CMH/Ag

1- Structure et fonction des molécules de CMH

• Les molécules du CMH sont des protéines membranaires se trouvant sur les APC qui présentent
des antigènes peptidiques afin qu’ils soient reconnus par les lymphocytes T,

• Le CMH a été découvert comme le principal locus génique déterminant la prise ou le rejet de greffons
tissulaires entre des individus,

• La fonction physiologique des molécules du CMH est de présenter les peptides dérivés d’antigènes
protéiques aux lymphocytes T spécifiques de ces antigènes,

• Les protéines du CMH rencontrées chez l’homme portent le nom d’antigènes leucocytaires humains
(HLA, human leukocyte antigens),

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1- Structure et fonction des molécules de CMH
• Dans toutes les espèces, le locus du CMH contient deux ensembles de gènes hautement polymorphes,
appelés gènes du CMH de classe I et de classe II,

• Ces gènes codent les molécules du CMH de classe I et de classe II qui présentent les peptides aux
lymphocytes T.

Figure 1: Gènes du locus du CMH

• Le locus du CMH de classe III (terme utilisé peu souvent) concerne des gènes qui
codent des molécules autres que des molécules présentatrices de peptides.

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 CMH/Ag
1- Structure et fonction des molécules de CMH
• Les molécules du CMH de classe I et de classe II
sont des protéines membranaires qui
contiennent chacune un site de liaison au
peptide en forme de sillon ou de gouttière à
leur extrémité aminoterminale,

• Les domaines α1 et α2 aminoterminaux de la

molécule de classe I du CMH forment un site de
liaison au peptide en forme de sillon,

• Le plancher de cette gouttière est la région qui se

lie aux peptides pour les présenter aux
lymphocytes T, tandis que les côtés et les
sommets de la gouttière sont les régions de
Figure 2: Structure des molécules du CMH de classe I contact avec le récepteur des lymphocytes T,

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 CMH/Ag
1- Structure et fonction des molécules de CMH
• Le domaine α3 est constant, il contient le site de
liaison au corécepteur CD8 des lymphocytes T,

• L’activation des lymphocytes T nécessite la

reconnaissance simultanée de l’antigène peptidique
associé au CMH par le récepteur des lymphocytes T,
et de la molécule du CMH par le corécepteur.

Figure 2: Structure des molécules du CMH de classe I

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1- Structure et fonction des molécules de CMH
• Les régions aminoterminales des deux chaînes α et
β , portant le nom de domaine α1 et β1 forment un
site de liaison au peptide de la molécule de classe II
du CMH,

• Le domaine β2 est constant. Il contient le site de

liaison au corécepteur CD4 des lymphocytes T.

Figure 3: Structure des molécules du CMH de classe II

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 CMH/Ag
2- Propriétés des molécules de CMH

Figure 4: Propriétés des molécules et des gènes du CMH

Le tableau (Figure 4) présente quelques-unes des caractéristiques importantes des

molécules du CMH et leurs rôles dans les réponses immunitaires:
• Les gènes du CMH sont exprimés de manière codominante, ce qui signifie que les
allèles hérités des deux parents sont exprimés de manière équivalente,
• Les gènes du CMH sont hautement polymorphes,

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 CMH/Ag
2- Propriétés des molécules de CMH

Figure 4 (suite): Propriétés des molécules et des gènes du CMH

• Les molécules de classe I sont exprimées sur toutes les cellules nucléées, alors que
les molécules de classe II sont principalement exprimées sur les cellules
dendritiques, les macrophages et les lymphocytes B.

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 CMH/Ag
2- Propriétés des molécules de CMH

Figure 5: Liaison des peptides aux molécules du CMH

• Les sillons de liaison au peptide des molécules du CMH fixent les peptides dérivés
des antigènes protéiques et présentent ces peptides aux lymphocytes T
Figure 5 :
A. Ces structures cristallines (vues par le dessus) des molécules du CMH montrent
comment les peptides (en jaune) se fixent sur les planchers des sillons de liaison aux
peptides et peuvent alors être reconnus par les lymphocytes T
B. La vue latérale d’une partie d’un peptide lié à une molécule de classe II du CMH
montre comment les résidus d’ancrage du peptide le maintiennent dans les poches
de la gouttière de la molécule du CMH.

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 CMH/Ag
3- Caractéristiques de la liaison du peptide aux molécules du CMH

Figure 6: Caractéristiques de la liaison du peptide aux molécules du CMH

Certaines caractéristiques importantes de la liaison du peptide aux molécules du

CMH sont indiquées dans la Figure 6, ainsi que leurs intérêts pour les réponses
immunitaires:
• Chaque molécule du CMH ne peut présenter qu’un peptide à la fois, car elle
ne possède qu’un sillon, mais chaque molécule du CMH est capable de présenter
de nombreux peptides différents,
• Les molécules du CMH ne lient que des peptides et non d’autres types d’antigènes,

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 CMH/Ag
3- Caractéristiques de la liaison du peptide aux molécules du CMH

Figure 6 (suite): Caractéristiques de la liaison du peptide aux molécules du CMH

• Les molécules du CMH se chargent en peptide au cour de leur biosynthèse et

de leur assemblage à l’intérieur des cellules,
• Chez chaque individu, les molécules du CMH peuvent présenter des peptides
provenant de protéines étrangères, c’est-à-dire microbiennes, ainsi que des
peptides provenant des propres protéines de l’individu.

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4- Apprêtement et présentation des antigènes protéiques

Figure 7: Voies d’apprêtement intracellulaire des antigènes protéiques

Figure 7:
• La voie des molécules du CMH de classe II des cellules présentatrices d’antigènes
convertit les antigènes protéiques endocytés dans des vésicules en peptides qui
se lient aux molécules de classe II du CMH pour être reconnus par les
lymphocytes T CD4+,
• La voie des molécules du CMH de classe I convertit les protéines se trouvant dans
le cytoplasme en peptides qui se lient aux molécules de classe I du CMH afin
qu’ils soient reconnus par les lymphocytes T CD8+.
Apprêtement : Processus selon lequel une cellule présentatrice d'antigène dégrade
cet antigène en peptides, associe ces peptides à des molécules du complexe majeur
d'histocompatibilité et les présente sur sa membrane cellulaire.

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Figure 8: Voie des molécules de classe II du CMH pour l’apprêtement des antigènes vésiculaires internalisés

Figure 8:
Les antigènes protéiques sont ingérés par les APC dans des vésicules, où ils sont
dégradés en peptides. Les molécules du CMH de classe II pénètrent dans les
mêmes vésicules et perdent leur peptide CLIP qui occupe le sillon des molécules de
classe II nouvellement synthétisées. Ces molécules de classe II sont en mesure de lier
les peptides dérivés de la protéine ingérée par endocytose. La molécule DM facilite
l’élimination de CLIP et la liaison subséquente d’un peptide antigénique. Les
complexes peptide-molécule du CMH de classe II sont transportés vers la surface
cellulaire et sont reconnus par les lymphocytes T CD4+.
Les endosomes ont un rôle dans le tri des molécules endocytées
Les lysosomes ont un rôle dans la dégradation

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 CMH/Ag

Figure 9: Voie des molécules de classe I du CMH pour l’apprêtement des antigènes cytosoliques

Figure 9:
Les protéines accèdent au cytoplasme des cellules soit à partir des microbes
phagocytés, soit à partir d’une synthèse endogène, par exemple par des virus, qui
résident dans le cytoplasme des cellules infectées. Les protéines cytoplasmiques sont
dépliées, conjuguées à l’ubiquitine et dégradées dans les protéasomes. Les
peptides résultants sont transférés par le transporteur TAP dans le RE, où les
peptides peuvent encore être raccourcis par une aminopeptidase du RE ; ils se lient
ensuite à des molécules de classe I du CMH nouvellement synthétisées. Les
complexes peptide-molécule de classe I du CMH sont transportés vers la surface
cellulaire et sont reconnus par les lymphocytes T CD8 +.
L’ubiquitinylation est d’abord et surtout connue pour son rôle dans le guidage des
protéines vers une voie de dégradation
Le protéasome c’est comme le lysosome, il joue un rôle dans la dégradation des
protéines

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CMH/Ag
5- Caractéristiques des voies d’apprêtement des antigènes

Figure 10: Caractéristiques des voies d’apprêtement des antigènes

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5- Caractéristiques des voies d’apprêtement des antigènes

Figure 10 (suite): Caractéristiques des voies d’apprêtement des antigènes

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6- Signification physiologique de la présentation des antigènes par le CMH

Figure 11: Rôle de la présentation des antigènes associés aux molécules du CMH dans la reconnaissance des
microbes par les lymphocytes T CD4 + et CD8 +

Signification physiologique de la présentation des antigènes par le CMH:

• La restriction de la reconnaissance par les lymphocytes T des peptides associés
au CMH permet à ces cellules de ne voir que les antigènes associés aux cellules et
d’y répondre,
• En séparant les voies d’apprêtement des antigènes utilisant les molécules de classe
I et de classe II, le système immunitaire est à même de répondre aux microbes
extracellulaires et intracellulaires en leur opposant les défenses les plus efficaces
pour les combattre (Figure 11).
Figure 11:
A. Les antigènes protéiques des microbes ingérés par endocytose à partir de
l’environnement extracellulaire par les macrophages et les lymphocytes B suivent la
voie d’apprêtement des antigènes utilisant les molécules de classe II du CMH. Par
conséquent, ces protéines sont reconnues par les lymphocytes T auxiliaires CD4+ ,
dont les fonctions sont d’activer les macrophages afin de détruire les microbes
phagocytés et d’activer les lymphocytes B afin qu’ils produisent des anticorps contre
les microbes et les toxines extracellulaires.

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 CMH/Ag
6- Signification physiologique de la présentation des antigènes par le CMH

Figure 11 (suite): Rôle de la présentation des antigènes associés aux molécules du CMH dans la reconnaissance des
microbes par les lymphocytes T CD4 + et CD8 +

Figure 11 (suite):
B. Les antigènes protéiques des microbes qui vivent dans le cytoplasme de cellules
infectées suivent la voie d’apprêtement des antigènes utilisant les molécules de
classe I du CMH. Par conséquent, ces protéines sont reconnues par les lymphocytes T
cytotoxiques CD8+, dont la fonction est de détruire les cellules infectées.

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CMH/Ag
7- les antigènes
7-1 Caractéristiques physico-chimiques des Ag

• Nature biochimique: les protéines constituent les molécules les plus antigéniques. Les polysaccharides
constituent également de bons Ag, mais le nombre d’épitopes est plus limité que pour les protéines.
Les lipides peuvent constituer des Ag lorsqu’ils sont pourvus d’une fraction polaire (peptidique ou
saccharidique), les acides nucléiques sont de mauvais Ag,

• Taille: les principaux Ag ont une taille supérieur à 1 Kda, les meilleurs avoisinent les 100 Kda,

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CMH/Ag
7- les antigènes
7-1 Caractéristiques physico-chimiques des Ag

• Stabilité et biodisponibilité: les molécules facilement détruites dans les tissus ne sont pas antigéniques
car ne persistent pas assez longtemps pour donner lieu à une réponse. De même, la capacité d’une
molécule à diffuser dans différents tissus et liquides biologiques conditionnent sa concentration avec
des lymphocytes et donc son antigénicité,

• De très nombreuses molécules sont des Ag. A titre d’exemple, un virus exprime entre 2O et 100 Ag
différents, une bactérie 200 à 2000 et une cellule de mammifère plus de 5000!

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 CMH/Ag
7- les antigènes
7-2 Immunogénicité des Ag

• Les Ag capables d’induire une réponse adaptative par eux-mêmes sont qualifiés d’immunogènes; plus
la réponse induite est intense, plus forte est l’immunogénicité,

• Certaines molécules antigéniques de petite taille sont dépourvues d’immunogénicité; elles sont
qualifiées d’haptènes. Toutefois, les haptènes peuvent induire des réponses spécifiques lorsqu’ils
s’associent à des protéines de l’organisme (pénicillines…) ou sont couplés à des molécules porteuses
essentiellement des protéines ou des polysaccharides,
• L’immunogénicité d’un Ag dépend de plusieurs paramètres et peut être modulée en jouant sur ceux-ci
:
o L’hétérogénéité moléculaire accroit l’immunogénicité, notamment pour les polymères (ex: l’ajout de
Tyr à un polymère Glu-Lys augmente son immunogénicité d’un facteur 2 à 4; l’ajout de Phe et Tyr
l’augmente de 10 fois,

Glu: glutamine/ Lys: Lysine/ Tyr: tyrosine

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CMH/Ag
7- les antigènes
7-2 Immunogénicité des Ag

o La solubilité réduit l’immunogénicité (les Ag les plus immunogènes se présentent sous forme
d’agrégats, ce qui induit leur phagocytose et accroit l’intensité de la réponse immunitaire.
L’immunogénicité des Ag soluble peut être augmentée en les liant à des matrices insolubles ou en les
complexant avec des adjuvants qui induisent leur précipitation),

o La quantité d’Ag (dans l’intervalle de réponse, l’immunogénicité augmente avec la dose d’Ag).

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7- les antigènes
7-3 Notions d’épitope

• L’épitope est une région de l’Ag reconnue par le site anticorps des IG ou par le site de reconnaissance
des TR des LT. Il s’agit d’une séquence moléculaire de taille restreinte à laquelle se fixe les Ac
spécifiques; un épitope polysaccharidique correspond à une séquence de 5 ou 6 sucres, tandis qu’un
épitope peptidique est constitué de 9 à 25 acides aminés. L’épitope détermine la spécificité
antigénique; le changement d’un seul résidu modifie celle-ci,

• Les protéines peuvent présenter deux type d’épitopes : (i) Séquentiel: une séquence peptidique
continue (ii) Conformationnel: deux séquences peptidiques distinctes mais approchées dans l’espace
(ex: l’épitope majeur du lysozyme de l’œuf de poule qui est constitué de 16 acides aminés répartis sur
les segments ASN18-ASP27 et LYS116-LEU129, très proche en raison de la structure spatiale de l’enzyme),
• Certains épitopes ne sont pas accessibles dans la configuration native de la protéine; par contre, la
dénaturation de celle-ci les expose aux lymphocytes. Ces épitopes sont qualifiés de cryptiques.

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