Université SETIF 1 FERHAT ABBAS

Faculté de Médecine
Département de Pharmacie
Laboratoire de Chimie Analytique
Cours de Deuxième Année Pharmacie

RÉACTION DE
COMPLEXATION

PLAN
INTRODUCTION
I. DÉFINITION ET STRUCTURE DES COMPLEXES
II. ETUDE ANALYTIQUE DES RÉACTIONS DE COMPLEXATION
III. APPLICATIONS ANALYTIQUES
IV. APPLICATIONS PHARMACEUTIQUES
CONCLUSION

Année universitaire : 2024 - 2025

INTRODUCTION
La chimie des complexes est particulièrement intéressante. Elle peut en effet, être considérée sous différents points de vue
présentant un intérêt indéniable :
 Il s’agit d’une chimie très riche par son nombre de dérivés (grand nombre de complexes)
 Cette chimie se situe à la croisée des chemins qu’empruntent les chimies inorganiques et organiques.
 Un arsenal d’enzymes et de transporteurs in vivo indispensables pour la survie des cellules et des tissus: hémoglobines,
chlorophylle.
L'idée de la coordination d'ions ou de groupes d'atomes suivant une disposition géométrique autour d'un ion central fut
émise en 1893 par Alfred Werner, véritable fondateur de la chimie de coordination.
Un tournant important en ce domaine fut la synthèse de certains acides amino-carboxyliques à la fin des années 1930 et la
découverte, dans celles qui suivirent, des possibilités analytiques qu’ils offraient.
En 1940, BINTZINGER et PFEIFFER isolèrent ces complexes et purent
en établir les formules développées. Ainsi l'acide éthylène diamine
tétracétique (E.D.T.A.) donne en présence de l'ion Ca un complexe :

Figure 01. Exemple de complexe de Calcium avec l’EDTA.

I. DÉFINITION ET STRUCTURE DES COMPLEXES
I.1. Définition d’un complexe selon l’IUPAC
« Un ion ou molécule de coordination contient un atome central ou noyau, le plus souvent de transition, attaché à d’autres
atomes ou ions (coordinats ou ligands), dont le nombre (nombre de coordination) dépasse celui correspondant à la
valence classique de l’atome central (noyau) dans ses composés usuels ».
Un complexe (composé de coordination) est un édifice polyatomique constitué d'un cation métallique coordinateur (moins
fréquemment d'un atome métallique) central entouré d'ions ou de molécules : ligands ou coordinats associés à l'atome central
par des liaisons généralement semi-polaires : liaisons de coordinence.
Certains complexes sont constitués de plusieurs centres métalliques : on les
appelle complexes polynucléaires.

Figure 02. Structure du chlorure d'hexammine cobalt ( III ).

Un complexe est l'entité obtenue lors de la réaction entre un acide de Lewis

(possédant des orbitales vacantes) et une base de Lewis (ayant un ou des doublets électroniques non liants).

 Les ligands peuvent être des ions constitués d'un seul atome (Cl-, Br-,I-), des molécules neutres (H2O, NH3) ou des
ions moléculaires (organiques : CH3COO- ou minéraux : PO43-).

1
 Le nombre de liaisons que peut contracter l’ion coordinateur est fixe, il est appelé nombre de coordination ou indice
de coordinence.

Figure 03. Exemple de réaction entre un acide de

Lewis et Base de Lewis.

Figure 04. Exemple de complexe avec leur nombre de

coordination.

I.2. Différents types de complexes

a. Complexes simples
Chaque coordinat n’est lié à l’ion central que par une seule liaison de coordinance : ligand monodenté, unidenté.
Le complexe ainsi formé peut être :
2+
Un ion positif ([Cu(H O) ] )
 2 4

-
Un ion négatif ([Ag(CN) ] )
 2

Non chargé (auto complexe) : HgCl , Hg(CN)

 2 2

b. Chélates ou complexes internes

Plusieurs atomes d’une molécule (ionisée ou pas) sont liés à l’atome central, dans
ce cas le chélateur est polydenté.

Figure 05. Exemple d’un complexe interne.

Figure 06. Exemple de ligands chélateurs.

2
II. ETUDE ANALYTIQUE DES RÉACTIONS DE COMPLEXATION
[Link] de stabilité et de dissociation
a. Formation des complexes
 Substitution par étape :
K1, K2, K3 et K4 : constantes de formation successives ou constantes de stabilité successives.

b. Constante de stabilité et de dissociation

Soit l’équilibre général suivant :

Sens (1) : La constante de dissociation totale Kd:

Sens (2) : La constante de stabilité globale Ks:

3
  Notion de pM et échelle de stabilité

Figure 07. Echelle de la stabilité des complexes.

II.2. Aspect thermodynamique de la formation des complexes
a. Complexes parfaits (stables)
M+nL ↔ MLn (1)
L’équilibre (1) est presque totalement déplacé vers la droite → Ks grand. La variation d'enthalpie libre ΔG0, de la
formation du complexe est négative.
Exemple :
+
Ag (aq) + 2 NH3 ↔ [Ag(NH3)2]+ Ks = 107,4 ΔG°298 = - 42,2 KJ/mol
b. Complexes imparfaits (instables)
L’équilibre (1) est presque totalement déplacé vers la gauche → Ks petit. La variation d'enthalpie libre ΔG0, de la
formation du complexe est positive.
Exemple :
Le cation Ag+ forme des complexes avec le ligand acétate AcO-, les constantes de stabilité valent Ks1=2,5 et Ks2=1,6.
Elles sont petites et les complexes d’acétate d’argent sont donc peu stables. Une solution à 0,01M d’acétate d’argent contient
en fait :
97,6 % de Ag+ / 2,4 % de [Ag(AcO)] / 3.10-2 % de [Ag(AcO)2]-
II.3. Aspect cinétique de la formation des complexes
La vitesse à laquelle un complexe donné échange ses ligands avec d’autres présents dans la solution est appelée inertie ou
« Lability ».
a. Complexe Labile (réaction de formation rapide)
[Cu(NH3)4(H2O)2]2+ est labile. Sa solution aqueuse est de couleur bleue. Lorsque HCl concentré est ajouté à cette solution,
la solution bleue devient immédiatement une solution de [CuCl4] 2- verte.

4
b. Complexe Inerte = réaction de formation lente
[Co(NH3)6]+3 + 6 H+ + 6 H2O ↔ [Co(H2O)6]+3 + 6NH4+

II.4. Prévision des réactions de complexation et déplacement mutuel des complexes

5
II.5. Facteurs influençant la stabilité des complexes
a. Facteurs internes
 Les métaux de la classe A (acides durs)
Sont des acides de Lewis qui présentent une affinité pour les halogénures suivant la séquence suivante : F- >> Cl- > Br- >
I-, et donnent des complexes stables avec le premier membre de chaque groupe d’atomes donneurs de la classification
périodique (N, O, F).
 Les métaux de la classe B
Présentent une affinité pour les halogénures suivant la séquence suivante : I- >> Br- > Cl- > F-, et donnent des complexes
stables avec les atomes donneurs les plus lourds d’un groupe de classification périodique (P, S, I).
Le concept d’acides et de bases durs et mous [HSAB (Hard and Soft Acids and Bases)]
 Les paires homogènes : Acide-Base durs
Acide-Base mous
→ Les complexes les plus stables
 Les paires hétérogènes : Acide dur–Base molle
Acide mous-Base dure
→ Les complexes les moins stables
Effet Chélates
La stabilité dépend de la structure et en particulier :
1. Du nombre de cycles pentagonaux dans lesquels l’ion métallique se trouve engagé : la stabilité croit avec ce nombre
(Effet macrocyclique).

Les cycles à 4 sommets sont moins stables que ceux à 5, etc.

2. De la nature des atomes donneurs d’électrons: les chélateurs conduisant aux complexes les plus stables sont ceux dans
lesquels les atomes donneurs sont à la fois l’oxygène et l’azote.
3. Rapport nombre de molécules de chélateur/nombre d’ions coordinateurs au sein du chélate : [Ni(en)3]2+, rapport = 3.
b. Facteurs externes
 Influence d’un excès de réactifs complexant
En considérant l’équation donnant la constante de dissociation :

[L]augmente → [M] diminue → [MLn] augmente → stabilité augmente.

6
  Influence du pH

Le rapport sera d’autant plus petit, donc la stabilité meilleure,

que la concentration en H+ diminue donc que le pH s’élève.
Toute addition d’acide fort entraîne un affaiblissement de la
complexation.

 Influence de la dilution
En raisonnant sur la constante partielle Kd1 relative au
premier équilibre :

La constante devient : Kd1 = [M]2/[ML]

Si l’on suppose que le complexe est suffisamment stable, on peut pratiquement confondre [ML] et C, concentration totale,
d’où: Kd1 = [M]2/C. En divisant les deux termes de cette équation par C, on obtient : [M]2/C2 = Kd1/C
7
soit : M/C=√(Kd1/C)
On constate que la concentration C est au dénominateur et que donc plus elle diminue, plus le rapport M/C augmente et
donc moins le complexe est stable.
 Influence de Ka
On a vu que le pKa représente le pH aux dessous duquel le
complexe devient instable. En conséquence, la stabilité est
d’autant plus grande, à pH donné, que le complexant correspond
à une base plus faible. Elle augmente donc dans l’ordre
décroissant des pKa des complexants OH-, S2-, NH3, CN-, F-,
SCN-, Cl- .on explique ainsi que les amines métalliques sont
généralement peu stables, en milieu acide alors que les
chlorocomplexes ont une stabilité indépendante du pH.
Figure 08. Stabilité du complexe ML en fonction du pH.
 Précipitation et complexation

III. APPLICATIONS ANALYTIQUES

8
III.1. Analyse qualitative
a. Formation de complexes colorés
Les réactions de complexation permettent d’identifier plusieurs ions métalliques par formation de complexes colorés :
 Le fer (III) : complexes avec les ions thiocyanique
 Le fer (II) : (biochimie) à l’état de chélate avec l’orthophénanthrolines
 Cu2+ : diphénycarbazide (rouge violacée)
 Hg2+ : diphénylcarbazide ou diphénylcarbazone (bleu violet)

Figure 09. Réaction d’identification du Fer (III).

b. La dissimulation d’ions gênants
Ainsi le cuivre est complexé par l’EDTA afin de caractériser le cadmium, et les ions des quatrièmes et cinquième groupes
de la méthode de Villiers sont chélatés par l’EDTA afin de caractériser plus aisément les alcalinoterreux.
III.2. Analyse quantitative
a. Méthodes colorimétriques
A la pharmacopée, la recherche de traces de cuivre dans l’eau distillée utilise la formation de complexes
diéthyldithiocarbamique et celle de l’étain, dans les matières plastiques, le toluène dithiol-3,4.
De nombreux métaux donnent également des complexes très colorés avec l’  -nitroso  -naphtol ou la salycylaldoxime.
b. Méthodes protométriques

c. Méthodes compléxométriques
La cyanoargentométrie de Lieibig-Denigès La mercurimétrie de La complexonométrie
Votocek et Dubsky
utilise la formation de complexe argentodicyanhydrique dans laquelle la surtout qui a pris un essor
pour doser les ions cyanures. L’indication de fin de formation de complexes considérable en raison de la
réaction peut être obtenue soit par précipitation d’un sel chloromercurrique possibilité qu’elle offre de doser
d’argent soit par mesure de pAg à l’aide d’une électrode permet de doser les la plupart des cations minéraux.
d’argent. chlorures.

Complexonométrie
 Définition
- Ensembles des méthodes titrimétriques basés sur la formation de chélates métalliques solubles dans l’eau.

9
- Permet le titrage de la quasi-totalité des métaux (sauf les alcalins).
- Dosages sélectifs (réalisation de dosage d’une espèce donnée dans une solution en contenant plusieurs).
 Principe
- Mise en évidence des quantités équivalentes de M et de L.
- Appréciation de point de fin de titrage grâce à la variation +/- grande de [M]n+ au voisinage du PE.
- Prendre en considération les valeurs de Ks’ ainsi les [C] des solutions titrées et titrantes → Variation plus importante que
Ks’ est plus grand.

On pratique, on fixe :
→ Ks’ > 107 : pour les chélates de l’ion métallique à doser,
→ Ks’ < 102 : pour les chélates de l’ion métallique susceptibles à interférer.
 Les solutions titrées
- Solution de complexon III
- Solutions métalliques : Solution d’ion calcium et Solution d’ion zinc

Figure 09. Structure chimique de l’EDTA.

Tableau I. Principaux coordinats utilisés en complexonométrie.

10
- Titre compris entre 0,1 M et 0,001M.
- Il faut éviter toute contamination par des ions métalliques
apportés par l’eau distillée et la verrerie utilisée.

 Indicateurs pour métaux

Figure 10. Mécanisme de virage d’un indicateur pour métaux.

A. Colorants à anions colorés B. Indicateurs à anions peu ou pas colorés

1. Les dérivés azoïques Réagissent avec le cation métallique pour
 Noir ériochrome T  donner des composés colorés dans lesquels le
Les complexes de Mg2+, Ca2+, Sc3+, Mn2+, Zn2+, Cd2+, Hg2+, Pb2+, Al3+, cation est souvent le chromophore, par
Co2+, Ni2+, Cu2+, sont rouges. exemple les ions thiocyanates, sulfosalicylate,
 Le calcon ou calcone : spécifique pour le calcium. tiron (pyrocatécholdisulfonate) réagissent
 Indicateur de patton et reeder : calcon + groupement avec le fer III.
carboxylique en 3’. Dans ce cas, il faut de fortes doses
 Le PAN (pyridyl-2’-azo-1-naphtol-2) : Forme des complexes d’indicateur.
rouges avec Cu2+, Zn2+ et Cd2+. Peut être utilisé à un pH ≤ 6.
2. Les dérivés non azoïques
 Murexide : Complémentaire au noir d'érichrome T.
Ca2+(complexe rouge), Cu2+(complexe orange), Ni2+et Co2+ (complexes
jaunes).
 Dérivées des phtaléines : la calcéine indicateur relativement
spécifique du calcium, dérivée de la fluoroscéine.

 Techniques de dosage
1. Titrage direct
Méthode la plus simple.
 Il existe 40 éléments qui peuvent être titrés directement en présence d'un indicateur approprié.
 Tampons utilisés :
2+ 2+ 2+ 2+ +
• Pour Ni , Cu , Cd , Zn on utilise NH /NH .
4 3

2+ 2+ 3+
• Pour Mn , Pb , In on utilise le tartrate ou le citrate.
 Ne s'applique pas à tous les éléments :
1) il n'existe pas de bon indicateur. 2) la réaction d'échange de ligands est trop lente.

11
 Figure 11. Montage d’un d’un titrage direct. Figure 12. Représentation schématique d’un dosage direct
des ions M par le complexon III (Y).

2. Titrage en retour
Cette méthode est adaptée pour les cations qui forment des complexes stables avec l'EDTA mais pour lesquels il n'existe
pas d'indicateur approprié, ou que la réaction de compléxation est trop lente ou que le système n'est pas soluble car
le cation (Pb, Mn, Hg) précipite au pH alcalin.
Méthode :
1) Un excès connu d'une solution d'EDTA est ajouté à l'analyte.
2) Lorsque la réaction est terminée, l'excès d'EDTA est titré en retour avec une solution de Mg2+ ou de Zn2+
en utilisant le NET comme indicateur.

Figure 14. Représentation schématique d’un dosage en

retour des ions M par le complexon III (Y).

Figure 13. Montage d’un d’un titrage en retour.

12
3. Titrage par remplacement
Utilisé lorsque l’indicateur donne avec le cation un complexe peu stable et un virage peu net alors on ajoute un
complexonate d’un autre cation qui donne un complexe plus stable avec l’indicateur mais moins stable que le complexe
du cation avec le complexon.
Méthode :
2- + 2+ 2+
On ajoute un excès de [Mg(EDTA)] à un analyte contenant Mn (Ca ). Le Mg libéré est ensuite titré avec une solution
étalon d'EDTA avec le NET comme indicateur.

Figure 15. Montage d’un d’un titrage par déplacement. Figure 16. Représentation schématique d’un dosage par
déplacement des ions M par le complexon III (Y).

4. Titrage potentiométrique
A. Titrer les protons libérés par la formation du complexe.

B. Electrode spécifique pour un métal qui permet de

déterminer le point de fin de titrage.

Figure 17. Courbes de titrage par l’EDTA de solution de Ca2+ et e Mg2+.

13
 Mercurimétrie
- Ensemble des méthodes titrimétriques basées sur l’utilisation de solutions titrantes constituées par des sels mercuriques
ionisés.
- La plus importante est la méthode de Votocek-Dubsky.
- Méthodes abandonnées en raison de la toxicité du mercure.

 Méthode de VOTOCEK
- Dans une solution de chlorure de sodium, on ajoute progressivement un sel mercurique ionisé (nitrate/sulfate), les ions
mercuriques disparaissent avec les quantités équivalentes d’ions chlorure introduits en donnant les complexes [HgCl4],
[HgCl3]-, [HgCl2], [HgCl]+.
- Au point équivalent, Hg2+ apparaissant brusquement dans le milieu en concentration suffisante est mis en évidence par :
► Un indicateur de turbidité, le nitroprussiate de sodium :

► Par des indicateurs de coloration (diphénylycarbazone/diphénylcarbazide)

 Modification de DUBSKY
- Remplacement du nitroprussiate par le diphenylcarbazide qui est oxydé par le Hg2+ en diphenylcarbazone (le vrai réactif
proposé par SCHALES).
- Le virage se fait de l’incolore → violet.
- pH ≈ 2 (acide nitrique) sinon le virage est retardé ou avancé dans le cas contraire.
- Solutions titrées :
On utilise le nitrate et le sulfate mercurique. On les prépare :
→ A partir du mercure métallique ;
→ A partir de l'oxyde jaune de mercure HgO par dissolution dans des solutions acides concentrées, nitrique ou sulfurique.
14
IV. APPLICATIONS PHARMACEUTIQUES
 Essai limites pour matières premières  Identification selon la pharmacopée
pharmaceutiques européenne

 Titrages dans la pharmacopée

 La dureté
La dureté d'une eau est fonction de sa teneur en Ca2+ et Mg2+. Elle se détermine par le dosage de ces ions. Leur teneur
globale conduit à la dureté totale. Les dosages séparés permettent d'apprécier la dureté calcique et la dureté magnésienne.
 Différents types de dureté
La dureté totale (DT) Somme des concentrations en Calcium et Magnésium
DT = CaCO3 + Ca(HCO3)2 + CaSO4 + CaCl2 + MgCO3 + Mg(HCO3)2 + MgSO4 + MgCl2
La dureté permanente (DP) Persiste après ébullition prolongée de l’eau
DP = CaSO4 + CaCl2 + MgSO4 + MgCl2
La dureté temporaire DTem = DT - DP
(DTem) DTem = CaCO3 + Ca(HCO3)2 + MgCO3 + Mg(HCO3)2
 Classification des eaux selon leur dureté
Dureté totale en degré français (°f) Appréciation
0à5 Très douce
5 à 15 douce
15 à 25 Moyennement dure
25 à 35 dure
> 35 Très dure

15
 La coagulation du sang
La coagulation du sang nécessite Ca2+ (aq). On peut donc éviter la coagulation du sang par complexation du Ca2+ (aq), par
exemple en ajoutant au sang du Na2H2edta ou du Na2Hcitrate. Remarquons que Ca2+ (aq) étant un cation plutôt dur, il forme
des complexes stables avec l'oxygène comme atome donneur.
Détoxification
Pour l'élimination des métaux lourds, par exemple du plomb, lors d'une intoxication, on administre du CaH2edta. Lorsque
l’EDTA est injecté dans les veines, il « complexe » les métaux lourds et les minéraux tels que le plomb, le mercure, le
cuivre, le fer, l’arsenic, l’aluminium, et le calcium et les retire du corps en passant par les reins.
Interactions médicamenteuses

Figure 18. Schéma des interactions médicamenteuses avec les ions métalliques.
CONCLUSION
La complexométrie est une des méthodes volumétriques les plus utilisées, en particulier pour le dosage des matières
premières pharmaceutiques. Elle est décrite dans la PE et l’USP pour le dosage des métaux bivalents ou trivalents, ce qui
la rend importante pour le contrôle des matières premières, surtout qu’elle évite les dilutions (prises d’essai importantes :
100 – 500 mg) que préconisent les autres méthodes de contrôle (SAA, Chromatographie ionique).

16