UE 1.

3 Le génome humain
- composé de 23 paires de chromosomes :
> 44 autosomes : non sexuel
> 2 gonosomes : XX, XY

- Chaque chromosome contient une double hélice d’ADN

- chaque brin de l’hélice est constituée par une séquence de nucléotides
- Chaque nucléotides est formé :
> basse azoté : adénine, guanine, cytosine et titanique
> sucre : désoxy-ribose
> groupement phosphate

- Gène : séquence de nucléotides qui mène à la synthèse de protéine par l’intermédiaire de

l’ARN messager

- Environ 20 milles 5 cents

- Les séquence d’ADN entre les individu sont similaire à plus de 99,5 %
- Seul des variations minimes dans la séquence de l’ADN sont responsable d’une grande partie
des di érence inter-individuelle y compris la réponse au médicament

- Allèle : variante d’un gène

- Les variations les plus fréquentes trouvé dans la séquence d’ADN sont des polymorphisme
d’un seul nucléonique ( SNP ) caractérisé par la substitution d’un nucléotide par un autre

- Changement présent dans moins de 1% de la population : Mutation ( ex : albinisme )

- Changement présent dans plus de 1% de la population : SNP ( ex : couleur des yeux )
- Seulement 1 à 2 % du génome humain code pour la production des protéines : partie codante
- La plupart des polymorphisme sont localisé dans les partie non codante de l’ADN

Maladie monogamiques mendélienne :

- MAD ( maladie Autosomique Dominante ) : 70 %
- MAR ( maladie Autosomique Récessif ) : 25 %
- Maladie liés au sexe ( 5% ) liées au KY ou KX
- Dans ces maladies la construction d’un arbre généalogique est systématique :
> Les apparentés au premier et au deuxième degrés

> L’âge et la cause du décès

> Sexe du sujet : carré homme / rond femme

ff
> Consanguinité : 1 trait non consanguin / 2 trait consanguin

> Les fausses couches : petit point noir ( précoce )

> Mort foetal in utero ( après 3 mois ) : losange barré

> Sexe inconnu : losange

> Individu décédé : barré

- Dans l’arbre généalogique chaque ligne présente une génération

- La double bar signi e qu’ils n’ont pas d’enfant
- Jumeau dizygotes et monozygote
- Le but des arbres généalogique est de précisé le mode de transmission de la maladie
génétique

MAD mode d’apparition :

- Pour être atteint d’une maladie autosomique dominante, il su t d’agir un seul allèle muté pour
être malade

- Si un des parent est homozygote pour l’allèle malade

A : Allèle malade ( dominant )

a : Allèle normal ( récessif )

Parent : AA

- Un des parents est hétérozygote : Aa

- Il a une chance sur 2 d’avoir l’allèle muté
La maladie de Marfan :

- Maladie rare
- Se manifeste par une scoliose, grande taille, membres long, arachnodactylie
- Patient peuvent avoir une rupture d’anévrisme de l’aorte thoracique
Achondroplaxie :

- Personne de petite taille

Critère de reconnaissance d’une MAD :

- Un sujet atteint à un parent atteint
- La maladie touche les deux sexes de façon égale
- Un sujet hétérozygote à une chance sur 2 de transmettre l’allèle malade
- Les sujet malade sont plus souvent hétérozygote
- Il n’y a pas de saut de génération
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ffi
• Les 2 sexes sont atteint de manière plus ou moins égale
• Il n’y pas de saut de génération

Facteur modi ant la transmission :

- Dans les maladie dominante il y a beaucoup de variabilité du à plusieurs facteur
> Pénétrance incomplète :

• Plus ou moins autant de garçon que de lle

• Pas de saut de génération
- La pénétrance : correspond au ratio phénotipiquement atteint sur le nombre de sujet porteur
de la mutation

Pénétrance = Patient qui expriment la M / Porteur de l’allèle

= 5/6 = 90%

- Si a chaque fois que je suis porteur je déclenche de la maladie la pénétrance est de 100%
- Elle à l’origine de saut de génération
- Dépendante de l’âge ou de l’environnement
fi
fi
 -> Galasine : maladie qui donne des AVC et qui débute généralement vers 50 ans, si on calcule la
pénétrante chez des sujet de 25 ans elle sera faible car la maladie ne sera pas encore déclaré

Expressivité variable : la maladie s’exprime de façon variable chez les sujet porteur de l’allèle
malade

-> Neuro bromatose : maladie du à une mutation sur le gène NF1, neuro brose multiple du corps
ou d’autre qui ont juste des tache café au Lait

Mutation récente/ de novo / néo mutations : ceux sont des mutations présente chez les sujets
dont les 2 parents sont saints et non prieur de la mutation, l’enfant est cependant atteint, cette
mutation apparaît dans l’un des gamètes des parents ou bien chez l’embryon à un stade très
précoce de l’embryogenèse. ( l’enfant à un front et une tête relativement grand par rapport à ses
membres )

Quand on voit l’arbre, on remarque 2 choses :

- Fausse paternité
- Mutation de novo
Décès prématuré : on peut avoir l’impression qu’une maladie n’est pas génétique car les parents
de l’enfant ne sont pas malades mais c’est peut-être une maladie qui s’exprime tard et que le
parents est mort tôt d’un accident s’il n’était pas, il aurait surement exprimé la maladie plus tard,
il est important de connaitre les âges et les cause de décès mort

Mosaïque germinal : suspecté lorsque 2enfants sont atteint d’une MAD à pénétrance complète
alors q’aucun des 2 parents biologique n’est atteint ni porteur de la mutation, on explique cela par
la présence d’une mutation dans un clone de cellules germinal chez 1 des 2 parents
fi
fi
Pas les même mutation : mutations de novo

Les mécanismes de la dominance :

Mutation par perte de fonctions : on a un allèle normal et un allèle muté, seule l’allèle normal va
fabriqué une protéine normale et l’allèle muté va fabriqué une protéine muté donc non fonctionnel
hors les cellules ont besoin de plus 50% des protéine normal pour avoir un fonctionnement
normal. C’est une haplo-insu sance qui à lieu dans certaines maladie du trouble de la
coagulation.

Mutation par gain de fonction : la protéine issus de l’allèle muté est fonctionnelle mais sa
fonction est di érente de la protéine normal, par conséquent il y aura une nouvelle protéine dans
la cellule qui pourra altéré sa fonction. EX. : Chorré de Huntington

Mutation dominante négative : la protéine muté est produite et va interféré avec la fonction de la
protéine normal, elle empêche généralement la protéine normal de fonctionner correctement .
Ex. : Ostéogenèse imparfaite ( la maladie des os de verre )

Maladie d’Alzheimer :
- Maladie pour la quelle l existe 2 formes : une forme commune non héréditaire dans laquelle il
existe potentiellement des facteurs génétiques et une forme très rare autosomique dominante.
Les signes clinique de la maladie d’Alzheimer sont : Perte de la mémoire récente associé à une
aphasie, agnosie, une apraxie et trouble de comportement. La maladie entraîne une démence
et une perte d’autonomie

• Tout les malade sont dans les EHPAD, 400 000 malles en France
• Les gènes qui sont atteint sont les gène qui code pour la Préseniline

Maladie autosomique récessive

GÉNÉRALITÉ SUR LE MODE DE TRANSMISSION :

- 2 parents hétérozygote sain, ces parents ont 1 chance sur 4 de donner un enfant malade
DÉFINITION ET CRITÈRE DE RECONNAISSANCE :

- Les malades sont porteur de la motion sur chacun des 2 allèles du gène
Ex. : La mucoviscidose

- Mutation identique ou di érentes sur chacun des allèles

- Les critère de reconnaissance d’une maladie autosomique récessive sont :
• Les 2 parents sont hétérozygote
• Les 2 sexes sont également atteint
• 1/4 de la fratrie est sont maladie si les parents sont hétérozygote
• Un excès de mariage consanguin favorise les maladies autosomique récessive
Ex. : La mucoviscidose

- C’est la maladie autosomique récessif la plus fréquente : 1 naissance sur 2000 en Europe
ff
ff
ffi
- Entraine des sécrétion exocrine anormalement épaisse, au niveau des épithélium respiratoire
on peut avoir une surinfection bronchique, au niveau des fonction digestif les canaux biliaire
peuvent être bougé et il y aura un mauvais écoulement de la bile qui peut passé dans le sang;
(patient jaune ), Les sécrétion intestinales sont épaisse d’où l’explication de la survenu de l’iléus
méconial et de la prolapsusrectal ( descendu rectum ), l’épaississement des sécrétions
pancréatique peut bouger les canaux pancréatiques et par conséquent une mauvaise digestion
des graisses donne des diarrhée ainsi qu’une dénutrition.

- L’épaississement des voies génital peut entrainer une hypo-fertilité viorne stérilité.
- Au niveau de la sécrétion sudoral on peut trouvé une concentration élevé de l’ion chlorure à
partir de l’âge de 1 mois

- Le traitement consiste en une prise en charge précoce respiratoire et digestive, ils peuvent
également subir une gre e pulmonaire et hépatique

- La mucovisidose est du à une ou des mutation au niveau du bras long du chromosome 7 Ce

gène est appelé CFTR

Ex. : Amyotrophie spinal

- dégénérescence des moto neurone localisé dans la moelle épinière et ainsi qu’une faiblesse
musculaire et une amyotrophie progressive

6-Maladie récessive liée à X

A- Généralité sur le mode transimission

→ 1° cas une femme conductrice avec une homme sain N: noramal d:

Daltonisme

Xn Xd
Xn Xn Xn Xn Xd
Y Xn Y Xd Y
ff
→ 2° Cas femme saine et homme malade

Xn Xn
Xd Xn Xd Xn Xd
Y Xn Y Xn Y

→ La présence d'un allèle malde sur le chromosome X chez les garçons

donnent des manifestations cliniques constantes.

→ Chez les filles faut avoir les deux allèles maldes pour qu'elle exprime la
maladie. Ce qui est rare.

→ Dans certaines maladies récessives certaines femmes hétérozygotes

peuvent développper des symptômes de la maladie si +70% des cellules on
inactivé le Xn.

→ Les critères de reconnaissance d'une maladie récessive liées à X:

⁃ Jamais de transmission père – fils.
⁃ Les parents peuvent ne pas être atteints.
⁃ Grande majorité des cas les garçons sont atteints.
⁃ Le sujet atteint est uniquement dans la lignée maternelle provient de la
maman. Mère conductrice.

B- Hémophilie

→ Elle touche un garçon sur 5000. Ces sujets ne peuvent pas synthétiser les
facteurs de coagulation. Et par conséquent, les risques hémorragiques
augmentent. Les Hommes atteints survivent grâce au traitement.

C- Myopathie de Duchenne et Becker

→ Ces maladies entraînent une destruction progressive des muscles

squelettiques et cardiaques.

→ La myopathie de Duchenne entraîne des troubles de la marche entre 1 et 5

ans. Puis une perte de la marche entre 7 et 12 ans. Elle entraîne également
des difficultés d'apprentissage et le pronostic vitale est lié à l'atteinte
respiratoire et cardiaque.
→ La myopathie de Becker entraîne des troubles de la marche a l'adolescence
voir à l'âge adulte. Le pronostic vital est lié à l'atteinte cardiaque. Certaines
femmes hétérozygotes sont conductrices symptômatique.

→ Elles peuvent avoir une fatiguabilité à partir de 30 à 40 ans. Le gène atteint

dans ces maladies s'appele le gène DMD qui codent pour une protéine appelé
dystrophine. Plus grand gène connu.

→ Dans la myopathie de duchenne la mutation du gène DMD entraîne la

production de protéine tronquer ( coupé) qui est détruite.

→ Dans la myoptahie de Becker la mutation entraîne une production de

dystrophine anormale.

7- Maladie dominante liée à X

→ Ce sont des maladies qui ne sont pas fréquentes. On a deux modes de

transmission:

1- Femme atteinte hétérozygote avec un homme non malade: M: Malade

m= normal
XM et Xm
Xm XM
Xm Xm Xm XM Xm
Y Xm Y XM Y

→ Moitié garçon malade moitié fille malade.

Femme non atteinte Homme atteint

Xn Xn XM Y

Xn Xn
XM Xn XM Xn XM
Y Xn Y Xn Y

→ 1° tableau: Les critères de reconnaissances d'une maladie dominantes liées

à X, les deux sexes sont atteints. Les femmes atteintes peuvent transmettre la
maladie à la moitié des garçons et moitiés des filles.

→ 2° tableau:Dans la déscendance d'un homme atteint toutes les filles seront

malades tous les garçons seront saisn.
Le conseil génétique :

Introduction :

Consultation médicale centré sur la survenu du maladie génétique ou du malformation dans la

famille . Les obljetifs sont :

- Établir un digastrique et la prise en charge

- Évaluer le rôle des facteurs génétiques Risque de récurrence
- Mettre en oeuvre les stratégie de prévention
- Étude des apparentes et diagnostique pré-symptomatique

Il concerne plusieurs personne :

-Plus souvent un couple

-Il y souvent peu de traitement
- Repose en grand partie sur la prévention :
• IVG
• Diagnostique pré-implantation

Risque empirique :

Pour un couple non consanguin sans antécédent il y a un risque d’avoir un enfant atteint d’une
maladie génétique qui est lié à la reproduction dans l’espèce humaine.
Le risque d’avoir un enfant un enfant porteur d’une dé cience intellectuelle est de 3 %

Choix des parents devant un risque :

Suite à une consultation génétique et avec le diagnostique d’un risque pour leurs descendances,
les parents peuvent :

- Ne pas prendre de risque : S’abstenir, Adopté, Soit en béné ciant d’un don de gamète
- Prendre le risque de procrée : Il béné cie d’un diagnostique pré-natale / diagnostique pré-
implantation, ou pas de diagnostique pour le sexe

• Le risque faible s’il est inférieur à 5%

• Le risque est modéré s’il est entre 5 et 10 %
• Si > 10% il est important
En France l’aide à la procréation se fait dans des centre spécialisé : centre d’étude de
conservation des oeuf et du sperme ( CECOS ) leur activité est encadrée par la loi de 2004
concernant le don de gamète et d’embryon :

- Le donneur doit correspond au caractéristique suivant :

• Non contagieux avec un caryotypes normal âge ( 18 à 44 chez l’homme, contre 18 à 37 chez
les femme )
• Gamète issus de couples ou de célibataire qui on déjà au moins 1 enfant avec un maximum de
10 grossesses par donneurs

• Embryon : doivent provenir des coupes ayant des embryon congelé après une FIVE pour lequel
il n’ont plus de projet parental

• Le sperme congelé doit être conservé 6 mois avant utilisation

• Le diagnostique pré-natale à pour but une in utero chez l’embryon ou le foetus un a ection
d’une particulière gravité
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fi
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• Il doit précédé d’un consultation médicale de conseil génétique
2 Type DPN diagnostique près natal :

- DPN non invasive permis par l’échographie, il permet le suivit de la grossesse normal et la
détection de mal formation ou de pathologie gravides

L’échographie permet un dépistage des anomalie foetal sans danger pour la grossesse
L’examen est soumis à 2 consentement signé par la mère : un pour l’échographie de dépistage et
un pour l’examen morphologique du foetus
En France 3 échographie de contrôle se font :

Entre 11 et 14 semaine d’aménorrhée

Entre 22-24 semaine d’aménorrhée
Entre 33-34 semaine d’aménorrhée

Il est possible de réalisé une IRM après 22 semaines et un scanner en cas de trouble
morphologique

- DNP invasive : se fait en étudiant des prélèvement il est soumis un un consentement maternelle
de plus il y a un risque de mortalité foetal

1) la choriocentèse : prélèvement des fragments des villosités trophoblastique sous contrôle

échographie elle se fait en 11 et 13 semaines d’aménorrhée Le risque de mort foetal est de 1
à 2 %. Il ya deux types de choriocentèse : transabdominal ou transcervical.
2) Amniocentèse : prélèvement du liquide amniotique à partir de 15 semaines ( Examen le plus
réalisé 35 000 par ans en France ) Les cellules prélevées seront analysée en faisant un
caryotypes.
3) Condicenthèse : prélèvement du sang foetal sous contrôle échographie à partir de 20
semaines d’aménorrhée, cette examen est rarement utilisé 400 par ans. 2 à 4 % de risque.

DPI

Repose sur la fécondation in vitro et l’analyse in vitro et l’analyse in vitro des cellules
embryonnaire pour détecté les Anomalie génétique.

Schema embryon à 5j

Ce sont les prélèvement des trophectrodermes à J5 qui on les meilleur résultat

Les inconvénient de la DPI :

- Lourd complexe et cher, les délais sont important ( 4 centres en France )

Les indication de la DPI sont :

- Age inférieur à 37 ans

- Pour les couple ayant des antécédent familiaux particulier il y a 4 centre en France
IVG ( interruption volontaire de grosse )

- Les interruptions de grossesses peuvent être médical ou volontaire avant 14 semaines

- L’IVG se fait sur demande de la mère uniquement et sans restrictions jusqu’à 14 semaines
- L’interruption médicale de la grossesse se fait : s’il excite une a ection d’une particulière
gravité reconnu comme incurable ( spina-bi da ) sur demande de la mère sur toute période.
- IMG se fait après un avis d’un centre pluri-pluridisciplinaire de DPN.
fi
ff