Item 318 – Leucémie lymphoïde chronique

Diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique

• Est une prolifération lymphoïde B monoclonale
- Responsable d'une infiltration de la moelle, des ganglions et du sang par de petits lymphocytes matures.
• Elle appartient à la famille des lymphomes dans la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Le plus fréquent des syndromes lymphoprolifératifs chroniques B.
• La LLC ne se rencontre pas chez l'enfant et est exceptionnelle chez l'adulte jeune.
• L'âge médian au diagnostic est de 72 ans.
• Ainsi, toute hyperlymphocytose (> 4 × 109 /l soit 4 G/l) persistante chez un sujet âgé de plus de 60 ans doit faire suspecter une LLC et faire
réaliser un frottis sanguin et un immunophénotypage des lymphocytes sanguins
Circonstance de découverte Présentation clinique

• Patients sont asymptomatiques au • Examen clinique normal au moment du diagnostic (majorité des patients)
moment du diagnostic (majorité des
cas) • Des adénopathies périphériques ( au diagnostic, ou apparaissent au cours de l'évolution
• Dans > 80 % des cas, le diagnostic de LLC de la maladie)
est secondaire à la découverte fortuite • Les adénopathies superficielles sont typiquement :
d'une hyperlymphocytose sur un - fermes, indolores et non compressives.
hémogramme réalisé pour une autre - Symétriques, et touchent plusieurs aires ganglionnaires (cervicales, sus-claviculaires,
raison. axillaires et inguinales).
• Lors d'un bilan de polyadénopathies
et/ou de splénomégalie. (minorité des • Suspecter une transformation de la leucémie lymphoïde chronique en lymphome
patients) agressif (syndrome de Richter) ou envisager un autre diagnostic si : découverte d'une
• Une complication peut être révélatrice adénopathie indurée, asymétrique, ou d'augmentation de volume rapide isolément
de la maladie :
- Infectieuse • Une splénomégalie peut être associée aux adénopathies, mais la présence d'une
- cytopénie auto-immune (anémie splénomégalie isolée est rare
hémolytique auto-immune ou - En cas d'hyperlymphocytose associée à une splénomégalie isolée, l'hypothèse d'un autre
thrombopénie périphérique syndrome lymphoprolifératif doit être privilégiée.
immunologique)
- insuffisance médullaire • Signes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement significatif) est rare,
- Peuvent être présents lors de l'évolution de la maladie.
- Si AEG rapide et importante : s'interroger sur la possibilité d'un syndrome de Richter

• L'examen clinique :
- Rapporté sur un schéma daté et signé précisant la taille des adénopathies (en
centimètres) et de la splénomégalie (débord sous-costal en centimètres et non en
travers de doigt),
o Permet suivi du patient

Diagnostic positif
• Le diagnostic positif de LLC repose sur l'analyse du frottis sanguin et l'immunophénotypage des lymphocytes sanguins.
• Aucun autre examen n'est nécessaire pour établir le diagnostic de LLC.
Hémogramme et frottis sanguin
• L'hémogramme met en évidence :
- Une hyperlymphocytose d'importance variable, parfois très élevée
(> 100 × 109 /l soit 100 G/l) qui persiste sur plusieurs hémogrammes
successifs
- la présence d'une cytopénie associée doit conduire à poser un
diagnostic rapide.
• L'analyse du frottis sanguin est essentielle :
• Lymphocytes : typiquement d'aspect banal, monomorphes, de petite
taille, avec une chromatine mature et dense et un rapport
nucléocytoplasmique élevé.
• La présence d'ombres de Gumprecht :
- très évocatrice de la LLC
- secondaire à l'éclatement des lymphocytes de LLC lors de l'étalement
du frottis sanguin (fig. 8.1).
• La présence de lymphocytes matures plus atypiques est possible
- mais leur pourcentage ne doit pas dépasser 10 % des lymphocytes
totaux.

• L'étude de la morphologie lymphocytaire permet donc une orientation

diagnostique :
- lymphocytose réactionnelle, LLC ou autre syndrome lymphoprolifératif
(dont la morphologie diffère de celle de la LLC), mais, en cas de
suspicion de syndrome lymphoprolifératif, cette hypothèse doit
impérativement être confirmée par la réalisation d'un
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immunophénotypage des lymphocytes sanguins.

Immunophénotypage des lymphocytes sanguins

Technique utilisée Utilité de la CMF
• La CMF permet :
• Technique de cytométrie en flux - De déterminer si la population lymphocytaire en excès est d'origine :
(CMF). o lymphocytaire B (expression du CD19 et du CD20)
- La CMF permet d'analyser o ou lymphocytaire T (expression du CD3)
l'expression d'antigènes - de confirmer le caractère monotypique ou non d'une population lymphocytaire B grâce à
membranaires ou l'analyse des chaînes légères exprimées par le récepteur B présent à la surface des
intracellulaires par des lymphocytes B.
cellules en suspension grâce o Une expression monotypique kappa ou lambda signe le caractère monoclonal d'une
à l'utilisation d'anticorps prolifération lymphoïde B
couplés à des fluorochromes - Sur une population B monoclonale avérée, d'affirmer ou d'infirmer le diagnostic de LLC.
o Les cellules de LLC expriment l'antigène CD5 (habituellement seulement présent sur les
• Le seuil de 5 × 109 /l (soit 5 G/l) lymphocytes T normaux) et le CD23.
de lymphocytes B monoclonaux o Ces deux paramètres font partie du score de Matutes ou RMH (pour Royal Marsden
(à calculer donc après Hospital), qui analyse l'expression de 5 antigènes et varie de 0 à 5.
l'immunophénotypage) a été fixé
par l'OMS pour poser le Score de Matutes ou RMH
diagnostic de LLC • Diagnostic de LLC affirmé si : score de 4 ou 5
• Diagnostic de LLC éliminé si : score de 0 à 2
- oriente vers un autre syndrome lymphoprolifératif B
o Les autres syndromes lymphoprolifératifs B correspondent à des phases leucémiques de
lymphome non hodgkinien tels le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale
ou le lymphome à cellules du manteau.
• Score à 3 : peut nécessiter un complément de cytométrie afin de différencier notamment une LLC
d'un lymphome à cellules du manteau, qui exprime également le CD5.
o À noter qu'une analyse cytogénétique est alors obligatoire à réaliser, et la présence d'une
translocation t(11;14) permettra d'affirmer le diagnostic de lymphome du manteau

Formes cliniques

• En cas de mise en évidence d'un clone <5 x 109/L présentant les caractéristiques immunophénotypiques de la LLC, 2 formes cliniques sont
évoquées :
- soit le clone circulant est isolé, en l'absence d'adénopathie et de splénomégalie : on parle alors de lymphocytose B monoclonale qui est un
état « pré-LLC »
- Soit il existe un syndrome tumoral, et il s'agit alors d'un lymphome lymphocytique, qui correspond à une forme à prédominance tumorale de
LLC.

Autres examens à réaliser au diagnostic de LLC

Examens une fois le diagnostic posé
• En revanche, deux examens doivent être prescrits une fois le
• Le myélogramme et la biopsie ostéomédullaire : inutiles au diagnostic de LLC posé :
diagnostic et ne doivent pas être réalisés. - une électrophorèse des protéines sériques : à la recherche d'une
• Le myélogramme : indiqué que dans le cas d'une cytopénie hypogammaglobulinémie plus ou moins profonde. Ces
associée inexpliquée. patients sont plus à risque d'infections. De plus, une
• De même, en présence d'adénopathies, la réalisation d'une gammapathie monoclonale IgM ou IgG de faible taux est
cytoponction ou d'une biopsie ganglionnaire n'est pas indiquée retrouvée chez moins de 10 % des patients
en l'absence d'argument pour un syndrome de Richter - La recherche d'anticorps anti-érythrocytaires grâce à la
(altération de l'état général, apparition et/ou croissance rapide réalisation d'un test direct à l'antiglobuline (test de Coombs
d'une adénopathie, augmentation des LDH). direct), qui peut être positif même en l'absence d'hémolyse
auto-immune patente. Ces patients sont plus à risque
Aucun bilan d'imagerie systématique n'est requis au diagnostic. d'accidents hémolytiques au cours de l'évolution de la
maladie.
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Classification pronostique de Binet

Caractéritisques 3 stades

• La classification de Binet, publiée en 1981, est toujours utilisée en • stade A :

France pour évaluer le pronostic des patients et décider d'une - taux d'hémoglobine ≥ 100 g/l et taux de plaquettes ≥ 100
éventuelle indication thérapeutique × 10^9 /l, moins de 3 aires ganglionnaires atteintes
• Elle repose sur l'hémogramme et l'examen clinique • stade B :
- taux d'hémoglobine ≥ 100 g/l et taux de plaquettes ≥ 100
× 10^9 /l, au moins 3 aires ganglionnaires atteintes
Aires lymphoïdes de la classification de Binet
• stade C :
-
- taux d'hémoglobine <100 g/L et/ou taux de plaquettes
<100 x10^9, quel que soit le mécanisme de la cytopénie
(par infiltration médullaire ou d’origine auto-immune)

• Au moment du diagnostic :
- 70 à 80 % des patients sont au stade A et < de 10 % sont au
stade C.
- Concernant les patients de stade A, environ la moitié
d'entre eux n'auront jamais besoin de traitement
spécifique et ont une espérance de vie comparable à
celle de la population générale de même âge et de
même sexe.

Principes de la prise en charge

Prévention du risque infectieux Indications à un traitement spécifique

• Complications infectieuses : principale cause de mortalité de la LLC plutôt que du fait • Les critères de traitement ont été définis
d'une progression de la maladie. par l'iwCLL (International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukemia) et
• L'hypogammaglobulinémie reposent sur la notion d'évolutivité de la
- Présente chez la majorité des patients dès le diagnostic ou après plusieurs années LLC
d'évolution, et même en l'absence de tout traitement
- Favorise la survenue d'infections principalement pulmonaires et ORL à germes • Les patients en stade A de Binet :
encapsulés (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). - Ne sont pas traités

• La vaccination antipneumococcique et anti-Haemophilus est donc recommandée dès le • Les patients en stade B :
diagnostic, afin d'obtenir la meilleure protection vaccinale possible. - sont traités lorsque des critères
• La vaccination antigrippale annuelle est également recommandée. d'évolutivité apparaissent :
o adénopathies volumineuses ou
• Cette immunodépression : favorisée par les traitements, qui peuvent être responsable rapidement progressives),
d'un déficit immunitaire T, rendant également les patients à risque d'infections virales hépatomégalie ou splénomégalie (de
(herpès, zona) ou parasitaires (Pneumocystis jiroveci). débord sous-costal significatif), signes
généraux
Notions sur le traitement spécifique
• Les patients en stade C :
• Le choix du traitement spécifique dépend : - nécessitent un traitement
- De l'âge du patient, des comorbidités et de l'analyse de facteurs pronostiques tels que
la présence d'une altération du gène TP53.
• Ce choix doit être de façon systématique validé en réunion de concertation
pluridisciplinaire.
• Jusqu'à récemment, le traitement de référence de première ligne consistait en une
association d'un anticorps anti-CD20 avec une chimiothérapie,
- Mais le développement de thérapies ciblées a profondément transformé la prise en
charge des patients atteints de LLC et les indications de la chimiothérapie se
réduisent rapidement.
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