬ﻣﻥ ﻧﺳﺑﺔ ﺍﻟﻭﻻﺩﺍﺕ‬
‫ﻭﺛﻠﺙ ﺣﺎﻻﺕ ﺍﻻﺳﺗﺷﻔﺎء ﺑﻣﺻﺎﻟﺢ ﻁﺏ ﺍﻷﻁﻔﺎﻝ‪.‬‬
‫ﺗﺭﺟﻊ ﺍﻟﺗﺷﻭﻫﺎﺕ ﺍﻟﺧﻠﻘﻳﺔ ﺍﻟﻰ ﻋﺩﺓ ﺃﺳﺑﺎﺏ ﻧﺫﻛﺭ ﻣﻧﻬﺎ ﺍﻟﺟﻳﻧﺔ )‪ (%20‬ﻭﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺔ )‪ 5‬ﺇﻟﻰ ‪(٪10‬‬
‫ﻭﺍﻟﺑﻳﺋﻳﺔ )‪ 2‬ﺇﻟﻰ ‪ (٪ 10‬ﻏﻳﺭ ﺃﻥ ﺍﻟﺳﺑﺏ ﻳﺑﻘﻲ ﻣﺟﻬﻭﻻ ﻓﻲ ‪ ،٪ 60‬ﻣﻥ ﺍﻟﺣﺎﻻﺕ ﻭﻳﻣﻛﻥ ﺇﺭﺟﺎﻋﻪ ﺇﻟﻰ ﻋﻭﺍﻣﻝ‬
‫ﻣﺗﻌﺩﺩﺓ‪.‬‬
‫ﺍﻟﻬﺩﻑ ﻣﻥ ﺩﺭﺍﺳﺗﻧﺎ ﻫﻭ ﺍﻟﺗﻌﺭﻑ ﻣﻥ ﺟﻬﺔ ﻋﻠﻰ ﺃﻧﻭﺍﻉ ﺍﻟﺧﻠﻝ ﺍﻟﺻﺑﻐﻲ )ﻋﺩﺩﻳﻭﺑﻧﻳﻭﻱ( ﻟﺩﻯ ﺍﻟﻣﺭﺿﻰ‬
‫ﺍﻟﺫﻳﻥ ﻳﻌﺎﻧﻭﻥ ﻣﻥ ﺗﺷﻭﻫﺎﺕ ﻣﺭﺿﻳﺔ ﻭﻣﻥ ﺟﻬﺔ ﺃﺧﺭﻯ‪ ،‬ﺗﺣﺩﻳﺩ ﻭﺛﻳﺭﺓ ﺍﻟﺧﻠﻝ ﺍﻟﺻﺑﻐﻲ ﻟﺩﻯ ﻫﺅﻻء ﺍﻟﻣﺭﺿﻰ‬
‫ﺃﺟﺭﻳﻧﺎ ﺩﺭﺍﺳﺔ ﺍﺳﺗﻌﺎﺩﻳﺔ ﻟﻣﺩﺓ ﺳﻧﺗﻳﻥ )ﻳﻧﺎﻳﺭ‪2011‬ـ ‪-2013‬ﻳﻧﺎﻳﺭ( ﻋﻠﻰ ‪ 122‬ﺳﺟﻼ ﻟﻣﺭﺿﻰ ﺗﻣﺕ‬
‫ﻣﻌﺎﻳﻧﺗﻬﻡ ﺧﻼﻝ ﺍﻻﺳﺗﺷﺎﺭﺓ ﺍﻟﻭﺭﺍﺛﻳﺔ ﻓﻲ ﺍﻟﻣﺭﻛﺯ ﺍﻟﺟﺎﻣﻌﻲ ﺍﻹﺳﺗﺷﻔﺎﺋﻲ ﻣﺣﻣﺩ ﺍﻟﺳﺎﺩﺱ ﺑﻣﺭﺍﻛﺵ‪ .‬ﻫﺅﻻء ﺍﻟﻣﺭﺿﻰ‬
‫ﺍﺳﺗﻔﺎﺩﻭﺍ ﻣﻥ ﻣﺳﺢ ﻟﻸﺳﺭﺓ‪ ،‬ﺷﺟﺭﺓ ﺍﻟﻌﺎﺋﻠﺔ‪ ،‬ﻭﺩﺭﺍﺳﺔ ﺩﻳﺳﻣﻭﺭﻓﻠﻭﺟﻳﺔ ﻣﻔﺻﻠﺔ‪.‬‬
‫ﻭﻗﺩ ﺗﻡ ﺇﺟﺭﺍء ﺍﻟﺧﺭﻳﻁﺔ ﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺔ ﻋﻠﻰ ﻋﻳﻧﺎﺕ ﺍﻟﺩﻡ ﻓﻲ ﻣﺧﺗﺑﺭ ﻋﻠﻡ ﺍﻟﻭﺭﺍﺛﺔ ﻟﻠﻣﺭﻛﺯ ﺍﻹﺳﺗﺷﻔﺎﺋﻲ‬
‫ﺍﻟﺟﺎﻣﻌﻲ ﻣﺣﻣﺩ ﺍﻟﺳﺎﺩﺱ ﺑﻣﺭﺍﻛﺵ‪.‬‬
‫ﺗﻛﺗﺏ ﺍﻟﺻﻳﻐﺔ ﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺔ ﻭﻓﻘﺎ ﻟﻠﻧﻅﺎﻡ ﺍﻟﺩﻭﻟﻲ ﺍﻟﻣﻭﺣﺩ ﻟﻠﺗﺳﻣﻳﺔ ﻓﻲ ﻋﻠﻡ ﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺎﺕ ﺍﻟﺑﺷﺭﻳﺔ‪:‬‬
‫‪ISCN‬‬ ‫‪2013‬‬ ‫‪AN‬‬ ‫‪INTERNATIONAL‬‬ ‫‪SYSTEM‬‬ ‫‪FOR‬‬ ‫‪HUMAN‬‬
‫‪CYTOGENETIC NOMENCLATURE‬‬
‫ﺗﺣﻠﻳﻝ ﺍﻟﺑﻳﺎﻧﺎﺕ ﺃﻅﻬﺭ ﺍﻟﻧﺗﺎﺋﺞ ﺍﻟﺗﺎﻟﻳﺔ‪:‬‬
‫ﺍﻟﺳﺑﺏ ﺭﺍﺟﻊ ﺍﻟﻲ ﺧﻠﻝ ﺻﺑﻐﻲ ﻟﺩﻯ ‪ %55.74‬ﻣﻥ ﺍﻟﻣﺭﺿﻰ‪ .‬ﻫﺫﺍ ﺍﻟﺧﻠﻝ ﺍﻟﺻﺑﻐﻲ ﻳﺧﺹ ﻋﺩﺩ‬
‫ﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺎﺕ ﻟﺩﻯ ‪ %44.27‬ﻣﻥ ﺍﻟﻣﺭﺿﻰ ﻭﺑﻧﻳﺔ ﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺎﺕ ﻟﺩﻯ ‪ %11.47‬ﻣﻥ ﺍﻟﻣﺭﺿﻰ ﻛﻣﺎ ﺗﻡ ﺭﺻﺩ ﺍﻟﻌﺩﻳﺩ‬
‫ﻣﻥ ﺣﺎﻻﺕ ﺍﻟﺧﻠﻝ ﺍﻟﻌﺩﺩﻱ ﻓﻲ ﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺎﺕ ﺍﻟﻼﺟﻧﺳﻳﺔ‪ ،18،13،21 :‬ﻭﻣﻥ ﺟﻬﺔ ﺃﺧﺭﻯ ﻓﻲ ﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺎﺕ ﺍﻟﺟﻧﺳﻳﺔ‬
‫ﻛﻣﺗﻼﺯﻣﺗﻲ ﺗﺭﻧﺭ ﻭﻛﻠﻳﻧﻔﻠﺗﺭ‪ ،‬ﻭﻏﻳﺭﻫﺎ ﻣﻥ ﺃﻧﻭﺍﻉ ﺍﻟﺧﻠﻝ ﺍﻟﺑﻧﻳﻭﻱ ﺍﻟﺻﺑﻐﻲ ﺍﻟﺟﻧﺳﻲ ﻭﺍﻟﻼﺟﻧﺳﻲ‪.‬‬
‫ﻳﻣﺗﻝ ﺛﻼﺛﻲ ﺍﻟﺻﺑﻐﻲ ‪ 21‬ﺍﻟﺧﻠﻝ ﺍﻟﺻﺑﻐﻲ ﺍﻷﻛﺛﺭ ﺭﺻﺩﺍ ﻓﻲ ﺩﺭﺍﺳﺗﻧﺎ ﻳﻠﻳﻪ ﺑﻌﺩ ﺫﺍﻟﻙ ﻣﺗﻼﺯﻣﺔ ﺗﺭﻧﺭ‪.‬‬
‫ﻫﺩﻩ ﺍﻟﻧﺗﺎﺋﺞ ﺍﺑﺎﻧﺕ ﻋﻥ ﻧﺳﺑﺔ ﻣﺭﺗﻔﻌﺔ ﻟﻠﺧﻠﻝ ﺍﻟﺻﺑﻐﻲ ﻟﺩﻯ ﺍﻟﻣﺭﺿﻰ ﻣﻭﺿﻭﻉ ﺩﺭﺍﺳﺗﻧﺎ‪.‬‬

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 ‫ﻗﺴﻢ اﻟﻄﺒﻴﺐ‬

‫ﺍﻗ َ ِ‬
‫ﺴ ُﻢ ہﻠﻟِ ﺍﻟ َﻌ ِﻈﻴ ْﻢ‬

‫ﺃﺭﺍﻗﺐ ّ‬
‫ﷲ ﻓﻲ ِﻣﻬﻨَﺘِﻲ‪.‬‬ ‫َ‬ ‫ﺃﻥ‬

‫ﻭﺍﻷﺣﻮﺍﻝ‬
‫َ‬ ‫ﺻﻮﻥَ ﺣﻴﺎﺓ ﺍﻹﻧﺴﺎﻥ ﻓﻲ ﻛﺂﻓّ ِﺔ ﺃﻁ َﻮﺍﺭﻫَﺎ ﻓﻲ ﻛﻞ ﺍﻟﻈﺮﻭﻑ‬
‫ﻭﺃﻥ ﺃ ُ‬

‫ﺽ ﻭﺍﻷﻟَﻢ ﻭﺍﻟﻘَﻠﻖ‪.‬‬
‫ﻼﻙ ﻭﺍﻟﻤ َﺮ ِ‬
‫ﺳ ِﻌﻲ ﻓﻲ ﺍﺳﺘﻨﻘﺎﺫﻫﺎ ِﻣﻦ ﺍﻟ َﻬ ِ‬
‫ﺑﺎﺫﻻ ﻭ ْ‬

‫ﺳ ﱠﺮﻫُ ْﻢ‪.‬‬
‫ﺳﺘﺮ ﻋ َْﻮ َﺭﺗﻬُﻢ‪ ،‬ﻭﺃﻛﺘ َﻢ ِ‬ ‫ﻭﺃﻥ ﺃَﺣﻔَﻆ ﻟِﻠﻨّﺎ ِ‬
‫ﺱ ﻛ َﺮﺍ َﻣﺘﻬُﻢ‪ ،‬ﻭﺃ ْ‬

‫ﻭﺃﻥ ﺃﻛﻮﻥَ ﻋَﻠﻰ ﺍﻟﺪ َﻭﺍﻡ ﻣﻦ ﻭﺳﺎﺋِﻞ ﺭﺣﻤﺔ ﷲ‪،‬‬

‫ﺑﺎﺫﻻ ِﺭﻋَﺎﻳَﺘﻲ ﺍﻟﻄﺒﻴﺔ ﻟﻠﻘﺮﻳﺐ ﻭﺍﻟﺒﻌﻴﺪ‪ ،‬ﻟﻠﺼﺎﻟﺢ ﻭﺍﻟﻄﺎﻟﺢ‪ ،‬ﻭﺍﻟﺼﺪﻳﻖ ﻭﺍﻟﻌﺪﻭ‪.‬‬

‫ﺴﺎﻥ ‪..‬ﻻ ﻷ َﺫﺍﻩ‪.‬‬

‫ﻟﻨﻔﻊ ﺍﻹﻧ َ‬
‫ِ‬ ‫ﻭﺃﻥ ﺃﺛﺎﺑﺮ ﻋﻠﻰ ﻁﻠﺐ ﺍﻟﻌﻠﻢ‪ ،‬ﺃ ُ َ‬
‫ﺳ ِﺨﺮﻩ‬

‫ﻭﺃﻥ ﺃُ َﻭﻗّ َﺮ َﻣﻦ َﻋﻠﱠ َﻤﻨﻲ‪ ،‬ﻭﺃُ َﻋﻠّ َﻢ َﻣﻦ ﻳَﺼﻐﺮﻧﻲ‪ ،‬ﻭﺃﻛﻮﻥ ﺃﺧﺎ ﻟِ ُﻜ ﱢﻞ َﺯﻣﻴ ٍﻞ ﻓﻲ ﺍﻟ ِﻤﻬﻨَ ِﺔ ﺍﻟﻄُﺒّﻴّﺔ‬

‫ُﻣﺘ َﻌﺎﻭﻧِﻴﻦَ ﻋَﻠﻰ ﺍﻟﺒ ﱢﺮ ﻭﺍﻟﺘﻘﻮﻯ‪.‬‬

‫ﺳ ّﺮﻱ َﻭﻋَﻼﻧﻴَﺘﻲ ‪،‬‬

‫ﺼﺪَﺍﻕ ﺇﻳ َﻤﺎﻧﻲ ﻓﻲ ِ‬
‫ﻭﺃﻥ ﺗﻜﻮﻥ ﺣﻴﺎﺗﻲ ِﻣ ْ‬

‫ﺳﻮﻟِ ِﻪ َﻭﺍﻟﻤﺆ ِﻣﻨﻴﻦ‪.‬‬ ‫ﻧَﻘﻴّﺔً ِﻣ ّﻤﺎ ﻳﺸﻴﻨ َﻬﺎ َ‬

‫ﺗﺠﺎﻩَ ﷲ َﻭ َﺭ ُ‬

‫ﻭﷲ ﻋﻠﻰ ﻣﺎ ﺃﻗﻮﻝ ﺷﻬﻴﺪ‬

 ‫ﺟﺎﻣﻌـــــﺔ ﺍﻟﻘﺎﺿــﻲ ﻋﻴـــــﺎﺽ‬
‫ﻛﻠﻴﺔ ﺍﻟﻄﺐ ﻭ ﺍﻟﺼﻴﺪﻟﺔ‬
‫ﻣﺮﺍﻛﺶ‬
‫ﺃﻁﺮﻭﺣﺔ ﺭﻗﻢ ‪52‬‬ ‫ﺳﻨﺔ ‪2015‬‬

‫ﺍﻻﺧﺗﻼﻻﺕ ﺍﻟﺻﺑﻐﻳﺔ ﻓﻲ ﺍﻟﻣﺗﻼﺯﻣﺎﺕ‬

‫ﺍﻟﺩﻳﺳﻣﻭﺭﻓﻭﻟﺟﻳﺔ ﻭﺍﻟﺗﺷﻭﻫﻳﺔ‬
‫ﺍﻷﻁﺮﻭﺣﺔ‬
‫ﻗﺪﻣﺖ ﻭﻧﻮﻗﺸﺖ ﻋﻼﻧﻴﺔ ﻳﻮﻡ ‪2015/ 04 / 27‬‬
‫ﻣﻦ ﻁﺮﻑ‬
‫ﺍﻟﺴﻴﺪ ﻛﻮﺳﻰ ﺩﻭﺩﺯﻱ ﺍﻣﻴﺪﻳﻤﻴﻠﻲ‬
‫ﺍﻟﻤﺰﺩﺍﺩ ﻓﻲ ‪ 08‬ﺩﺟﻨﺒﺮ ‪ 1988‬ﺑﺴﻮﻛﻮﺩﻱ )ﻁﻮﯖﻭ(‬
‫ﻟﻨﻴﻞ ﺷﻬﺎﺩﺓ ﺍﻟﺪﻛﺘﻮﺭﺍﻩ ﻓﻲ ﺍﻟﻄﺐ‬
‫ﺍﻟﻜﻠﻤﺎﺕ ﺍﻷﺳﺎﺳﻴﺔ‪:‬‬
‫ﻣﺘﻼﺯﻣﺔ ﺗﺸﻮﻩ ‪ -‬ﻣﺘﻼﺯﻣﺔ ﺩﺳﻤﻮﺭﻓﻴﺔ ﺧﻠﻞ ﺻﺒﻐﻲ‪ -‬ﺍﺧﺘﻼﻻﺕ ﻋﺪﺩﻳﺔ – ﺍﺧﺘﻼﻻﺕ ﺑﻨﻴﻮﻳﺔ‬
‫‪ -‬ﺍﻟﻤﺮﻛﺰ ﺍﻟﺠﺎﻣﻌﻲ ﺍﻻﺳﺘﺸﻔﺎﺋﻲ ﻣﺤﻤﺪ ﺍﻟﺴﺎﺩﺱ ﺑﻤﺮﺍﻛﺶ‪.‬‬

‫ﺍﻟﻠﺠﻨﺔ‬
‫ﺍﻟﺮﺋﻴﺲ‬ ‫ﻡ‪ .‬ﺑﻮﺳﻜﺮﺍﻭﻱ‬ ‫ﺍﻟﺴﻴﺪ‬
‫ﺃﺳﺘﺎﺫ ﻓﻲ ﻁﺐ ﺍﻷﻁﻔﺎﻝ‬
‫ﺍﻟﻤﺸﺮﻑ‬ ‫ﻥ‪ .‬ﺃﺑﻮ ﺳﺎﻳﺮ‬ ‫ﺍﻟﺴﻴﺪ‬
‫ﺃﺳﺘﺎﺫﺓ ﻣﺒﺮﺯﺓ ﻓﻲ ﺍﻟﻄﺐ ﺍﻟﻮﺭﺍﺛﻲ‬
‫ﻡ‪ .‬ﺑﻮ ﺍﻟﺮﻭﺱ‬ ‫ﺍﻟﺴﻴﺪ‬
‫ﺃﺳﺘﺎﺫ ﻣﺒﺮﺯ ﻓﻲ ﻁﺐ ﺍﻷﻁﻔﺎﻝ‬
‫ﻥ‪ .‬ﺭﺍﺿﻰ‬ ‫ﺍﻟﺴﻴﺪ‬
‫ﺍﻟﺤﻜﺎﻡ‬ ‫ﺃﺳﺘﺎﺫ ﻣﺒﺮﺯ ﻓﻲ ﻁﺐ ﺍﻷﻁﻔﺎﻝ‬
‫ﺍ‪ .‬ﺍ‪ .‬ﻛﻤﻴﻠﻲ‬ ‫ﺍﻟﺴﻴﺪ‬
‫ﺃﺳﺘﺎﺫ ﻣﺒﺮﺯ ﻓﻲ ﺟﺮﺍﺣﺔ ﺍﻷﻁﻔﺎﻝ‬