LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE

Dr Jérôme KOULIDIATI

OBJECTIFS :

1. Définir la L.L.C.
2. Décrire les principaux signes cliniques de la LLC.
3. Décrire les critères de diagnostic d’une LLC – B.
4. Citer les principaux diagnostics différentiels de la L.L.C.

Citer les principales complications de la L.L.C.

Définition

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne

caractérisée par une accumulation médullaire monoclonale maligne de
lymphocytes B matures avec envahissement sanguin

La LLC se caractérise par trois grandes particularités :

- DEFAUT D’APOPTOSE : Il ne s’agit pas d’une maladie proliférative, mais

d’une dysrégulation de l’apoptose conduisant à une accumulation de cellules

- GRANDE PREVALENCE DES PHENOMENES AUTO-IMMUNS,

principalement dirigés contre des cellules hématopoïétiques

- DEFICIT IMMUNITAIRE SEVERE, notamment hypogammaglobulinémie

s’aggravant au cours de la maladie.

Touchant préférentiellement l'adulte après 50 ans, la LLC a une évolution chronique

et reste incurable pour une large majorité des patients. Elle fait partie des tumeurs à
cellules lymphoïdes B matures.

3 faits nouveaux sont venus renouveler l'approche clinique et thérapeutique de la

maladie :

1
- Une meilleure connaissance de l'anomalie cellulaire a permis un diagnostic plus
précis et l'individualisation de nouvelle "formes-frontières" de la maladie ;
- La mise en évidence des facteurs pronostiques clarifie les indications thérapeutiques
- L’utilisation des anthracyclines et des analogues des purines ont induit des
rémissions complètes.

I Epidémiologie

C’est la plus fréquente des leucémies en Occident (30% des leucémies de l’adulte).
Son incidence annuelle est de 20 nouveaux cas pour 100 000 habitants de plus de
60 ans.

Elle touche principalement des sujets de plus de 60 ans (2/3 cas), avec une
prédominance masculine (61%). L’âge moyen est de 65 ans.

La fréquence augmente avec l’âge : 90% des sujets porteurs de LLC-B ont plus de
50 ans. Dans quelques cas, il existe une incidence familiale. Il n’y a pas de facteur
prédisposant connu.

La maladie est exceptionnelle en Extrême-Orient et sa fréquence reste faible chez

les Asiatiques émigrés aux Etats-Unis.

II Pathogénie et Physiopathologie

Pathogénie

 Maladie Monoclonale

Même marqueurs cellulaires

Ig de Surface

CD5+ lymphocytes B-CD5+.

 Phénomène oncogénique: Bcl2

Inhibition de l’apoptose: ACCUMUATION +++++

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 Anomalies dysimmunitaires:

dysrégulation B-CD5+: reconnaissance et la tolérance du soi, ce qui peut

expliquer les complications auto-immunes de la maladie.

Infection, auto-immunité, transformation

3
Les lymphocytes ont la particularité d’exprimer des antigènes de membrane de la
lignée lymphocytaire B (CD 19, CD 20...) mais aussi un marqueur membranaire
habituellement exprimé sur les lymphocytes T, la molécule CD5. Les lymphocytes B
de la LLC sont donc des lymphocytes B-CD5+. Les lymphocytes B-CD5 de la LLC
présente soit un gène des immunoglobulines à un stade ‘naïf’ non muté soit un stade
muté de lymphocytes ‘mémoire’. Les lymphocytes pathologiques monoclonaux de la
LLC dérivent d’une sous-population de lymphocytes dont on pense qu’elle
correspond à la couronne périfolliculaire du centre germinatif du ganglion et de la
rate. Le mécanisme principal est un dysfonctionnement des mécanismes régulateurs
de l’apoptose. Une surexpression de l’oncogène bcl2 est observée mais son
mécanisme ne résulte pas d’une translocation chromosomique comme dans les cas
de lymphomes centrofolliculiares : on évoque une anomalie de méthylation
(inactivation) directe du gène. La maladie serait plus accumulative que proliférative.
Les lymphocytes B sont bloqués en phase GO du cycle cellulaire. Les lymphocytes
de la LLC ont une morphologie normale mature mais sont anormaux au plan
fonctionnel : il s’agit d’une dysrégulation d’une sous-population lymphocytaire B (B-
CD5) impliquée dans l’ordonnancement de la reconnaissance et la tolérance du soi,
ce qui peut expliquer les complications auto-immunes de la maladie.

III Présentation clinique

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III.1 Circonstances de découverte
Il peut s’agir :

 d’un hémogramme systématique révélateur ;

 d’une asthénie ou d’une fatigabilité ;
 d’un syndrome tumoral touchant les aires ganglionnaires ;
 d’un syndrome d’insuffisance médullaire.

A Hémogramme systématique
La maladie est souvent cliniquement latente et la majorité des LLC dans 70% des
cas est découverte sur un hémogramme systématique montrant une lymphocytose
excessive chronique chez un sujet en bonne santé apparente.

B Asthénie
Une altération de l’état général peut être notée, associée à l’existence d’une
fatigabilité dépendante ou indépendante d’un syndrome anémique. Plus rarement,
elle est liée à une complication : infection, cytopénies auto-immunes, anémie.

C Syndrome tumoral
Il peut s’agir de manifestions d’intumescence ganglionnaire révélatrices.
Il s’agit d’une poly adénopathie superficielle, de volume modéré, adénopathies
symétriques, indolores et non compressives au sein des aires ganglionnaires
cervicales, sus claviculaire, axillaires ou inguinales.

Les adénopathies profondes ne sont pas systématiquement recherchées car

habituellement asymptomatiques et en fonction de la rareté des complications
compressives. Les adénopathies médiastinales ne sont habituellement révélées que
par une étude tomodensitométrique. Elles sont rarement volumineuses (< 20 mm),
jamais compressives sauf en cas de transformation en lymphome agressif à grandes
cellules (syndrome de Richter). Il peut exister des adénopathies rétro péritonéales
identifiées par échographie ou tomodensitométrie.

Une splénomégalie peut être associée à la poly adénopathie. Elle est parfois isolée
(présentation de meilleur pronostic ou d’évolution lente). Une intumescence
amygdalienne peut être notée, rarement accompagnée de dysphagie ou de signes
de compression locale.

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L’infiltration lymphoïde est présente dans tous les tissus mais elle reste
généralement asymptomatique. Une atteinte viscérale symptomatique peut se
manifester au niveau des reins (protéinurie et syndrome néphrotique), de la peau
(papules infiltrées), du poumon ou plèvres (épanchement pleural), de l’os (lésions
ostéolytiques), des méninges.

D Manifestations d’insuffisance médullaire

L’évolution médullaire de la LLC peut générer une insuffisance de l’hématopoïèse
normale et des signes cliniques d’insuffisance médullaire plus ou moins associés :
syndrome anémique, syndrome hémorragique d’origine plaquettaire. Les
manifestations infectieuses sont plus souvent reliées à l’hypogammaglobulinémie
qu’à une neutropénie (pneumopathie traînante, zona..). L’insuffisance médullaire est
révélatrice de la maladie dans moins de 10% des cas.

Examen clinique
L’examen clinique peut révéler :

 un syndrome tumoral ;
 un syndrome d’insuffisance médullaire.

a Syndrome tumoral
Il est caractérisé par des adénopathies bilatérales, indolores, symétriques et
non compressives. On peut aussi retrouver une splénomégalie et une hépatomégalie.
b Syndrome d’insuffisance médullaire

 Syndrome anémique ;
 Syndrome infectieux ;
 Syndrome hémorragique.

V Diagnostic positif

Il repose sur :

 l’hémogramme ;
 l’analyse de la morphologie lymphocytaire ;
 l’immunophénotypage lymphocytaire.

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 A Hémogramme
A l’hémogramme, il existe une hyper lymphocytose, elle est durable, d’importance
variable. La présence d’une anémie fait évoquer :

 une étiologie centrale : anémie arégénérative due à l’infiltration médullaire,

très rarement érythroblastopénie ;
 une étiologie périphérique régénérative en cas de complication auto-immune
avec des signes d’hémolyse (bilirubine ↑, LDH ↑, haptoglobine ↓↓↓) et un test
de Coombs direct positif.

Une thrombopénie peut être d’origine centrale ou périphérique immunologique.

B Frottis sanguin périphérique

L’œil exercé du cytologiste est important : il permet d’évoquer le diagnostic ou un
diagnostic différentiel. La présence de débris nucléaires est habituelle : il s’agit
d’ombres de Gumprecht. La morphologie lymphocytaire est monomorphe. Elle est
faite de petits lymphocytes matures au noyau régulier à la chromatine condensée
mottée entourée d’une couronne cytoplasmique visible peu basophile et sans
granulation ? Le rapport nucléo cytoplasmique est élevé. Le nucléole est absent ou
peu visible. Cette description concerne 90% des lymphocytes circulants.

A côté de cette population dite typique, on observe quelques cellules nucléolées de

taille moyenne à grande, à la chromatine plus lâche d’allure prolymphocytaire.
Parfois les noyaux peuvent présenter un contour irrégulier voire clivé, une
différenciation lymphoplasmocytaire peut aussi se voir. Ces cellules atypiques
représentent moins de 10% de la population lymphoïde anormale.

C Immunophénotype des lymphocytes sanguins

L’étude immunophénotypique des lymphocytes sanguins a pour but de :

 a Confirmer la monoclonalité : mêmes marqueurs de surface, même

immunoglobuline de surface (même chaîne légère kappa ou lambda). Les
chaînes lourdes sont très généralement de type mu (IgM) parfois de type delta
(IgD), souvent les deux types sont associés. Les types alpha (IgA) ou gamma
(IgG) sont exceptionnels.

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  b Confirmer le type d’hémopathie lymphoïde : dans la LLC-B, il existe une
co-expression des molécules CD5-CD19-CD20 (lymphocytes B-CD5) (la
coexpression CD19-CD5 est un signe très fidèle de la maladie). La quasi-
totalité des cellules du clone tumoral coexpriment les antigènes CD19/CD5. Il
existe également une faible intensité des immunoglobulines de surface par
rapport aux lymphocytes B normaux (signe fidèle de la maladie), avec un
score diagnostique de Matutes ≥ 4.
Ce score est un bon outil pour le diagnostic différentiel entre la LLC-B et les
autres lymphomes.

Score de MATUTES

1 Point 0 Point

IgS Faible modérée à fort

CD5 + -
CD23 + -
FMC7 - +

CD22 Faible ou - modérée à fort

Score de 4 ou 5 en faveur d’une LLC

Il existerait une variante CD5- de la LLC-B (5-10% des LLC-B). Cette entité n’est
pas reconnue par tous les auteurs.

D Explorations médullaires

 a Myélogramme
Il montre une infiltration lymphocytaire médullaire supérieure à 30% constante
et dont la morphologie est comparable aux petits lymphocytes présents dans
le sang.

 b Biopsie ostéomédullaire
Elle est rarement réalisée. Histologiquement, l’infiltration peut être interstitielle
modérée, en nodules, diffuse plus ou moins dense et parsemée de
renforcements focaux. La densité de cette infiltration a une incidence sur le

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 pronostic global de la maladie : les formes à infiltration dense et diffuse ont
une évolution moins favorable que celles à infiltration interstitielle ou nodulaire.

E Explorations ganglionnaires

 a Cytoponction ganglionnaire
L’adénogramme montrerait les mêmes cellules lymphocytaires que dans le
sang. Au cours de la surveillance, la cytoponction ganglionnaire a pour
avantage de dépister facilement et rapidement le passage en un lymphome
agressif à grandes cellules (syndrome de Richter).

 b Biopsie ganglionnaire
La biopsie ganglionnaire n’est pas utile, elle montrerait l’aspect d’un
lymphome diffus à petites cellules lymphocytiques effaçant l’architecture
ganglionnaire normale du ganglion lymphatique et contenant parfois des
ébauches de pseudofollicules.

F Cytogénétique Les anomalies cytogénétiques les plus habituelles sont une

anomalie du bras long du chromosome 13q14 et une trisomie du chromosome 12 ou
des anomalies du bras long du chromosome 14q. Il s’agit d’anomalies sans valeur
pronostique parfaitement définie. On note qu’à l’exception de l’anomalie isolée du
chromosome 13, la présence d’une anomalie cytogénétique est un facteur de
mauvais pronostic et tout particulièrement lorsqu’il s’agit d’anomalies complexes.

Au total le diagnostic positif se pose sur :

une hyperlymphocytose chronique à petits lymphocytes dépassant souvent
10 Giga/l pendant plusieurs mois faites de petits lymphocytes d’aspect normal ;

et un immunophénotype typique : coexpression CD19-CD5, faible densité

des Ig de membrane, l’expression de l’antigène CD23, l’absence d’expression
des antigènes CD10 et CD25. Le score de Matutes est à 4 ou 5.

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Formes cliniques et morphologiques de la LLC

Variants morphologiques de la LLC-B (au total 25% des LLC-B ):

 Dans la LLC classique à petits lymphocytes matures on peut

retrouver, sans que cela remette en cause le diagnostic, quelques
lymphocytes avec un cytoplasme plus abondant, quelques cellules
nucléolées, quelques cellules au noyau irrégulier : au total leur nombre
doit être < 15% des lymphocytes ; on peut observer également
quelques cellules d'allure blastique (< 3%), appelées para
immunoblates.
 LLC mixte : mélange de petits et grands lymphocytes (cytoplasme plus
abondant que pour le petit lymphocyte) ;
 LLC atypique : mélange de lymphocytes à grand cytoplasme et de
lymphocytes avec noyau au contour irrégulier ;
 LLC prolymphocytoïde ou LLC/LPL : 10 - 55% des lymphocytes sont
des prolymphocytes = taille un peu plus grande qu'un lymphocyte,
cytoplasme clair plus ou moins abondant, noyau à chromatine mature
mais présentant un nucléole net.

 Leucémie prolymphocytaire B (dite de Galton)

Maladie rare qui atteint le sujet âgé ;

Altération marquée de l'état général et volumineuse splénomégalie

souvent isolée.

Forte hyperleucocytose (> 100 G/L) avec une insuffisance médullaire

importante (anémie, thrombopénie)

Cytologie : plus de 55% de prolymphocytes

Score de Matutes faible (2, 1, ou 0 : voir tableau) Pronostic péjoratif .

 leucémie prolymphocytaire T (LPL-T).

- Maladie de l'adulte
- Clinique : indolente dans quelques cas ; le plus souvent syndrome

10
 tumoral important,
- Hyperlymphocytose > 50 G/L ; anémie, thrombopénie ;
- 3 aspects morphologiques : dans 50% des cas aspect mimant une
leucémie prolymphocytaire de type B (noyau arrondi et nucléolé), dans
30% des cas noyau très irrégulier et nucléolé, dans 20% des cas
l'aspect est lymphocytaire et peu différentiable d'une LLC-B classique.
- Immunophénotype : pas de marqueurs B, mais positivité CD2, CD3,
CD7, CD4 ou CD8.
 Lymphocytoses à grands lymphocytes granuleux :
- rares, souvent indolentes.
- se définissent par un nombre de grands lymphocytes granuleux (LGL :
Large Granular Lymphocyte, contenant 10 à 25 grains azurophiles dans
le cytoplasme) > 2 G/.
- clinique : Splénomégalie isolée dans 50% des cas ;
- neutropénie < 0.5 G/L dans 50% des cas ; anémie et thrombopénie
dans les formes agressive.
- Deux formes :
o LGL de type T = CD3+ CD8+ CD56-, les gènes du TCR sont
remaniés
o LGL de type NK = CD3- CD56+ CD16+, gènes du TCR en
configuration germinale. Parfois diagnostic différentiel difficile
avec arthrite rhumatoïde (syndrome de Felty).

VI Diagnostic de gravité

A Facteurs pronostiques conventionnels

Il existe une classification pronostique, déterminante pour les décisions de traitement.
Il s’agit de la classification de Binet.

Survie 11
Pronostic Stade Définition % LLC
médiane
 Lymphocytose et moins de 3 aires
A >10 63%
ganglionnaires atteintes
bon Idem mais lymphocytose < 30 G/l et
A' >10 49%
Hb > 120 g/l
Idem mais lymphocytose > 30 G/l
A'' 7 14%
ou Hb < 120 g/l
Lymphocytose et au moins 3 aires
intermédiaire B 5 30%
ganglionnaires atteintes

Lymphocytose et Hb < 100 g/l ou plt

mauvais C 2 7%
< 100 G/l
L’hépatosplénomégalie est considérée comme l’équivalent de l’atteinte d’un territoire
ganglionnaire.

Classification pronostique de Binet

NB : 5 aires ganglionnaires sont définies : tête et cou, creux axillaires (uni ou

bilatéral), régions inguinales (uni ou bilatéral), splénomégalie, hépatomégalie.

Afin d’affiner le profil évolutif de la maladie, les auteurs ont individualisé au sein du
stade A, un stade A progressif. En effet certains patients du groupe A présenteront
une maladie peu évolutive alors que d’autres évolueront rapidement. Le stade A
progressif est défini par les critères suivants :

 un taux de lymphocytes > 30 Giga/L et une augmentation progressive de ce

taux avec un temps de doublement des lymphocytes < 1 an ;
 une nette diminution progressive du taux d’hémoglobine et/ou des plaquettes ;
 une augmentation de plus de 50% de la taille du foie et/ou de la rate et/ou des
adénopathies ;
 la présence de signes cliniques d’évolutivité à type de fièvre de sueurs
nocturnes ou de perte de poids.

L’évolution est souvent indolente au stade A. Dans les autres stades, elle est
caractérisée par l’évolution du syndrome tumoral, l’insuffisance médullaire, les
traitements, les rechutes et les complications.

B Autres facteurs pronostiques

Les autres facteurs pronostiques sont :

12
  un temps de doublement de la lymphocytose < 1 an ;
 une élévation des LDH et β 2-microglobuline ;
 Plus récemment on a décrit le phénotype CD38
 Analyses moléculaires à visée pronostiques :

Afin d’aider le clinicien dans ces choix thérapeutiques difficiles, la biologie offre
aujourd’hui des outils performants visant à déterminer l’agressivité naturelle de
maladie et prédire la réponse à la chimiothérapie : ces marqueurs pronostics sont :

L’analyse cytogénétique : les délétions du chromosome 17p (p53) (10% des cas)
ou du chromosme 11q (ATM) (20% des cas). Ces anomalies sont détectées en
routine par hybridation in situ sur cellules interphasiques (FISH).

Le profil mutationnel des Ig : les cellules de LLC sont de type B ; elles ont donc
réarrangé le VDJ ; par contre, elles peuvent avoir ou non rencontré l’antigène et
donc procéder ou non à une hypermutation somatique (50% des cas) : profil « non
muté » ou « hypermuté ».

L’expression de la protéine ZAP70 (analyse en cytométrie en flux).

Ainsi, la perte de p53 (ou d’ATM), un profil non muté et la présence de ZAP70
conférent un pronostic défavorable (médiane de survie avec les traitements
conventionnels de 3 ans).

C Le déficit immunitaire humoral et cellulaire

L’électrophorèse des protéines sériques peut montrer :

 une hypogammaglobulinémie parfois symptomatique (infection).

L’hypogammaglobulinémie porte sur les trois classes d’immunoglobulines, ou
parfois de manière dissociée.
 une immunoglobuline monoclonale est parfois retrouvée (IgM monoclonale
dans 5% des cas, témoignant de formes de passage avec la maladie de
Waldenström).

Une altération des sous-populations lymphocytaires T-CD4 d’abord discrète au

début de la maladie, s’affirme au cours de la maladie soit de façon spontanée soit
aggravée par le traitement (fludarabine). Une lymphopénie T CD4+ peut favoriser les
manifestations auto-immunes. Le test de Coombs peut être positif souvent dès le
diagnostic même sans réelle hémolyse. Un défaut de coopération cellulaire B/T est
mis en évidence par déficit du système CD40 impliqué dans cette fonction.

13
D Les complications de la LLC-B

 a Les infections
C’est la première cause de mortalité due à la maladie. Elles sont favorisées
par le déficit de l’immunité cellulaire, l’hypogammaglobulinémie et les
neutropénies provoquées par l’évolution de la maladie ou les traitements. Les
infections potentielles sont :
o les infections bactériennes surtout, en particulier pulmonaires
(pneumococcies, tuberculose) ;
o mais aussi virales (HSV, zona, varicelle, CMV), parasitaires
(Pneumocystis Carinii, Toxoplasma gondii) et fongiques, à tropisme
pulmonaire, neuroméningé ou septicémique (Candida, Aspergillus,
Cryptoccocus).

 B Les cytopénies
Leur mécanisme est plurifactoriel :
 insuffisance médullaire ;
 hypersplénisme ;
 auto-immunité.

o 1 Insuffisance médullaire
L’insuffisance médullaire est responsable de complications infectieuses et
hémorragiques. A ce stade, les traitements cytotoxiques peuvent s’avérer
dangereux car ils aggravent la pancytopénie.

o 2 Hypersplénisme
La pancytopénie est liée à une hémodilution due au volume de la rate.
o

o 3 Auto-immunité
- Anémie hémolytique auto-immune : cette complication survient dans 15%
des cas au cours de l’évolution et aggrave le pronostic (traitement par corticoïde,
aggravation de l’insuffisance médullaire). Dans la majorité des cas, il s’agit
d’anticorps chauds de type IgG + complément de spécificité anti-Rhésus ou

14
 complément seul. Parfois, il s’agit d’une agglutinine froide de type IgM et alors
de spécificité I ou i, avec test de Coombs positif de type complément. Un test de
Coombs érythrocytaire positif sans hémolyse peut se voir dans la LLC (simple
auto-immunisation anti-érythrocytaire).
- Une thrombopénie périphérique auto-immune peut compliquer le tableau et
parfois majorer une thrombopénie d’une insuffisance médullaire et/ou d’un
hypersplénisme. Son diagnostic repose sur la richesse médullaire en
mégacaryocytes au mieux appréciée sur une biopsie médullaire ou parfois sur
l’étude de la durée de vie isotopique des plaquettes.

 c La progression tumorale : le syndrome de Richter

Il survient dans l’évolution de 5 à 10 % des LLC. Il s’agit d’une transformation
de la LLC en un lymphome de haut grade très souvent de type
immunoblastique (aspect de pseudo-cellules de Sternberg parfois). Le
pronostic est sombre en raison de la résistance au traitement.
Cliniquement on note une augmentation de volume d’une adénopathie avec
des signes d’évolution clinique (fièvre, sueur nocturne, altération de l’état
général). Les adénopathies deviennent asymétriques de croissance rapide. La
cytoponction ganglionnaire dénonce immédiatement le diagnostic. Il faut
devant un tableau d’altération de l’état général inexpliqué rechercher des
adénopathies profondes.

 d Il existe dans la LLC une augmentation de l’incidence des cancers

épithéliaux ( Cancers du tube digestif, de la peau, des poumons etc;;;).

VII Traitement

1.Buts

 Obtenir une rémission complète

 Améliorer le confort du malade
 Prévenir et traiter les complications

2. Moyens

1 Les traitements symptomatiques

15
  Réanimation hématologique
 -Transfusion de CE : 3x Poids x (taux d’Hb attendu – taux d’Hb malade);
souvent recours a l'erythropoiétine
 -Transfusion de plaquettes : 1 unité pour 7kg de poids si plaquettes<30
000/mm3
 Réanimation anti-infectieuse
 -Isolement et attitudes d’accompagnement; décontamination digestive
 -Antibiotiques/antiviral : prophylaxie bactrim® et zélitrex ® systématique
 -GCSF,décontamination digestive, potion de St Louis en cas de neutropénie
associée
 -on peut discuter l’indication d’immunoglobulines polyvalentes si les infections
sont récidivantes en présence d’une hypogammaglobulinémie. Les vaccins
utilisant des virus vivants sont contre-indiqués. Les vaccinations anti-grippales
sont possibles mais de bénéfice discutable et incertain. La vaccination
antitétanique garde ses indications habituelles (plaie ou ulcère de jambe). La
vaccination antipoliomyélitique utilisera le vaccin Lépine inactivé.
 traitement des complications auto-immunes : corticothérapie à la posologie
de 1 mg/kg et prolongée dans le traitement d’une AHAI ± cyclophosphamide en
bolus (500 mg IV /15 jours) ; corticoïdes et immunosuppresseurs (ciclosporine)
dans le traitement d’une érythroblastopénie auto-immune.

o 2 Traitements spécifiques
Chimiothérapie

Protocole CHLORAMINOPHENE :

2 à 3 cp/j en traitement continu avec surveillance hématologique.

Protocole R-CVP :

MABTHERA 375 mg/m² IV J1.

ENDOXAN : 750 mg/m² IVJ1.
ONCOVIN : 1 mg/m² IV J1 (max. 2 mg).

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SOLUPRED : 40 mg/m² PO J1 à J5.
J1=J21.

Protocole R-FLUDARA :

MABTHERA 375 mg/m² IV J1.

FLUDARA 40 mg/m² po J1 à J5.
J1=J28.

Protocole R-FC Houston (LLC) :

MABTHERA 500 mg/m² IV J1.

FLUDARA 30 mg/m² IV J1 à J3.
ENDOXAN 250 mg/m² IV J1 à J3.
GRANOCYTE 34 1 inj. SC/j de J7 à J13.
J1=J28.

Protocole R-Bendamustine

RITUXIMAB 500 MG/M²

BENDAMUSTINE 90 MG/M² J1 ET J2 J1 = J28

RCD: Rituximab - Cyclophosphamide -Dexaméthasone

Rituximab ou Mabthera® 375 mg/m2 en IV à J1 à C1

Endoxan® 750 mg/m² IV J1

Dexaméthasone 12 mg/j per os J1 à J7

J1=J28

o Thérapie ciblée

Anticorps monoclonaux
- Mabthera 375 mg/m2
- Obinutuzumab anti-CD 20 glycosylé 100mg à J1, le reste des 900mg étant
fait à J2
Inhibiteur de BTK :
- Ibritunib IMBRUVICA® gélule 140 mg : 3 prises /jour

Inhibiteur de la PI3K :
- Idelalisib ZYDELIG® 150mg po X 2 / jour

17
Inhibiteur du BCL2:
- VENOTOCLAX® 20 mg/j pendant 7jours, augmentation par semaine jusqu’à
400 mg/ jour

o Thérapie cellulaire
Il s’agit de la mini-allogreffe (allogreffes à conditionnement atténué ou non
myéloablatif) de CSP ou de la moelle. ou de l'autogreffe de moelle osseuse

B Les indications thérapeutiques

indication
 Critères d’initiation de traitement (NCI 2007) :

 Signes généraux B, ou asthénie intense permanente

 Stade C (Hb< 10 g/dl, plaquettes<100 000 /mm3)

 Temps de doublement rapide de la lymphocytose

 Doublement en moins de 2 mois du syndrome ganglionnaire, syndrome

tumoral profond compressif

 Splénomégalie > 6cm de débord

 Si hémolyse : corticothérapie première intention, puis immunosuppresseur

 Leucocytose « isolée »: pas un critère d'initiation traitement

 a Patients de stade A
Abstention thérapeutique (la survie n’est pas modifiée en débutant un
traitement précocement). Elle s’associe à la mise en place d’une surveillance
régulière.

 b Patients de stades B et C

Chimiothérapie de référence : RFC si comorbidités et fonction rénale le

permettent

< 65 ans : RFC 6 cycles / (GCSF et EPO à J7)

> 65 ans : RFC 4 cycles / (GCSF et EPO à J8)

18
Si delétion 17p ou mutation de la P53 : Ibrutinib

si inéligible à l’IBRUTINIB : Venotoclax ou Idéalisib-Rituximab

 LLC en rechute

Refaire un caryotype + FISH

Idelasib+Rituximab ou Ibrutinib : en 1ère rechute/réfractaire

R-Bendamustine reste indiqué surtout si délai de rechute >3 ans post - RFC, sans
facteurs de risque biologique (caryotype complexe, del17p/mutation TP53)

Venotoclax est la 3ème option

 Syndrome de Richter

R-CHOP

R-DHA(P)

Corticoides forte dose (Solumédrol) : 1g/m² J1-J5 tous les 28jours, baisser à 1.5g /j
après 70 ans): 4 à 6 cycles

 LLC et cytopénies auto-immunes ou glomérulopathie

avec une protéinurie>1g/24h

R- Bendamustine 4 à 6 cycles

RCD (Endoxan J1 en IV, Dexaméthasone 7j per os) 4 à 6 cycles

19
20