ASPERGILLOSES

I- Introduction

• Mycoses opportunistes dues à des champignons filamenteux septés du genre Aspergillus.

• Le spectre clinique s’étend :
‒ Des formes localisées d’évolution souvent chronique
Aux
‒ Atteintes invasives multiviscérales d’évolution aigue et de très mauvais pronostic nécessitant, une prise en charge et
une prévention, adaptées.

II- Epidémiologie
1- Agents pathogènes
• Moisissures du genre Aspergillus appartenant à la famille des Aspergillaceae et à la classe des Ascomycètes.
• Parmi les 300 espèces qui composent ce genre, Aspergillus fumigatus est l’espèce la plus souvent impliquée en
pathologie humaine dans les pays tempérés (80 à 90% des cas).
• D’autres espèces sont moins fréquemment observées

2- Réservoir
• Moisissures omniprésentes dans l’environnement (spores).
• La plupart sont des phytopathogènes :
– Plantes et débris végétaux en putréfaction
– Terre
– Air
– Aliments
– Eau
• L’humidité favorise leur survie et leur développement.
• Dans les hôpitaux, on les retrouve dans l’air et sur les diverses surfaces.
• Elles peuvent être remises en suspension lors de travaux (démolition) et véhiculées par les systèmes de ventilation.

3- Modes de contamination

• Essentiellement par inhalation, d’où l’atteinte préférentielle des poumons et des voies aériennes supérieures
(bronches, sinus).
• Contamination directe par déposition de spores :
- Plaies, brûlures, sites opératoires
- Peau, ongles, conduit auditif externe, cornée.
• Plus rarement contamination digestive.

III- Physiopathologie
1- Pouvoir pathogène

• Parmi les principaux éléments qui participent au pouvoir pathogène de ces champignons on retrouve :
– La petite taille des spores (2 à 3μm de diamètre pour A. fumigatus) leur donnant la possibilité d’atteindre les
alvéoles pulmonaires.
– La thermo-tolérance permettant le développement chez l’hôte à 37°C (jusqu’à 55°C pour A. fumigatus).
– La capacité d’adhérence à la membrane basale et la capacité d’induire des microlésions et des ulcérations
vasculaires par le biais de toxines nécrosantes.
– Le tropisme vasculaire (à l’instar de Fusarium et des mucorales).
– La production de mycotoxines impliquées dans des processus de sensibilisation responsables de
manifestations allergiques.

2- Facteurs favorisants :
a- Facteurs locaux
- Perte de l’intégrité des épithéliums cutanés ou muqueux, altération du tapis mucociliaire :
• Altération des défenses locales, exemple :
‒ BPCO
‒ fibrose pulmonaire.

- Cavités préformées :
• Séquelles de :
‒ Tuberculose pulmonaire
‒ Chirurgie thoracique
‒ Sarcoïdose

b- Facteurs généraux
- Agranulocytose
- Neutropénie
- Diminution de la capacité de phagocytose des macrophages alvéolaires et des polynucléaires neutrophiles, primitive
ou résultant d’une immunodépression :
• Iatrogène : greffe, immunosuppresseurs...
• Ou viro-induite.

IV- Aspects cliniques :

1- Aspergilloses de l’appareil respiratoire
Classification
En 2011, Smith et Denning ont classé les aspergilloses de l’appareil respiratoire en :
1. Aspergillose pulmonaire invasive (API).
2. Aspergillome simple
3. Aspergillose pulmonaire chronique cavitaire (APCC)
4. Aspergillose pulmonaire chronique fibrosante (APCF)
5. Aspergillose pulmonaire chronique nécrosante (APCN)
La classification officielle de l’American Thoracic Society (ATS) en 2011 a inclus l’APCC et l’APCF dans l’APCN.

a- Aspergillome

• Il résulte d’une colonisation d’une cavité préformée (le plus souvent secondaire à une tuberculose) communiquant
avec les bronches.
• Ainsi une boule fongique ou « truffe aspergillaire » envahit toute la cavité en laissant un espace clair au niveau du
sommet (signe radiologique du « grelot »).
• Beaucoup de patients avec aspergillome sont asymptomatiques, et quand les symptômes sont présents :

Signes cliniques :
1. Toux
2. Expectorations
3. Fièvre résistant aux ATB
4. Asthénie
5. Amaigrissement
6. Hémoptysies récidivantes, parfois cataclysmiques menaçant le pronostic vital (2 à 14% de mortalité).

Autres formes localisées :

En général de pronostic favorable, le développement fongique peut se produire à différents niveaux :
1. Sinusien : aspergillome sinusien
2. Bronchique
3. Pleural

b- Aspergillose pulmonaire chronique nécrosante (aspergillose semi-invasive)

• Invasion locale indolente du parenchyme pulmonaire par le champignon aboutissant à une destruction tissulaire
avec ou sans cavitation.
• Il n’y a ni invasion vasculaire ni dissémination vers d’autres organes.
Le diagnostic de l’APCN repose sur des arguments cliniques, radiologiques et biologiques :

Signes cliniques :
• Locaux :
- Toux
- Dyspnée
- Douleurs thoraciques
- Hémoptysies

• Généraux :
- Fièvre
- Altération de l’état général

Sur le plan radiologique :

• Infiltrats avec ou sans cavitations essentiellement au niveau des lobes supérieurs.
• Dans 50% des cas un aspergillome est associé.

Sur le plan biologique :

Augmentation des marqueurs de l’inflammation : VS et CRP

c- Aspergillose pulmonaire invasive

• Survient chez des patients atteints d’une immunodépression sévère.

• Le facteur favorisant majeur est l’agranulocytose (PNN<0,1.103/mm3) ou la neutropénie profonde et prolongée
(PNN<0,5.103/mm3) pendant plus de 10 jours.

Plusieurs catégories de patients sont à haut risque :

1. Patients atteints d’hémopathies malignes
2. Transplantés de moelle et rarement d’organes solides
3. Sidéens en phase terminale
4. Patients sous chimiothérapie prolongée
5. Grands brulés
6. Patients atteints de déficit immunitaire congénital

• Il y a envahissement par les filaments mycéliens du parenchyme pulmonaire et des vaisseaux sanguins qu’ils
thrombosent, entrainant des signes de pneumopathie associant :
1. Fièvre
2. Toux
3. Dyspnée
4. Hémoptysies
5. Douleurs thoraciques.

• Sur le plan radiologique, le scanner thoracique peut montrer des images plus ou moins typiques surtout chez les
sujets neutropéniques (signes du halo et signe du croissant gazeux).
• L’évolution de l’API est rapidement péjorative (mortalité entre 70% et 90% des cas sans traitement).

2- Aspergilloses immuno-allergiques

• Résultent de l’inhalation de spores aspergillaires.

• Le champignon se comporte ici comme tout autre allergène.
• Quatre tableaux principaux peuvent être distingués :
a-Aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA ou maladie de Hinson) :
• Survient sur un terrain propice :
– Asthme
– Fibrose pulmonaire
– Atopie
– Mucoviscidose
• Il s’agit d’une réponse immunitaire locale à une colonisation trachéo-bronchique aspergillaire chronique.
• Elle associe une réaction d’hypersensibilité immédiate (élévation des éosinophiles et des IgE) et semi-retardée
(présence d’anticorps).

Signes cliniques :
1. Dyspnée asthmatiforme
2. Toux
3. Expectoration abondante, parfois hémoptoïque (brunâtre)
4. Fièvre

b- Asthme aspergillaire
• Survient sur un terrain atopique. L’inhalation de spores d’Aspergillus, dans des conditions de forte exposition aux
spores, entraine une réponse de type immédiat avec production d’IgE spécifiques.
• Il n’existe pas de précipitines ni d’infection pulmonaire.
• Le diagnostic repose sur des tests cutanés souvent difficiles à interpréter, les tests ventilatoires de provocation et le
dosage des IgE spécifiques.

c- Alvéolite allergique extrinsèque

• Il s’agit d’une alvéolite lymphocytaire provoquée par l’inhalation massive et répétée de spores fongiques chez des
sujets non atopiques.
• Les circonstances d’exposition sont essentiellement liées à des risques professionnels (manipulation de grains ou de
foin moisi), et l’affection dite « poumon de fermier » en est l’exemple type.

Signes cliniques :
• A chaque exposition aux spores fongiques, il y a apparition de :
1. Toux
2. Dyspnée
3. Fièvre
4. Râles crépitants pulmonaires

• La détection de précipitines en l’absence de tout terrain atopique contribue au diagnostic.

d- Sinusite fongique allergique

• Survient habituellement chez des sujets jeunes.

Signes cliniques :
1. Sinusite persistante
2. Obstruction nasale
3. Polype nasal
4. Hyperéosinophilie sanguine

3- Aspergilloses extra-respiratoires
a- Formes superficielles
Otomycoses :
Surtout à A. niger, favorisées par :
• Lésions préexistantes (eczéma, otorrhée chronique)
• Malformation anatomique
• Usage de corticoïdes locaux
Aspergilloses oculaires :
Souvent primaires post-traumatiques par projectiles inertes ou végétaux souillés. Plus rarement liées à une extension
locorégionale d’une aspergillose naso-sinusienne :
• Kératite
• Choriorétinite
Aspergilloses cutanées :
• Grands brûlés
• Métastase septique d’une aspergillose invasive
Onyxis aspergillaire :
Présence répétée d’Aspergillus à l’examen direct et en culture pure à tous les points d’ensemencement : A. versicolor
et A. candidus sont les espèces les plus impliquées.

b- Formes profondes
• Peuvent être :
- Localisées
- Disséminées
• D’origine :
- Exogène (post-chirurgicale surtout)
- Endogène, après diffusion hématogène au cours d’une API (l’API peut donner une aspergillose profonde
disséminée)
• Les atteintes peuvent être :
1. Cérébrales
2. Sinusiennes
3. Hépatiques
4. Péritonéales
5. Rénales
6. Cardiaques (endocardites)
7. Osseuses et cutanées.
- L’aspergillose disséminée du sujet neutropénique est gravissime.

V- Diagnostic biologique
1- Prélèvement
• Peut-être ciblé en fonction des points d’appel cliniques (pour la mise en évidence du champignon)
• Sanguins pour la recherche d’anticorps anti-aspergillaires ou d’antigènes fongiques.
• Les prélèvements respiratoires protégés (LBA, aspiration bronchique...etc.) ont une valeur supérieure à l’examen des
expectorations (qui risquent d’être contaminées)

2- Diagnostic mycologique
a- Examen direct
- Filaments mycéliens
- 2 à 4μm de diamètre
- Hyalins et cloisonnés
- Parfois ramifiés (dichotomie avec angles aigus à 45°C)
- Rarement
- Têtes aspergillaires.
Exemple : lors de sinusites, aspergillomes ou d’otites

b- Culture et identification

- Milieu Sabouraud + Chloramphénicol sans actidione

- Le délai de pousse est de 2 à 5 jours à 25°C et 37°C.
• L’identification est basée sur les aspects macroscopiques et surtout microscopiques.
• Pour Aspergillus, il met en évidence les têtes aspergillaires caractéristiques.
• Les hémocultures sont le plus souvent négatives

c- Examen anatomopathologique
• Met en évidence des filaments mycéliens septés de « type aspergillaire » et peut objectiver un processus d’invasion
tissulaire notamment vasculaire.
• Il fait appel à des colorations spécifiques.

d- Détection d’antigènes circulants

• Une recherche positive d’antigène galactomannane dans le sang est un argument biologique majeur pour le
diagnostic de l’aspergillose invasive, en particulier chez le patient neutropénique.

e- Biologie moléculaire
• Plusieurs techniques ont été développées. Deux aspects limitent leur utilisation en routine :
- Très rapides, ces techniques nécessitent toutefois un équipement spécifique.
- Très sensibles, elles rendent délicate la distinction entre la colonisation (portage asymptomatique) et
l’infection réelle.

3- Diagnostic indirect
• Dans l’aspergillose, la détection d’anticorps circulants traduit la réponse immunitaire humorale d’un hôte
immunocompétent au contact du champignon et correspond à un argument majeur pour le diagnostic des
aspergilloses chroniques et immuno-allergiques

• L’augmentation des éosinophiles et des IgE totales et/ou spécifiques sont des marqueurs non spécifiques qui doivent
être recherchés au cours des aspergilloses immuno-allergiques.

VI- Traitement
1- Aspergillome
• Le traitement doit être considéré quand le patient devient symptomatique (hémoptysies+++).
• Chirurgie ++++
• Une embolisation des artères bronchiques si hémoptysies massives.
• En cas de contre-indication ou complément de chirurgie :
- Amphotéricine B désoxycholate (Fungizone®) en intra-cavitaire
- Itraconazole (Sporanox®) per os à la dose de 400 à 600mg/j en cure prolongée.

2- Aspergillose pulmonaire chronique nécrosante

- Itraconazole (Sporanox®)
- Voriconazole (Vfend®)
3- Aspergillose pulmonaire invasive
• Traitement empirique ou présomptif
- Amphotéricine B liposomale
- Caspofungine

• Il reste toutefois nécessaire de documenter l’infection aspergillaire par des examens mycologiques et radiologiques
au plus vite possible afin d’administrer un traitement curatif adapté. La mise sous traitement efficace est une urgence.

• Le traitement de 1ère ligne :

• Voriconazole par VIV :
• Possibilité d’un relais per os après 7 jours de traitement.

• Le traitement de 2ème ligne :

- Amphotéricine B désoxycholate par VIV :
- Amphotéricine B en formulations lipidiques :
• Ambisome® par VIV
• Abelcet® par VIV

- Acétate de Caspofungine par VIV :

- Posaconazole (Noxafil®) per os :

• Possibilité d’association Amphotéricine B + Caspofungine
• Durée du traitement : plusieurs mois voire plus d’un an.
• L’indication de la chirurgie est principalement posée dans la prévention de complications hémorragiques.

4- Aspergillose bronchopulmonaire allergique

Corticothérapie par voie orale = traitement principal
L’association d’un traitement antifongique a été montrée utile :
– Itraconazole
– Voriconazole

5- Autres aspergilloses immuno-allergiques

• Diminution de l’exposition + traitement anti-inflammatoire + soins locaux (bronchodilatateurs + mucolytiques)

VII- Prévention
• Patients à risque de développer une API (dans les services à risque) :

- Installation d’un système de filtration d’air à haute efficacité (HEPA).

- Bionettoyage rigoureux afin d’avoir un environnement exempt d’Aspergillus : pas de plantes, pas d’épices en
sachets.
- Eviter les travaux de réparation, d’excavation et de démolition des bâtiments proches des services hébergeant
des patients à risque.
- Eviter l’exposition par exemple par la manipulation des foins pour les patients présentant une AAE.
- Chimioprophylaxie :
- Pour les patients à risque d’API (exemple : greffés de MO ou de cellules souches hématopoïétiques) :
• Itraconazole
• Posaconazole (AMM pour cette indication en 2007)
• Caspofungine