Pharmacologie

Antibiothérapie
Introduction

▣ Définition : traitement par antibiotiques

▣ Antibiotique (ATB) : agent pharmacologique capable de détruire de manière spécifique une colonie bactérienne ou stopper sa
croissance

▣ Ne pas confondre avec les antiseptiques a action non spécifique

Indications des ATB

▣ Traitement et prévention ( couverture d’opérations chirurgicale) des infections bactériennes

▣ On distingue :

▣ ATB bactéricides : destruction de la colonie bactérienne

▣ ATB bactériostatiques : inhibition de la croissance de la colonie

Classification des ATB

▣ Classification chimique /pharmacologique

▣ Chaque classe d’ATB est caractérisée par une structure chimique commune et un même mécanisme d’action

▣ Exemple des béta lactamines classeChimique

Critères de choix d’un ATB

▣ Pharmacodynamie

▣ Pharmacocinétique

▣ Tolérance

▣ Cout

Pharmacodynamique ▣ Sensibilité de la souche

▣ Notion de spectre d’activité: ensemble des souches bactériennes sensible à l’ATB
▣ Place de prescription probabiliste :en fonction de la clinique
▣ Valeur prédictive de l’antibiogramme – test in vitro sur milieu de culture
▣ Les CMI (concentration minimale inhibitrice
▣ Possible EPA
Effet post ATB ▣ Maintien de l’inhibition de la croissance bactrienne après disparition de l’antibiotique du milieu
▣ Exemple : aminoside
▣ Explication : temps de régénération de la cible
Pharmacocinétique ▣ L’efficacité d’un ATB dépend du rapport entre les paramètres pharmacocinétiques et les CMI
▣ C’est quotient d’inhibition : QI
▣ Cmax /CMI
▣ AUC /CMI
▣ Temps /CMI : temps d’exposition (Cp ≥ CMI)
▣ le succès de l’antibiothérapie est proportionnel à la valeur de QI
▣ La nature du QI envisagé dépend de la famille d’antibiotiques

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Pharmacologie

▣ action T dépendante : Betalactamines

▣ action Cmax dépendante :aminosides
▣ action AUC dépendante fluoro-quinolones
▣ Importance de diffusion dans les tissus périphériques
▣ Exemples :
▣ LCR - méningites
▣ Diffusion intracellulaire
Tolérance : Allergies ▣ Aspects épidémiologiques. Ferequence des cas l’allergie pour chaque classe d’ATB
▣ Allergie ▣ Problématique des réactions allergiques croisées ( allergie commune à deux ATB)
▣ Contre-indications ▣ Cas de l’allergie aux pénicillines ( voir cours bétalactamine)
Cout ▣ Pharmaco- économie
▣ La santé n’a pas de prix mais elle a un cout
Effets secondaires ▣ Nephtrotoxicité ex aminoside
▣ Ototoxcité ex aminoside
▣ Photo sensibilitéex tetracyclines
Inconvénients ▣ Sélection de souches résistantes
▣ Apparition de flore pathogène de substitution : Clostridium difficile
Gestion des interactions ▣ Problématique des interactions et ses conséquences
▣ Interactions entre antibiotiques
▣ Interaction entre antibiotiques et autres classes
▣ Principalement métabolique
▣ Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques :
▣ Rifampicine
▣ Macrolides sauf spiramycine
▣ interaction liée à l’effet antibiotique
▣ Ex : AVK avec destruction de la flore bactérienne productrice de vitamine K
Surveillance du Efficacité ▣ Clinique : disparition de la fièvre, signes d’infection
traitement ▣ Disparition des germes
▣ Normalisation des stigmates biologiques de l’infection : -hyperleucocytose
-CRP
Tolérance ▣ effets indésirables
▣ Populations à risque :
▣ Enfants
▣ Grossesse : ATB tératogènes ex BACTRIM
▣ Insuffisants rénaux
Causes d’échec des ATB ▣ Multiples :
▣ Mauvais choix : cinétiques et dynamiques
▣ Résistance surtout acquise par pression de sélection
▣ Mauvaise observance

Les beta lactamines

Introduction

▣ Classification chimiques

▣ On distingue selon la structure :

▣ Les pénicillines

▣ Les céphalosporines

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Pharmacologie

▣ Les carbapénems

▣ Les monobactams

▣ Remarque : mécanisme d’action principalement identique

Les pénicillines
▣ Historique : premiere classe d’antibiotiques dévouverte

▣ Structure : cycle bétalactame commun

▣ PK : propietés pharmacocinétiques variables

Mécanisme d’action ▣ Les BL interagissent avec de nombreux

PLP
▣ L’une d’elle est la trans-peptidase, enzyme responsable de l’étape finale de synthèse
du peptidoglycane (principal composant de la paroi bactérienne)
Paroi chez les gram +

Paroi chez les gram -

Mécanisme de résistance ▣ Bétalactamases (majoritairement

pénicillinases)
▣ Mutation structurale des PLP
▣ Défaut de perméabilité
Allergie aux pénicillines ▣ Croisée entre toutes les pénicillines , et parfois avec les céphalosporines ( 5 à 10 %
des cas)
▣ Réaction plus moins précoce (l’urticaire. Jusqu’à plus rarement choc anaphylactique)
▣ Contre-indication en cas d’ATCD d’allergie.
Effets secondaires ▣ Généralement bien tolérées
▣ Troubles digestifs

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Pharmacologie

Classification : Les pénicillines différent Pénicillines G ▣ Instable dans le milieux digestif

par la PK, spectre d’action, et la ▣ BICLINOCILLINE®
résistance aux béta lactamases. ▣ benzathine benzylpénicilline EXTENCILLINE®
▣ Indiction : prévention de rechute de RAA
Pénicillines V ▣ Phénoxyméthylpénicilline ORACILLINE®
▣ Administration orale
Pénicillines M ▣ Oxacilline BRISTOPEN®
▣ résistante à la pénicillinase.
Pénicillines A ▣ Amino- penicillines ( spectre plus large ) mais sensible aux
bêtalactamines
▣ Ampicilline TOTAPEN®
▣ Amoxicilline CLAMOXYL®
▣ amoxicilline, acide clavulanique AUGMENTIN®
Inhibiteurs des Beta-lactamases
▣ Bonne activité contre les penicillinases

▣ peu efficaces conte les b-lactamases a spectre étendu

▣ inefficaces contre les cephalosporinases chromosomiques

▣ Pas d’activité antibiotique propre.

▣ Inhibition enzymatique irréversible.

Carboxypénicillines ▣ ticarcilline, acide clavulanique CLAVENTIN®

Uréidopénicillines. pipéracilline, tazobactam TAZOCILLINE®
▣ Bonne diffusion
▣ Elimination essentiellement urinaire, mais non négligeable par voie hépatique
Les céphalosporines Première génération ▣ Céfadroxil ORACÉFAL®
Remarque ▣ Céfalexine KEFORAL®
▣ Les oxacéphèms et les ▣ Pharmacocinétique : bonne absorption
carbacéphèmes orale , mauvaise diffusion
sont apparentés aux ▣ Elimination urinaire
céphalosporines Deuxième génération ▣ Céfuroxime ZINNAT®
▣ Bonne diffusion mais pas dans le LCR
▣ Meilleure résistance au betalactamases
Troisième génération ▣ Céfotaxime CLAFORAN®
▣ Ceftazidime FORTUM®
▣ Ceftriaxone ROCÉPHINE®
▣ Céfixime OROKEN® voie orale
▣ passage dans le LCR particulièrement
par voie injectable
▣ spectre élargi , CMI plus faible
Quatrième génération ▣ Cefepime(AXEPIM®):
▣ Cefpirome(CEFROM®)
▣ Spectre élargi à P. aeruginosa,
Cinquième génération ▣ Céftaroline
▣ Spectre :
▣ gram -
▣ gram +
▣ SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline
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Pharmacologie

▣ Le Pseudomonas aeruginosa n'est pas couvert

Les carbapénems ▣ Imipénem, cilastatine TIENAM®
▣ cilastatine, inhibiteur compétitif de la déhydropeptidase I, enzyme rénale qui métabolise et
inactive l'imipénem.
▣ Spectre très large
Les monobactams ▣ Aztréonam AZACTAM®
▣ Inactif sur Gram (+) etanaérobies.
▣ Très actif sur les aérobies Gram (-), dont entérobactéries

Les fluoroquinolones
Introduction

▣ Structure

▣ d'acides carboxyliques hétérocycliques diversement substitués

▣ Les quinolones comportant un atome de fluor en position 6 sont appelées fluoroquinolones.

Classification Première génération ▣ Spectre étroit

▣ Infections urinaires basses à G neg
sensible
▣ Ex Ac Nadilixique NEGRAM®
Deuxième génération ▣ Ciprofloxacine.
▣ Norfloxacine.
▣ Ofloxacine.
▣ Bonne diffusion
▣ Élimination plus lente
▣ inhibiteurs du cytochrome P450 1A2
▣ Spectre large
▣ Infection urinaire principalement
Troisième génération ▣ Moxifloxacine
▣ Activité anti pneumocoque
supplémentaire
▣ Moins d’interactions en phase
métabolique
Mécanisme d’action ▣ Inhibe en stabilisant l’ADN gyrase et la topo isomérase IV
▣ Formation de complexe ATB ADN topo isomérase
▣ Bactéricide
▣ Bonne pénétration intracellulaire (porines)
▣ effet postantibiotique
Effets indésirables ▣ Principalement digestif
▣ Syndrome hemolytiques
▣ capacité à se lier aux cartilages, les fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les
femmes enceintes et jeunes enfants
Interactions ▣ Les antiacides
▣ Sels divalents

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Pharmacologie

Les sulfamides
Introduction

▣ ATB bactériostatiques

▣ Structure

▣ Molécules nombreuses , mais souvent abandonnées

▣ Généralement associés à un 2,4-diaminopyridines

Exemple :

▣ BACTRIM® : sulfaméthoxazole + triméthoprime

▣ Rapport 1 / 5

Mécanisme d’action

▣ Inhibition de certaines étapes de la synthèse de l’acide folique.

PK ▣ T ½ Elimination moyens
▣ Respectivement de 9 11 H et 10 à 12H
▣ Diffusion dans le LCR ( mais sans intérêt)
Spectre staphylocoques,
▣ streptocoques, Listeria, entérobactéries (inconstamment sensibles),
▣ Nocardia, Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii,
▣ Haemophilus influenzae, Actinomyces, Chlamydia trachomatis
▣ et certaines souches de Plasmodium.
Mécanisme de ▣ hyperproduction d’acide para-aminobenzoïque
résistance ▣ réduction de la perméabilité bactérienne aux sulfamides
▣ Modification des cibles
Indications ▣ d’infections non compliquées des voies urinaires ou prostatiques.
▣ Antiparasitaires (pneumonies à Pneumocystis ou toxoplasmose) chez les patients immunodéprimés.
▣ la méningite à Listeria, en cas d’allergie à l’amoxicilline.
Effets indésirables ▣ Anémie hémolytique chez les patients déficients en glucose-6-P-déshydrogénase.
▣ Troubles digestifs
▣ Troubles hématologiques
▣ Allergies croisées

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Pharmacologie

Introduction :
Antibiotiques

classification par
classification par classification par
mécanime d'action
famille chimique spectre d'activité
(cible)

beta lactamines Anti-staphylococciques Paroi bactérienne, Mb

Aminosides Anti-pseudomonas cytoplasmique
Quinolones Anti- anaérobies Chromosome Ribosome

Antibitiques inhibiteurs
de la synthèse
protéique

Antibiotiques agissant Antibiotiques agissant

au niveau de la sous au niveau de la sous
unité ribosomale 30s unité ribosomale 50s

Aminosides Tétracyclines Macrolides Phénicolés

Rappels sur la traduction ARNm-Protéine

• La traduction : la synthèse des protéines par polymérisation des acides aminés

• Elle nécessite : un ARNm , un ARNt-aa et le ribosome.

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Pharmacologie

Les aminosides
Structure chimique ► Ce sont des hétérosides naturels formés par un ou
plusieurs glycosides liés à un aminocyclitol.
► Ce sont des antibiotiques rapidement bactéricides.
► Ils possèdent des caractères physicochimiques voisins liés à leurs structures polysaccharidiques et à la
présence de fonctions azotées ➔Très Hydrophiles
Principales molécules Aminosides naturels Spectinomycine, Streptomycine, Néomycine, Kanamycine,
Gentamicine, Tobramycine, Sisomycine
Aminosides d’hémisynthèse Amikacine, Dibékacine, Nétilmicine
Spectre antibactérien Bactéries à GRAM − aérobie: Entérobactéries
Bacilles à GRAM + : Corynebacterium, Listeria
Coccies: action inconstante (bonne sur Staphylocoque, Neisseria, Streptocoque D)
Pneumocoque, autres Streptocoques
Anaérobies stricts INSENSIBLES
Spiroquètes, rickettsies
Mécanisme d’action Cible principale : Ribosome
► Pénétration de l’antibiotique : 3 étapes
1. Pénétration passive et rapide au travers la paroi bactérienne
2. Transport actif au travers la membrane cytoplasmique
3. Fixation sur le ribosome

Résistance Résistance naturelle ▪ Anaérobies strictes (Clostridium, Bacteroides)

▪ Les aérotolérants: Streptcoccus pyogenes (gpe A), [Link]
▪ Treponema pallidum, Leptospira, les Rickettsies et tous les
▪ champignons
Résistance acquise 3 mécanismes
1. Altération de la cible ribosomale (mutation): ↓ de l’affinité au
ribosome
2. Défaut de perméabilité cellulaire (mutation affectant le système
actif de
transport)
3. Inactivation enzymatique de l’ATB : + fréquente
Propriétés Absorption: Voie orale ( absorption très faible)
pharmacocinétiques : Voie parentérale +++
Caractère hydrophile Distribution: ↓ fixation aux protéines plasmatiques
Tmax: 1h T1/2: 2h
Métabolisme: inexistant
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Pharmacologie

Elimination: inchangée ( voie rénale)

Effets indésirables Néphrotoxicité Risque de néphropathie tubulo-interstitielle →réversible
Aminoside = Index
thérapeutique étroit
Ototoxicité 􀀀 Atteinte:
▪ vestibulaire réversible Streptomycine; Gentamicine; Tobramycine
▪ Cochléaire irréversible Kanamycine; Amikacine
Toxicité neuromusculaire Action curarisante (compétition avec le Ca2+ pré synaptique)
Interactions ▪ Aggravation de néphrotoxicité (Amphotéricine B; Vancomycine; Cisplatine)
médicamenteuses ▪ ↑ risque d’ototoxicité (Furosémide; Acide éthacrinique)
▪ Risque de complexation. (Certaines βlactamines : Carbénicilline, Ticarcilline).
▪ L’association d’aminosides est contre indiquée
Les tétracyclines
Classification Tétracyclines de 1ère génération: naturels Chlortétracycline
Oxytétracycline Tétracycline
Tétracyclines de 2éme génération: semi-synthétiques Métacycline Doxycycline
Minocycline
Spectre d’activité Activité antibiotique de type bactériostatique à large spectre.
Bactéries à Gram + et Gram - , Rickettsies, Mycoplasme, Chlamydia…
Mécanisme d’action ► inhibition de la synthèse protéique (liaison à la sous-unité 30s du ribosome)
► Ils Bloquent la fixation de l’acide aminé apporté par l’ARNt au niveau du site A
ribosomal ce qui arrête la synthèse protéique.
Pharmacocinétique Molécules de 1ére Molécules de 2éme
génération génération
Résorption Incomplète < 70% Importante > 95%
+ jeun
Antiacide, cations
Distribution Excellente diffusion tissulaire (- méninges)
accumulation dentaire, + placenta (CI Grossesse)
Métabolisme / Rénale Hépatique
Elimination Cycle entérohépatique intestinale
Résistance au Elle est due à l’acquisition de déterminants génétiques de résistance portés par des plasmides
tétracycline 3 mécanismes:
▪ Système d’efflux
▪ Protection du ribosome: modification du site de fixation des cyclines
▪ Inactivation enzymatique: rare
Indications ▪ Maladies sexuellement transmissibles
▪ Conjonctivites
▪ Pneumonie atypique et brucellose
▪ Acné
Effets indésirables ▪ Dyschromie dentaire, hypoplasie de l'émail dentaire (moins de 8 ans)
▪ Troubles digestifs (nausées, vomissements, ulcérations oesophagiennes)
▪ Lésions hépatiques graves (fortes doses, IR)
▪ Réaction de photosensibilisation
Contre-indications ► Grossesse : hépato toxicité atteinte dentaire du foetus
► Allaitement
► Enfant moins de 8 ans : coloration permanente des dents
► Utilisés avec prudence chez l’insuffisant rénal

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Pharmacologie

Les macrolides
Introduction

► Ce sont des ATB de second choix utilisé chez les patients allergiques aux pénicillines

► Les principales molécules :

Érythromycine Roxithromycine Clarithromycine Azithromycine Jozamycine Spiramycine

Mécanisme d’action ► Inhibent la synthèse protéique en se fixant sur la sous unité

50S du ribosome, bloquant le site P ce qui inhibe les
réactions de transpeptidation et d’élongation.
► Bactériostatique à faible concentration et bactéricide à
forte concentration.
► Spectre d’activité moyen (+++BGP et qq BGN)
Propriétés 1) Abs : Incomplète / entravée par les aliments
pharmacocinétiques Effet du 1er passage hépatique
2) Dist :
- Diffusion tissulaire → excellente
(bronches, foie, rate, poumon)
→ médiocre (LCR)
- Passe dans placenta / lait
- Accumulation intracellulaire
3) Mét : métabolites inactifs sauf Clarithromycine
Inhibiteurs enzymatiques ➔ interactions
médicamenteuses
4) Elim : biliaire +++ rénale
Indications • Infections des voies aériennes supérieures (otites, sinusites, angine…) et inférieures (bronchites
aigues)
• Maladies sexuellement transmissible
• Infections dermatologiques bénignes
• Infections gastro-intestinales
Interactions Risque de surdosage et/ou toxicité de nombreux médicaments
médicamenteuses lié à l’inhibition de leur métabolisme et compétition au niveau
de la liaison aux protéines plasmatiques
Exp : théophylline, carbamazépine, bromocriptine, dérivés de
l’ergot de seigle, ciclosporine, warfarine…
Les phénicolés
Deux principaux représentant : Chloramphénicol et Thiamphénicol

Mécanisme d’action • ATB essentiellement bactériostatiques

• Bloquent la synthèse des protéines en se fixant à la S/U 50S du ribosome au site peptidyltranférase
(risque d’inhibition compétitive en cas d’association aux macrolides)
Spectre antibactérien ATB à large spectre actifs sur la majorité des BGP et BGN et les anaérobies
Propriétés ► Biodisponibilité per os bonne
pharmacocinétiques ► Diffusion tissulaire excellent (y compris LCR et SNC)
Chloramphénicol : glucuroconjugaison hépatique (90%) « syndrome du bébé gris"
Indications Infections méningées
* Fièvre typhoïde
* dysenteries bacillaires
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Pharmacologie

Indications thérapeutiques limitées / résistances acquises et toxicité

Effets secondaires * Toxicité hématologique : anémie aplasique (accident grave et mortel)
* Syndrome gris du prématuré et du nourrisson (immaturité hépatique)
* Intolérance digestive mineur

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