Etudes de Bioéquivalence

Aspects règlementaires
Cours de 5ème année Pharmacie
Certificat Optionnel : Pratique en Pharmacie Industrielle
M1 : Management de la qualité en Industrie (BPF)
et affaires réglementaires

Sameh Ben Tkhayat 05/02/2024

Pharmacien Principal S/ Directeur
Direction de la Pharmacie et du Médicament
 Objectifs éducationnels
 Définir qu’est ce qu’une étude de bioéquivalence et connaitre ces
Principales caractéristiques
 Enumérer les principales directives internationales et nationales en
termes d’études de bioéquivalence
 Connaitre les principales situations où les études de bioéquivalences sont
nécessaires
 Se familiariser avec les situations d’exonération et de dispense des
études de bioéquivalence

Etudes de Bioéquivalence 2
 PLAN

1. Généralités sur les études de bioéquivalence

2. Le cadre règlementaire en Tunisie :

a. Guide de Bioéquivalence

b. Arrêté d’exonération des études de bioéquivalence

c. Autorisation des études de bioéquivalence en Tunisie

d. Le répertoire des génériques

Etudes de Bioéquivalence 3
 PLAN

1. Généralités sur les études de bioéquivalence Procédure d’agrément

icence d’exploitation
Agrément des pharmaciens responsables

Etudes de Bioéquivalence 4
Introduction
1967 en Australie : Influence des excipients sur la biodisponibilité
de la Phenytoine
Signes de surdosages chez un grand nombre de malades
épileptiques traités à la Phenytoine.
Une enquête auprès du fabricant révéla que le sulfate de calcium
avait été remplacé par du lactose

1972 en Angleterre: L’influence des procédés de fabrication sur la

biodisponibilité de la Digoxine :
les malades traités par Lanoxine ® ont présenté des signes
d’intoxication
Enquête : une modification au niveau du procédé de fabrication de
la digoxine (Lanoxine ® )
 Dédoublement de sa biodisponibilité

Etudes de Bioéquivalence 5
Introduction
Modifications au niveau de la
formulation

Risque de modification de la Biodisponibilité =

BIO-INEQUIVALENCE

Cas de Surdosage : Sous dosage :

Baisse de l’efficacité
Toxicité Risque de résistance pour les ATB

Etudes de Bioéquivalence 6
Introduction

Deux médicaments équivalents sur le plan pharmaceutique

-Même composition qualitative et quantitative en PA
-Même Forme pharmaceutique

!
Ne sont pas toujours équivalents sur le plan thérapeutique

Etudes de Bioéquivalence 7
Introduction

Les études de bioéquivalence sont conçues pour comparer les performances in vivo d’un
médicament générique à celles d’un produit de référence.

Fournir une mesure IN VIVO de la qualité pharmaceutique

 OBLIGATION DE MENER DES ETUDES DE BIOEQUIVALENCE POUR LES MEDICAMENTS

GENERIQUES.

Quelques exceptions : les études de bioéquivalence peuvent être remplacée par des essais
in-vitro.

Etudes de Bioéquivalence 8
 Règles générales

 Les études de Bioéquivalence sont:

 Des essais cliniques phase I
 Doivent respecter les Bonnes pratiques cliniques

 Le comparateur (Princeps) :
 Doit être obligatoirement le Produit Princeps sur le marché  Notion de
substitution
 Dossier d’AMM complet : Etudes précliniques et cliniques

Etudes de Bioéquivalence 9
 Considérations générales pour les études BE

 Monocentrique
 Ouvert / aveugle
 Sujets sains
 Nombre de traitements, de séquences et de périodes
 Randomisation des sujets par séquences
 Dose unique ou multiple
 Sélection des périodes d'échantillonnage en fonction du profil pharmacocinétique
 Période de washout
 Standardisation de la prise de liquides et de repas

Etudes de Bioéquivalence 10
 Contexte National
Avant 2018

 Loi N° 2008-32 du 13 mai 2008 modifiant la loi n° 73-55 stipulant la publication d’un arrêté portant sur
l’exonération des études de bioéquivalence

 Décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014, modifiant et complétant le décret n° 90-1401 du 3 septembre

1990, fixant les modalités de l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à
la médecine humaine (Volontaires sains)
 Arrêté du ministre de la santé du 1er juin 2015, portant approbation de la modification et du
complément du cahier des charges relatif à l'expérimentation médicale ou scientifique des
médicaments destinés à la médecine humaine approuvé par l’arrêté du 28 mai 2001 (Autorisation des
lieux)
 Arrêté du ministre de la santé publique du 18 novembre 2008, fixant les modalités de la substitution
(Liste des groupes génériques)
 Règlement intérieur du Comité Technique des Spécialités Pharmaceutiques du décembre 2015

Etudes de Bioéquivalence 11
 Contexte National
Avant 2018

« Définition d’un médicament générique:

 la même composition en substance active
que la référence
 la même forme pharmaceutique que la
référence
 la bioéquivalence avec la spécialité de
référence a été démontrée par des études
appropriées de biodisponibilité. »

Etudes de Bioéquivalence 12
 Contexte National
Avant 2018

La loi 2008-32 stipule: Article 22 (nouveau)

« …..
Un Arrêté du Ministre de la Santé
fixant les critères scientifiques
justifiant la dispense des études de
biodisponibilité

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 Contexte National
Avant 2018

12/2015: Le Règlement intérieur du

comité Technique des spécialités
Pharmaceutiques définit les cas où une
étude de bioéquivalence est exigée en
attendant la publication d’un arrêté

Etudes de Bioéquivalence 14
 Contexte National
Après 2018

 01/2018 : Guide relatif à la bioéquivalence

 10/2018: Répertoire des génériques

 06/2020: Arrêté du ministre de la santé du 6 juin 2020 relatif aux critères scientifiques justifiant la
dispense des études de biodisponibilité dans le cadre de la bioéquivalence des médicaments
génériques

 10/2020: Arrêté du ministre de la santé du 12 octobre 2020 modifiant l’arrêté de 6 juin 2020 relatif aux
critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité dans le cadre de la
bioéquivalence des médicaments génériques

Etudes de Bioéquivalence 15
 Guidelines internationales

 Guideline On The Investigation Of Bioequivalence’. Doc.

Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/corr – 2010
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-
guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf

Etudes de Bioéquivalence 16
 Guidelines internationales

 Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in

NDAs or INDs — General Considerations
https://www.fda.gov/files/drugs/published/Bioavailability-and-
Bioequivalence-Studies-Submitted-in-NDAs-or-INDs-%E2%80%94-
General-Considerations.pdf

Etudes de Bioéquivalence 17
 Guidelines internationales

• Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines

on registration requirements to establish interchangeability
https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-
and-standards/guidelines/regulatory-standards/trs1003-
annex6-who-multisource-pharmaceutical-products-
interchangeability.pdf

Etudes de Bioéquivalence 18
 Guidelines internationales

Harmonised Arab Guideline on Bioequivalence of Generic

Pharmaceutical Product final version 03/2014
https://pharmexcil.com/uploadfile/ufiles/HarmonizedArabGuid
elinesonBEFinal2014_4may14.pdf

Etudes de Bioéquivalence 19
Autres Guidelines: formes spécifiques

 CPMP/QWP/ 604/96, CPMP/EWP/280/96: Modified Release Oral and

Transdermal Dosage Forms: Sections I and II;
 CPMP/EWP/240/95 Rev 1)Fixed Combination Medicinal Products ;
 CPMP/EWP/4151/00 rev 1: Requirements for clinical documentation for
orally inhaled products (OIP) including the requirements for
demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products
for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary
Disease (COPD);
 CPMP/EWP/239/95: Clinical Requirements for Locally Applied, Locally
Acting Products containing Known Constituents;
Etudes de Bioéquivalence 20
 PLAN

Généralités sur les études de bioéquivalence

Exigences techniques et réglementaires sur les études de bioéquivalence
2. Le cadre règlementaire en Tunisie :
a. Guide de Bioéquivalence
b. Arrêté d’exonération des études de bioéquivalence

c. Autorisation des études de bioéquivalence en Tunisie

Etudes de Bioéquivalence 21
 01/2018
Guide relatif
à la bioéquivalence
Date d’application initiale: 01/2019

Reporté à 01/2020 suite à la demande des industriels

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 Références adoptées

 Guideline On The Investigation Of Bioequivalence Doc. Ref.:

CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/corr – 2010

 Harmonised Arab Guideline on Bioequivalence of Generic Pharmaceutical Product

final version 03/2014

 Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration

requirements to establish interchangeability : Annex 7 in : WHO Expert Committee
on Specifications for Pharmaceutical Preparations (WHO Technical Report Series;
N°. 992 – 2015)

Etudes de Bioéquivalence 23
 Table des matières du guide
INTRODUCTION
1.1. Contexte
1.2. Cadre législatif et normatif
2. DÉFINITIONS
3. CHAMP ET DÉLAI D’APPLICATION DU GUIDE
4. CAS OÙ LES ÉTUDES DE BIOÉQUIVALENCE NE SONT PAS NÉCESSAIRES (Arrêté)
5. CAS OÙ LES ÉTUDES DE BIOÉQUIVALENCE SONT NÉCESSAIRES
6. EXONÉRATION DES ÉTUDES DE BIOÉQUIVALENCE (Arrêté)
6.1 Exonération des études de bioéquivalence basée sur le système de la classification biopharmaceutique
6.1.1. Contexte
6.1.2. Les critères d’éligibilité à l’exonération de démonstration de bioéquivalence fondée sur le système de
classification biopharmaceutique (BCS)
6.1.3. Les études de la dissolution in vitro
6.1.4. Soumission du dossier d’éligibilité à l’exonération de démonstration de bioéquivalence fondée sur le système BCS
6.2 Autres cas d’exonération des études de biodisponibilité
7. EXIGENCES SUR LES ÉTUDES DE BIOÉQUIVALENCE
7.1. Conception, conduite et évaluation des études bioéquivalence
7.2. Test de dissolution in vitro
7.3. Rapport de l’étude
7.4. Cas des variations Post –AMM
8. BASES LÉGALES ET DOCUMENTS CONNEXES
ANNEXE :
Plan du rapport de bioéquivalence

Etudes de Bioéquivalence 24
Définitions

 Biodisponibilité
C’est la fraction de dose d’un médicament qui arrive dans la circulation
générale et la vitesse avec laquelle elle y arrive.

 Bioéquivalence
Forte similitude de la biodisponibilité de deux produits pharmaceutiques (de
même forme pharmaceutique) provenant de la même dose molaire et qui sont
peu susceptibles de produire des différences cliniques pertinentes en ce qui
concerne les effets thérapeutiques, les effets indésirables ou les deux à la fois.

Etudes de Bioéquivalence 25
Définitions

 Equivalence pharmaceutique
Le produit testé et le produit de référence sont dits bioéquivalents lorsqu’ils contiennent la même quantité
du ou des même(s) principe(s) actif(s) sous la même forme galénique et que, après comparaison dans le
cadre d’une étude de biodisponibilité appropriée, ils répondent aux normes de vitesse et de degré
d’absorption.
Toutefois, l'équivalence pharmaceutique n'implique pas nécessairement l'équivalence thérapeutique, car
des différences dans les excipients et/ou dans le procédé de fabrication peuvent entraîner des différences
de comportement du produit.

 Equivalence thérapeutique
Deux médicaments sont thérapeutiquement équivalents s'ils sont pharmaceutiquement équivalents et si
les résultats d'études appropriées (études de bioéquivalence, études pharmacodynamiques, cliniques ou in
vitro) montrent qu'après administration de la même dose, leurs effets, tant en ce qui concerne l'efficacité
que la sécurité, seront essentiellement les mêmes.

Etudes de Bioéquivalence 26
 Définition

 Médicament générique
La spécialité générique s’entend de toute spécialité pharmaceutique ayant la même forme pharmaceutique
et la même composition qualitative et quantitative en principes actifs que la spécialité de référence, et dont
la bioéquivalence avec cette dernière a été démontrée par des études de biodisponibilité appropriées. Les
critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité sont fixés par arrêté du ministre de
la santé publique.
Les diverses formes pharmaceutiques orales à libération immédiate peuvent être considérées comme une
même forme pharmaceutique.
Les différents critères scientifiques justifiant la dispense des études de biodisponibilité sont donnés dans ce
guide.

Médicament de référence
La spécialité de référence s’entend de toute spécialité pharmaceutique ayant obtenu l’autorisation de mise
sur le marché conformément à la législation et à la réglementation en vigueur, au vu d’un dossier
comportant l’ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles seules pour son évaluation.

Etudes de Bioéquivalence 27
 Définition

 Le système de la classification Biopharmaceutique : Biopharmaceutics

Classification System (BCS)
Le Système de classification Biopharmacie (BCS) est un cadre scientifique pour classer les SA
en fonction de leur solubilité aqueuse et perméabilité intestinale. Lorsqu'il est combiné avec
la dissolution du produit pharmaceutique et l'examen critique des excipients du produit
pharmaceutique, il permet l’exonération des études de bioéquivalence en prenant en
compte les principaux facteurs qui régissent le taux et le degré d'absorption de la substance
active (exposition) des formes orales solides à libération immédiate: la composition en
excipient, la dissolution, la solubilité et la perméabilité intestinale.

 Biowaiver / exonération des études de bioéquivalence.

Il s’agit du processus règlementaire d’approbation des médicaments lorsque le dossier
est approuvé sur la base de preuves d’équivalence autres que les études d’équivalence
in vivo.

Etudes de Bioéquivalence 28
Champs et délai d’application

Applicable pour tout dossier de demande d’AMM d’une spécialité pharmaceutique présentée
comme générique d’une spécialité de référence, à l’exception des cas énoncés dans le chapitre 4,

Pour les nouvelles demandes d’AMM des médicaments génériques à usage humain fabriqués
localement déposées à partir du 1er janvier 2020

Ce délai n’est pas applicable pour l’enregistrement des formes à libération prolongée (LP), les
médicaments à marge thérapeutique étroite, les médicaments immunosuppresseurs et les
spécialités qui correspondent au premier générique (et génériques suivants). Pour ces cas, la
procédure définie au niveau du guide de l’enregistrement des médicaments en vigueur reste
applicable.

Etudes de Bioéquivalence 29
Cas où les études de bioéquivalence ne sont pas nécessaires (1)

a)Les préparations parentérales (IV, IM, SC…) sous forme d’une solution aqueuse contenant
la même SA à la même concentration que le médicament de référence et avec les mêmes excipients
ou des excipients similaires et à des concentrations comparables à celles du médicament de référence.

b) Les solutions à usage oral (par exemple : sirops, solutions alcooliques ou

teintures), contenant la SA à la même concentration que le médicament de référence, ainsi que les
mêmes excipients à des concentrations comparables.

c) Les médicaments sous forme de poudres pour solutions à reconstituer et dont la

solution qui en résulte répond au critère a) ou b) ci-dessus.
d) Les gaz médicaux
e) Les médicaments à usage auriculaire ou ophtalmique sous forme de solution
aqueuse contenant la même SA à la même concentration et les mêmes excipients à des
concentrations comparables.

Etudes de Bioéquivalence 30
Cas où les études de bioéquivalence ne sont pas nécessaires (2)

f) Les médicaments à usage topique préparés sous forme de solution aqueuse et contenant la
même SA à la même concentration et les mêmes excipients à des concentrations comparables.

g) Les médicaments sous forme de solutions aqueuses pour inhalation par

nébuliseur ou des gouttes nasales, destinés à être administrés par un dispositif identique et
contenant la même SA à la même concentration et les mêmes excipients à des concentrations
comparables.

h) Le cas de duplication du dossier d’AMM d’une spécialité enregistrée en Tunisie ou une

spécialité ayant fait l’objet d’une étude de bioéquivalence validée par le ministère de la santé sans
changement de la formule, du fabricant du principe actif, du site et du procédé de fabrication du
produit fini.

i) Les cas d’une extension de présentations pour un dosage d'un médicament de même
forme pharmaceutique ayant fait l’objet d’une AMM en Tunisie.

Etudes de Bioéquivalence 31
Cas où les études de bioéquivalence ne sont pas nécessaires (3)

Dans les situations (b), (c), (e), (f) et (g), il revient au demandeur de démontrer que les
excipients dans le médicament équivalent sont identiques à ceux du médicament de référence
et à des concentrations comparables ou, le cas échéant, que la différence observée au niveau
des excipients n’influe pas sur la biodisponibilité, l’innocuité et/ou l’efficacité du
médicament. Ceci concerne plus particulièrement:

- Les tampons, les conservateurs et les antioxydants pour les préparations parentérales,
-Les excipients connus avoir un effet sur le transit gastro-intestinal, la perméabilité gastro-
intestinale et donc l’absorption ou la stabilité de la SA dans le tube digestif,
-Les conservateurs, les tampons, les isotonisants et les viscosifiants pour les médicaments
à usage local (auriculaire, ophtalmiques…).

Etudes de Bioéquivalence 32
Cas où les études de bioéquivalence sont nécessaires (1)

Études in vivo
Pour certaines SA et certaines formes galéniques, les preuves d’équivalence in vivo,
au moyen d’une étude pharmacocinétique de bioéquivalence, d’une étude
pharmacodynamique comparative ou d’un essai clinique comparatif, sont considérées
comme particulièrement importantes.

Études in vitro
Pour certaines SA et certaines formes galéniques qui répondent aux conditions
d’exonération, des preuves d’équivalence in vitro peuvent convenir. Les études in vitro
sont applicables pour les médicaments à libération immédiate administrés par voie orale
et à action systémique.

Etudes de Bioéquivalence 33
Cas où les études de bioéquivalence sont nécessaires (2)
Études in vivo
a)Les médicaments à libération immédiate administrés par voie orale et dotés d’une action systémique à
l‘exception des conditions énoncées précédemment

b) Les médicaments à action systémique administrés par une voie autre que la voie orale ou la voie
parentérale (tel que les dispositifs transdermiques, les suppositoires, les gommes à mâcher, les gels et les implants…).
c) Les médicaments à libération modifiée et à action systémique

d) Les associations à proportions fixes à action systémique, pour lesquelles au moins l’une des SA nécessite une étude in
vivo.

e) Les médicaments à action non systémique, ne se présentant pas sous forme de solutions (par exemple pour
administration orale, nasale, oculaire, dermique, rectale ou vaginale) et destinés à agir sans absorption systémique. Dans ces cas,
l’équivalence est établie par exemple par des études cliniques ou pharmacodynamiques ou de biodisponibilité locale. Le dosage de la SA
peut encore être nécessaire pour des raisons de sécurité, dans le but d'évaluer l'absorption systémique involontaire.

Etudes de Bioéquivalence 34
 Exonération des études de biodisponibilité basée sur BCS

 Le système de la classification BCS est une approche scientifique qui vise à

prédire l’absorption d'un médicament d'après ses caractéristiques de solubilité
en milieu aqueux et de perméabilité intestinale. Selon ce système, les
substances pharmaceutiques sont classées dans l'une de ces quatre classes en
fonction la solubilité et de la perméabilité :
Perméabilité+++ Perméabilité - - -
Solubilité +++ CLASS I CLASS III

Solubilité - - - CLASS II CLASS IV

Etudes de Bioéquivalence 35
 Exonération des études de biodisponibilité basée sur BCS

Pour bénéficier de la procédure Biowaiver, le produit testé doit

répondre à toutes les conditions énumérées ci-dessous aussi bien en
ce qui concerne la substance active que le produit fini.

1. Substance active
a. La substance active du produit testé et celle du produit de référence sont
identiques.
b. SA n'est pas un médicament à marge thérapeutique étroite (MTE).

c. La substance active appartient à la classe I ou III BCS

Etudes de Bioéquivalence 36
 Exonération des études de biodisponibilité basée sur BCS

2. Produit fini :
a. Le produit testé contient une substance active de la classe I ou III
b. Le produit testé est un médicament solide, à libération immédiate,
administré par voie orale, sans absorption buccale ou sublinguale, à
action systémique.
c. La dose revendiquée est identique à celle du produit de référence.
d. La composition du médicament testé :
 Pour médicament de la classe I : les excipients qui pourraient affecter la
biodisponibilité (exp, mannitol, sorbitol, lauryl sulfate de sodium ou
surfactants) doivent être qualitativement identiques et quantitativement
similaires à ceux du produit de référence.

Etudes de Bioéquivalence 37
 Exonération des études de biodisponibilité basée sur BCS

2. Produit fini :
 Pour médicaments de la classe III :
 Les excipients qui pourraient affecter la biodisponibilité doivent
être identiques qualitativement et quantitativement à ceux du
produit de référence.
 Les autres excipients doivent être identiques sur le plan qualitatif
et comparables sur le plan quantitatif à ceux employés dans le
produit de référence.
e. Les résultats des études de dissolution comparatives doivent être
conformes aux critères d’acceptation

Etudes de Bioéquivalence 38
 Exonération des études de biodisponibilité basée sur BCS :
critères d’acceptation

 Pour les médicaments BCS classe I

La dissolution in vitro du produit testé et du produit de référence, dans les conditions définies, doit être
soit :
 Très rapide (dissolution > 85 % en un temps T ≤15 minutes) : dans ce cas les profils de dissolution
sont considérés d’emblée comme similaires et le calcul du facteur de similarité f2 n’est pas
nécessaire.
 D’une rapidité similaire (dissolution > 85 % en un temps T ≤ 30 minutes) : dans ce cas les profils de
dissolution ne sont considérés comme similaires que si la valeur du facteur de similarité f2 est
comprise ente 50 et 100.

 Pour les médicaments BCS classe III

La dissolution in vitro du produit testé et du produit de référence, dans les conditions définies, doit être
très rapide (dissolution > 85 % en un temps ≤15 minutes)

Etudes de Bioéquivalence 39
Exonération des études de biodisponibilité basée sur BCS :
Soumission du dossier d’éligibilité

Le dossier soumis repose sur les éléments suivants:

 La classification biopharmaceutique de la ou des substances actives contenues dans
le produit fini selon le système BCS en se basant sur les données bibliographiques ou
expérimentales. Pour ce faire, il faut suivre les méthodes de la classification BCS
détaillées au niveau des lignes directrices de l’OMS.

 La discussion des paramètres pouvant influencer la biodisponibilité du médicament

étudié tels que la composition qualitative et quantitative du produit générique en
excipients et leurs effets sur la biodisponibilité,

 Les études de dissolution comparatives du produit générique par rapport au produit

de référence conformément aux conditions définies.

Etudes de Bioéquivalence 40
 Les études de bioéquivalence: guideline à suivre

 Tout demandeur d’AMM, pour un médicament nécessitant une étude de

bioéquivalence, doit présenter, dans le Module 5 du format CTD de son
dossier d’enregistrement, le rapport de l’étude ou des études de
bioéquivalence réalisée(s) avec le produit testé, selon les exigences
fixées par :
- Les guidelines CPMP : ‘Guideline On The Investigation Of Bioequivalence’.
- Les guidelines ICH M4 intitulées ‘Organisation Of The Common Technical
Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use’ (M4E).

Etudes de Bioéquivalence 41
Conception, conduite et évaluation des études bioéquivalence

 Toutes les données concernant la conception, la conduite et l’évaluation

des études bioéquivalence doivent être décrites, détaillées et justifiées,
selon les exigences décrites dans les directives suscitées, dans le dossier
d’enregistrement.
 Le nombre des études de bioéquivalence et leur conception dépendent
des caractéristiques physico-chimiques de la substance active, de ses
propriétés pharmacocinétiques et de sa proportionnalité dans la
composition du produit fini.

Etudes de Bioéquivalence 42
 Rapport de l’étude

 Le rapport de l'étude de bioéquivalence doit refléter toutes les

données du protocole, de la conduite de l’étude et son évaluation.

 Il doit être rédigé en conformité avec la ligne directrice ICH E3 et

signé par l'investigateur principal de l’étude. Ce rapport doit
respecter le plan donné en annexe.

Etudes de Bioéquivalence 43
 Rapport de l’étude

 Les dosages, les données pharmacocinétiques et les analyses statistiques doivent être
présentées avec le degré de détail décrit au niveau de la ‘Guideline On The Investigation Of
Bioequivalence’. Tous les résultats doivent être présentés clairement sous forme de
courbes et de tableaux.
 La procédure de calcul des paramètres utilisés (par exemple, AUC) à partir des données
brutes doit être fournie.
 La suppression des données doit être justifiée.
 Toutes les données individuelles et les résultats doivent être donnés, y compris ceux des
sujets abandonnés.
 Le plan de randomisation doit être fourni.
 Le rapport statistique doit être suffisamment détaillé, pour permettre de refaire l’analyse
statistique si nécessaire.
 Tout écart /protocole (échantillons manquants ou prélevés tardivement) doit être justifié.
Etudes de Bioéquivalence 44
 Variations post AMM

 Dans le cas de changements effectués en post-AMM ayant un impact sur la

biodisponibilité :
 des études de comparaison in vitro au produit de référence ou à défaut le produit lui-
même avant variation et / ou
 des études de bioéquivalence peuvent être demandées.
 Les types et l'étendue des tests requis dépendent de l'ampleur des modifications
apportées. Il s’agit des variations classées Majeures définies comme des modifications qui
pourraient avoir un impact sur la Qualité, la Sécurité et /ou l’Efficacité du médicament.
 Se référer au :
 guide de l’enregistrement des médicaments humain en Tunisie et
 lignes directrices de la FDA SUPAC (Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing,
and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation).

Etudes de Bioéquivalence 45
 PLAN

Généralités sur les études de bioéquivalence

Exigences techniques et réglementaires sur les études de bioéquivalence

2. Le cadre règlementaire en Tunisie :Guide de Bioéquivalence

b. Arrêté d’exonération des études de bioéquivalence

a. Autorisation des études de bioéquivalence en Tunisie

Etudes de Bioéquivalence 46
 Arrêté du 6 juin 2020
relatif
à la dispense des études de
biodisponibilité

Etudes de Bioéquivalence 47 47
 L’arrêté relatif
à la dispense des études de biodisponibilité

6 Articles
• Art.1 : Objet
• Art.2 : Définitions
• Art.3 : Dispense des études de BE
• Art.4 : Dispense des études de BE sur la base de BCS
• Art.5 : Champs d’application & notion d’inspection du centre de BE
• Art.6: Dispositions transitoires
2 Annexes
• Annexe 1: Les critères de dispense
• Annexe 2: Les critères de dispense des études de BE sur la base de BCS

Etudes de Bioéquivalence 48
 L’arrêté relatif
à la dispense des études de biodisponibilité

Champs d’application & notion d’inspection du centre de BE

• Art. 5 – « Toute demande d'autorisation de mise sur le marché d'une spécialité

pharmaceutique présentée comme générique d’une spécialité de référence, à
l’exception des cas visés au premier paragraphe de l’annexe I jointe au présent arrêté,
doit comporter, parmi les pièces constituant le dossier de la demande d'autorisation
de mise sur le marché, une ou des études de bioéquivalence ou une demande de
dispense desdites études. »

Etudes de Bioéquivalence 49
 L’arrêté relatif
à la dispense des études de biodisponibilité
Champs d’application & notion d’inspection du centre de BE

•Art. 5 – « L’étude de la demande d'autorisation de mise sur le marché s’effectue

conformément à la législation et la règlementation en vigueur et notamment la loi n°
85- 91 du 22 novembre 1985 et l’arrêté du ministre de la santé publique du 10
septembre 1996 susvisés. L’autorisation n’est octroyée qu’après l’évaluation et
l’approbation des études de bioéquivalence par l’autorité compétente du ministère
de la santé et, le cas échéant, après une visite d’inspection du centre de
bioéquivalence concerné, par les services d’inspection pharmaceutique et
d’inspection médicale et en participation d’experts dans le domaine de la
bioéquivalence exerçant aux structures publiques relevant du ministère de la
santé. »

Etudes de Bioéquivalence 50
 Arrêté du 12 octobre 2020
modifiant l’arrêté du 6 juin 2020
relatif
à la dispense des études de
biodisponibilité

Suite au contexte Covid-19, Extension des délais des dispositions transitoires

51
 L’arrêté relatif
à la dispense des études de biodisponibilité

Dispositions transitoires:
Pour les demandes déposées avant le 16 juin 2020 et n’ayant pas obtenu l’AMM,
 L’AMM peut être accordée à titre exceptionnel.
 S/r d’un engagement de fournir, dans un délai ne dépassant pas le 31 décembre
2021, l’étude de bioéquivalence dûment validée.
Si étude de BE non présentée dans le délai fixée
 Mise en demeure avec délai de 90 jours pour régularisation
 Tout manquement entraine le retrait de l’AMM
 PLAN

Généralités sur les études de bioéquivalence

Exigences techniques et réglementaires sur les études de bioéquivalence

2. Le cadre règlementaire en Tunisie :de bioéquivalence

c. Autorisation des études de bioéquivalence en Tunisie

Etudes de Bioéquivalence 53
 Décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014, modifiant et complétant le décret n° 90-1401 du
3 septembre 1990
VOLONTAIRES SAINS
CONSENTEMENT
COMPENSATION
MINEURS (avec justification scientifique)

Etudes de Bioéquivalence 54
 Arrêté du ministre de la santé du 13 janvier 2015, fixant le modèle du fichier spécial des volontaires Contrôle
sains participants à l’expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine /Gestion
humaine. par la DPM

Arrêté du ministre de la santé du 13 janvier 2015, fixant le modèle du contrat relatif aux frais et aux
montants des compensations au profit des volontaires sains dans le cadre de l’expérimentation Max :
médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine. 5 x SMIG
par an

Adapté pour :
Adultes malades
Arrêté du ministre de la santé du 13 janvier 2015, fixant le modèle du formulaire du consentement Volontaires sains
éclairé dans le cadre de l’expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la
médecine humaine. Tuteur légal des malades
mineurs

Etudes de Bioéquivalence 55
 Volontaires sains
• L'expérimentation sur des personnes majeures saines s'effectue dans les conditions
définies par le présent décret et ses textes d'application
• Aucune expérimentation médicale ou scientifique ne peut être effectuée sur un être
humain :
– Si elle ne se fonde pas sur le dernier état de connaissances scientifiques
et sur expérimentation suffisante sur l’animal après les essais in vitro
– Si le risque prévisible encouru est hors de propor on avec le bénéfice escompté
pour ces personnes, à l'exception des volontaires sains et qui ne doivent,
en aucun cas, subir un dommage qui dépasse la limite d'un dommage simple.

Décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014, modifiant et complétant le décret n° 90-1401 du 3 septembre 1990

Etudes de Bioéquivalence 56
 Volontaires sains
 Sous réserve des dispositions de la loi organique n° 2004-63 du 27 juillet
2004, portant sur la protection des données à caractère personnel, un
fichier spécial des volontaires sains, établi conformément à un modèle
fixé par arrêté du ministre de la santé, est tenu et géré par le ministère de
la santé (l'unité de la pharmacie et du médicament)

 Les volontaires sains se prêtant à l'expérimentation médicale ou

scientifique des médicaments des nés à la médecine humaine ne peuvent
par ciper à plus de deux expérimentations par an, séparées d'une
période minimale de quatre mois à compter de la date de l'achèvement
de l'expérimentation précédente

Décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014, modifiant et complétant le décret n° 90-1401 du 3 septembre 1990

Etudes de Bioéquivalence 57
 Fichier des volontaires sains

Arrêté du 13 janvier 2015

Etudes de Bioéquivalence 58
Fichier des volontaires sains
 Compensation
 L'expérimenta on médicale ou scientifique des médicaments des nés à la
médecine humaine est effectuée sans contrepartie financière ou toute autre
forme de transaction hormis les frais occasionnés par l'expérimentation et, le
cas échéant, une compensation des contraintes subies par les personnes qui y
sont soumises et qui sont à la charge du promoteur.

 Les frais et les montants des compensations mentionnées à l'alinéa premier

du présent article doivent être
 clairement définis et
 détaillés dans un contrat établi entre le promoteur, l'investigateur et les volontaires et
 conformément à un modèle fixé par décision du ministre de la santé.

Décret n° 2014-3657 du 3 octobre 2014, modifiant et complétant le décret n° 90-1401 du 3 septembre 1990

Etudes de Bioéquivalence 60
1 www.dpm.tn : Numéro d’Enregistrement National Unique

2 Soumission en parallèle CPP / DPM

3 Accord CPP remis à la DPM

4 Inspection du Site

5 Approbation DPM

6 Mise en place de l’étude

 PLAN

Généralités sur les études de bioéquivalence

Exigences techniques et réglementaires sur les études de bioéquivalence

2. Le cadre règlementaire en Tunisie :de bioéquivalence

d. Répertoire des génériques

Etudes de Bioéquivalence 62
 Loi 2008-32 modifiant et complétant la loi n° 73-55 du 3
aout 1973.

« Article 26 (bis) : Dans le cadre de la rationalisation et

de la maîtrise des dépenses de santé, le pharmacien est
autorisé à procéder à la substitution d’une spécialité
pharmaceutique prescrite par une autre spécialité ayant
la même forme pharmaceutique et la même composition
qualitative et quantitative en principes actifs.

Toutefois, le pharmacien ne peut procéder à la

substitution lorsque, pour des raisons particulières tenant
au patient, le médecin prescripteur inscrit sur
l’ordonnance médicale de manière manuscrite, la
mention «non substituable» pour la spécialité concernée.
Les modalités de la substitution sont fixées par arrêté
du ministre de la santé publique »

Etudes de Bioéquivalence 63
 Arrêté du 18 novembre 2008

Etudes de Bioéquivalence 64
 Liste des groupes génériques

 Décision du 04/10/2018: liste des groupes

génériques pour les DCI commençant par les
lettres A, B & C
 1ère version finalisée: 04/2019
 2ème version : janvier 2021

Etudes de Bioéquivalence 65
 Révision périodique depuis 10/2018

Etudes de Bioéquivalence 66
 [email protected]

Etudes de Bioéquivalence 67