La biopharmacie

Biodisponibilité - Bioéquivalence &

Dissolution

Dr Z. Mansouri : Maitre assistante en pharmacie galénique - 2022

 Plan
Introduction
I- Phase biopharmaceutique III- Etude de disponibilité in vitro/
I-1- La libération Essai de dissolution
I-2- La dissolution III-1- Principe
II- La biodisponibilité III-2- Appareils de dissolution
II-1- Définition III-3- Conditions opératoires
II-2- Motivations d’une étude de IV- Corrélation in vivo-in vitro
biodisponibilité IV-1- Le système de classification
II-3- Paramètres de biodisponibilité BSC
II-4- Les différents types IV-2-Exonération des essais de
II-5- La bioéquivalence biodisponibilité par comparaison
des profils de dissolution
INTRODUCTION
◼ Années 1954.
◼ Observation accidents toxiques dus à des surdosages ou
d’absence d’effets thérapeutiques attribués à des sous-
dosages
◼ Nouvelle notion : disponibilité médts , = disponibilité
physiologique, biologique ou biodisponibilité.
◼ « dose administrée égale dose résorbée »???
◼ Actuellement, dose administrée ≠ la dose résorbée.
I- Phase biopharmaceutique
Un médicament dans
sa forme galénique
doit obligatoirement
passer sous forme
solution pour être
absorbé. Cela
signifie que l'on doit
transformer une
forme en un agrégat
que l'on va
solubiliser. La
solubilisation va
permettre
l'absorption.
I.1- Libération
◼ La 1ere étape de la mise à disposition du PA est sa libération
du médt . Elle dépend de:
▪ La forme galénique.
▪ La nature des excipients.
▪ La technologie de mise en forme
◼ 4 mécanismes sont mis en jeu :
▪ L'action mécanique,
▪ L'action physique,
▪ L'action chimique,
▪ L'action enzymatique.
1-Action mécanique
A – gélules
◼ Pour les gélules, le principe d'ouverture consiste en
l'imbibition de la gélatine par les fluides gastro-intestinaux
qui finit par s'ouvrir et par libérer son contenu.
B – Les comprimés
Pour les comprimés, le principe d'ouverture consiste en :
◼ rupture des liaisons inter-particulaires créées lors de la
compression : on retrouve des agrégats : c'est la
désagrégation primaire, où macro-particulaire.
◼ le relâchement des liens de cohésion permettant la
formation d'agrégats → d'où l'intérêt des agents de
désagrégation dans la formulation. Ceux-ci favorisent la
formation de toute petite particules, on appelle ça
désagrégation secondaire ou micro-particulaire. On obtient
une poudre à l'état le plus fluide possible.
Pour les comprimés à libération rapide, la mise à
disposition de l’organisme nécessite la destruction de leur
structure par désintégration et désagrégation selon le schéma
suivant :

Principaux stades
de la mise à
disposition d’un
principe actif à
partir d’un
comprimé
(d’après Wagner).
I.1- Libération
2- Action physique
Dépendante de la voie d'administration.
◼ Suppositoire: fusion de l'excipient à la
température de l'organisme : La t° est le principal
vecteur de la destruction de la forme initiale
◼ suppositoire hydrosoluble : dépendant de la
dissolution de l'excipient ds les fluides présents au
niveau de l'ampoule rectale
I.1- Libération
3-Action chimique :
◼ Elle est dépendante uniquement de la forme
galénique.
◼ C'est le galéniste, en faisant sa formulation, qui va
permettre d'avoir une forme très rapide (la + connue
est l'effervescente : acide citrique + carbonate + eau
→ citrate de sodium + dioxyde de carbone gazeux)
◼ C'est le dioxyde de carbone qui crée l'effervescence
et permet une dispersion du PA en petits agrégats.
I.1- Libération
4- Action enzymatique
Elle est basée exclusivement sur les caractéristiques de
la voie d'administration; càd dépend des enzymes
présentes ds l'organisme.
◼ pro-médicaments ou Prodrugs : médicament coupé
par une enzyme pour libérer le PA : Ex :
chloramphénicol, gout trop amer, + palmitate → palmitate
de chloramphénicol : goût neutre et inactif grâce à une
lipase, on retrouve du chloramphénicol
I.1- Libération
Test de libération :
◼ Pour être idéale, la libération doit être complète et
répondre à une cinétique de libération désirée. On
distingue plusieurs types de cinétique de libération :
◼ Rapide
◼ Programmée : prolongée ,différée ,séquencée
◼ Forme orales solides : Appareil thermostaté
animé d'un mouvement vertical stimulant le
péristaltisme intestinal
I.1- Libération
Temps de désagrégation
ou de délitement
«Détermination de l'aptitude
des comprimés ou capsules à
se désagréger dans un temps
prescrit, en milieu liquide et
dans les conditions écrites. »
I.1.2- Dissolution

◼ Pour traverser les Mb biologiques ou pour être absorbé

le PA doit être dispersé à l’état moléculaire en milieu
aqueux au site d’absorption. Cette mise en solution
constitue l’étape de la dissolution qui est préalable à
l’étape de l’absorption.

◼ La dissolution est la phase limitante.

Les étapes de la dissolution
1- Mouillage
= La capacité du solide à se faire recouvrir par une
pellicule de liquide.
Cette pellicule va progressivement pénétrer à
l’intérieur de la particule et va la dissoudre
progressivement. On recherche un contact maximal
pour obtenir cette dissolution.
Les étapes de la dissolution
Pour accélérer la dissolution ; on peut utiliser des
tensioactifs car ils sont amphiphiles .
▪ si le solide est lipophile et que l'on mets ds un milieu
hydrophile, les tensioactifs vont venir recouvrir la
surface du solide avec leur côté hydrophobe, de
l'autre côté, on a la partie hydrophile ; ce qui va aider
au contact du liquide sur le solide.
Les étapes de la dissolution
2- Dissolution proprement dite
◼ Les PA sous forme solide ont besoin de se dissoudre
avant d'être absorbée. La vitesse de dissolution peut
être définie par l'équation de Noyes et Whitney.
◼ il y a une particule à qui l'on fait un mouillage. Il
existe à l'interface solide-liquide, une couche de
liquide d'une épaisseur E dans laquelle la
concentration est une (Cs) à saturation
◼
I.1.2- Dissolution
les paramètres qui vont influencer la variation de
concentration du produit dissous :
◼ Le volume de dissolution (V) : plus le volume de
dissolution sera important, moins la concentration ds
le liquide gastro-intestinal augmentera. On accélère
donc la dissolution → on augmente la vitesse
d'absorption et l'efficacité thérapeutique. C’est pour
cela que l'on utilise un grand verre d'eau.
I.1.2- Dissolution
◼ Le coefficient de dissolution (D) : l'influence de ce
paramètre dans les conditions in vivo est limité. Ce
paramètre dépend de l'épaisseur de la couche Cs qui
est influencée par les mouvements du tube digestif.
I.1.2- Dissolution
◼ La surface de contact (S) : pour une quantité
donnée de PA, la surface de contact est inversement
proportionnelle à la taille des particules. Donc, plus
la taille des particules sera petite, plus la vitesse de
dissolution sera importante. C'est le principe
appliqué aux PA peu solubles avec la micronisation
- Taille des particules : La réduction de la taille des
particules :
➢ augmente la surface d’échange entre PA non dissous et le
solvant .
➢ favorise la dissolution et l’absorption.
➢ Il existe une taille optimale favorisant la dissolution à ne pas
dépasser à fin d’éviter
▪ La difficultés de mouillabilité des substances.
▪ L’amertume de certains PA et les effets toxiques locaux.
Effet de la micronisation du PA : comprimés de glibenclamide
amélioration de la biodisponibilité
Old : formulation initial (5 mg glibenclamide non micronisé)
New : reformulation (3,5 mg glibenclamide micronisé)
◼ La différence de concentration (Cs – Ci) : Cette
différence peut être contrôlée soit en modifiant la
solubilité (Cs) soit en maintenant la concentration
(Ci) à des niveaux très bas. En galénique, de
nombreuses techniques seront utilisées pr influencer
ce paramètre : modification du pH, formation de sels,
création de micelles, formation de complexes..
a- Influence de la solubilité du principe actif / PH
◼ Le pH fait varier la solubilité des acides ou bases en
diminuant ou en augmentant la forme ionisée.
◼ Les acides et les bases sous forme non ionisée sont plus
liposolubles.( La forme ionisée est hydrosoluble).
◼ Les pH extrêmes peuvent favoriser la dissolution des
principes actifs mais non leur absorption et vice versa.
◼ Il existe un pH optimal qui permet une dissolution et une
absorption adéquates.
b- Influence des modifications de l’état chimique
▪ Formation de sels :
Permet d’ augmenter la solubilité de certains principes actifs.
▪ Formation d’esters :
D’une façon générale les esters retardent la dissolution
Intérêt si :
➢ Eviter une dégradation au niveau gastrique.
➢ Retarder ou prolonger l’action de certains principes actifs.
➢ Masquer une saveur désagréable : ester de chloramphénicol.
 c- Influence des modifications de l’état physique
◼ Etat cristallin ou amorphe :
Les PA solides se présentent sous forme cristalline ou
amorphe .
Généralement les substances amorphes sont plus solubles que
les cristaux, car il faut plus d’énergie pour arracher une
molécule à un réseau organisé d’un arrangement cristallin
que pour l’arracher à l’assemblage inorganisé d’un état
amorphe.
◼ Influence du polymorphisme :
Le PA peut cristalliser en plusieurs systèmes cristallins distincts
où les arrangements moléculaires sont différents de sorte que
deux polymorphes d’une même substance diffèrent physiquement
(point de fusion, solubilité…).
Pour une T° et une pression donnée, une seule forme cristalline
est stable. Les autres appelées métastables sont généralement plus
solubles. IL faut s’assurer que la conservation n’entraîne pas de
variation de la forme cristalline
 II- La biodisponibilité
II-1- Définition
◼ La biodisponibilité est un paramètre pharmaceutique
spécifique d'une forme galénique, elle est caractérisée
par deux variables: la quantité relative de principe
actif absorbée à partir d'une forme pharmaceutique
donnée et la vitesse à laquelle se produit ce
phénomène. » Wagner
II-2- Motivations d’une étude de biodisponibilité

◼Les motivations d'une étude de biodisponibilité peuvent être

nombreuses et conduisent à chaque fois à la nécessité
d'établir un protocole adapté au but recherché. Deux raisons
essentielles pour une étude de biodisponibilité:
1. Pour un même PA, sélectionné la meilleure forme
galénique possible ;
2. Pour affirmer ou infirmer la bioéquivalence de deux
médicaments contenant le même PA à la même
concentration.
Mais aussi dans les cas suivants :
◼ Formulation d’un nouveau médicament.
◼ Modification de la quantité de principe actif dans le médt.
◼ Changement de voie d’administration.
◼ Fabrication d’une nouvelle forme pharmaceutique.
◼ Modification de la posologie ( rythme ou dose ).
◼ Etude de la variabilité des lots de fabrication.
◼ Etude de l’influence des facteurs physiologiques (âge, sex,
alimentation ….).
◼ Etude de l’influence des facteurs pathologiques (affections
rénales, hépatiques…).
◼ Etude de l’interaction entre deux ou plusieurs PA .
Chacune de ces études sera réalisée selon un protocole
particulier dans lequel sera précisé le choix des :
◼ Formes pharmaceutiques étudiées;
◼ Des sujets;
◼ Des doses;
◼ Des modalités d'administration (prise unique ou répétées…)
 II-3- Paramètres de la biodisponibilité
L’évaluation de la biodisponibilité se fait par dosage du PA dans le sang
total, le plasma, la salive, les urines ou autre liquide biologique d’un
individu sain, à la suite d’une prise unique ou répétée d’un
médicament. K a K et de T el 1/2

Le tracé de la Concentrations
Absorptio Elimination
plasmatiques
concentration de PA en nn
Distribution
fonction du temps donne
une courbe dont les Cma
x
caractéristiques permettent
de déterminer les critères SS
C
de biodisponibilité qui
sont :
Tmax Temps
◼ C max : concentration maximale
◼ T max : temps correspondant au pic maximum
◼ SSC : surface sous la courbe =AUC(area under the curve)
◼ Ka : vitesse d’absorption
◼ Ke : vitesse d’élimination
◼ T ½ : demi-vie d’élimination qui est le temps nécessaire
pour que la concentration plasmatique du principe actif
diminue de moitié.
II-4- Différents types de biodisponibilité
II-4-1- La biodisponibilité absolue : F
◼ Elle est destinée à évaluer l’intérêt d’une voie
d’administration (orale, rectale…) par rapport à la voie
intraveineuse qui est considérée comme référence.
◼ Pourcentage de la dose administrée (de 0 à 100%), qui atteint
la circulation générale
◼ La biodisponibilité absolue est par définition comprise entre
0 et 1 : si toute la dose administrée (par la voie choisie) est
absorbée (comme en IV) la biodisponibilité absolue de ce
produit sera de 1.

◼ La valeur de ce rapport F, devrait être la plus proche possible

de 1, ce qui indiquerait une bonne absorption du PA par la
voie choisie donc une bonne biodisponibilité absolue, la
valeur limite acceptable étant en général de 0.75, bien que
cela dépende de l'index thérapeutique du PA.
Exemple d’une différence de biodisponibilité entre deux
types de formes galéniques
Intraveineuse (référence)
Même dose de principe actif
[Cp]

actif administré Solution orale

Suppositoire

Temps

Très bonne biodisponibilité du principe actif en solution orale ;

Mauvaise biodisponibilité du principe actif en suppositoire.
 II-4-2- La biodisponibilité relative : Fr
Si le PA n'autorise pas la préparation d'une solution aqueuse
pour la voie intraveineuse la détermination de la
biodisponibilité absolue ne sera pas possible il faudra
déterminer la biodisponibilité relative.
Elle est utilisée pour déterminer la quantité relative d'un PA,
. absorbé par une voie quelconque en comparaison avec une
autre voie, en cas de défaut d'administration par la voie
intraveineuse.
 II-4-2- La biodisponibilité relative : Fr
Elle implique la comparaison de biodisponibilité de
▪ 2 formulations semblables pour la même voie
d’administration (deux comprimés avec même principe
actif)
: bioéquivalence pour la mise sur le marché de
. génériques
▪ 2 formulations différentes contenant le même PA (un
comprimé et un suppositoire) et administré par deux voies
différentes
La biodisponibilité relative sera exprimée en pourcentage par
comparaison des surfaces sous la courbe:

Cependant, cette comparaison n'est pas suffisante car deux

aires sous la courbe peuvent être égales mais non
superposables , il faut comparer la concentration max (C max)
et le temps nécessaire pour son obtention (t max) ou la
constante de vitesse d'absorption.
Figure : cas d’égalité des surfaces sous la courbe (SSC) mais biodisponibilité
différente
Pour compléter cette détermination il est important aussi d'apprécier le
temps de latence , délai d'apparition du PA dans le sang, ce temps de latence
(peut être d'origine
pharmaceutique (retard dans la libération) ou physiologique (retard dans la
vidange gastrique).
II-5- La bioéquivalence

◼ Deux formes pharmaceutiques ( identique ou non) seront

considérées comme bioéquivalents si, à dose molaire
identique, elles présentent des biodisponibilités similaires,
engendrant ainsi des effets, aussi bien en terme d’efficacité
que de sécurité, similaires.
Biodisponibilité similaire veut dire qu’AUC, Tmax et
Cmax du PA sont très similaires pour les deux formes
pharmaceutiques.
 Comprimé A

Comprimé B
Concentration

Zone d’efficacité
plasmatique

Thérapeutique

Zone des concentrations

Inefficaces
Temps

Comprimé A: très bonne biodisponibilité.

Comprimé B : mauvaise biodisponibilité.

Exemple d’une différence de biodisponibilité entre deux formes

galéniques identiques : Comprimés.
Les comprimés A et les comprimés B ont été formulés avec le même
principe actif à la même dose.
◼ L’étude de bioéquivalence sera le résultat d’un essai croisé
et randomisé, réalisé chez des sujets volontaires sains, à jeun
et divisés en deux sous groupes égaux. Le nombre de sujets
ainsi que celui des prélèvements sanguins doivent être
suffisants pour permettre une interprétation convenable.
 L’étude peut être effectuée, soit après une prise unique, soit en situation
d’équilibre après des prises répétées .C’est le cas lors de traitements au
long cours : il peut y avoir ou non phénomène d’accumulation, la ASC
sera alors calculée à l’équilibre c'est-à-dire lorsque le Cmax ne change
plus.

Accumulation après administration

d’une dose D toutes les ½ vies
biologiques du principe actif
L’état d’équilibre est atteint vers la 4e
ou 5e administration avec : Cmax :
concentration plasmatique maximale au
plateau ; Cmin : concentration
plasmatique minimale au plateau(fig.8).
II-5-1- Médicaments soumis à un essai de bioéquivalence

▪ La notion de bioéquivalence est habituellement liée aux

médicaments génériques, mais il est important de savoir que
même les médicaments princeps doivent subir des études de
bioéquivelence avant leur mise sur le marché :

➢ Après modification de la formulation,

➢ Après utilisation d’un nouvel excipient,
Les études de bioéquivalence sont nécessaires pour :
◼ Les médicaments à libération immédiate à action systémique :
lorsque un ou plusieurs des critères suivant s’appliquent :
➢ Médicament utilisable dans des états de santé grave nécessitant une
activité thérapeutique garantie (Nifédipine, antiasthmatiques).
➢ Médicament à index thérapeutique faible.
➢ Médicament à pharmacocinétique non linéaire (amoxicilline).
➢ Médicament dont les propriétés physicochimiques influencent la
biodisponibilité (faible solubilité, instabilité, faible perméabilité,
modification métastable).
➢ Médicament contenant une proportion élevée d’excipient par rapport
aux principes actifs (excipient ≥ 5 fois le principe actif).
◼ Les médicaments à action systémique autres que les solutions injectables
et les comprimés (suppositoires, dispositifs transdermiques…..).
◼ Les médicaments à libération continue et /ou modifiée (à effet
systémique).
◼ L’association en proportions fixes ayant une action systémique.
◼ Les médicaments à action locale, quand il y a suspicion de passage de
principe actif dans la circulation générale.
Cas d’exonération des études de bioéquivalence :
◼ Médicaments administrés par voie parentérale en solution aqueuse.
◼ Médicaments en poudre destinés à être reconstitués en solution.
◼ Médicaments à usage auriculaire ou ophtalmique.
◼ Solutions buvables, topiques, pour pulvérisation et inhalation.
◼ Gaz médicaux.
III- Etude de la disponibilité in vitro / Essai de
dissolution
III- 1-Principe
◼ L’essai de dissolution est un test pharmacotechnique
destinée a déterminer la plus au moins grande aptitude
des formes galéniques à laisser passer en solution en
milieu déterminé le ou les PA qu’elles conditionnent.
◼ Le passage en solution est apprécié par la présence du
PA dans des échantillons prélevés du milieu de
dissolution dans des points de temps différents.
III-2- Essai de dissolution des formes solides

◼ Le choix de l’appareillage est déterminer par les

caractéristiques physico-chimiques de la forme
pharmaceutique .
◼ Les autorités d’enregistrement ont progressivement
standardisé quatre appareils:
▪ Appareil 1: panier tournant. ( USP I)
▪ Appareil 2: palette tournante( USP II)
▪ Appareil 3:cylindre réciproque. ( USP III)
▪ •Appareil 4: la cellule à flux continu.
Appareil1: Panier tournant
◼ Cette méthode convient pour les gélules, mais la faible
efficacité du brassage du milieu de dissolution n’assure pas
une homogénéité suffisante de celui-ci et entraîne des
variations dans les résultats.
Appareil1: Panier tournant
Il se compose des éléments suivants :
◼ Un récipient cylindrique (C) en verre borosilicaté à fond
hémisphérique (1000ml).
◼ Agitateur (A) constitué par une tige verticale à l’extrémité de
laquelle est fixé un panier cylindrique et métallique (B).
◼ Un bain thermostaté permettant de maintenir la température
du milieu de dissolution à 37± 0,5°C.
◼ Panier : La forme pharmaceutique, comprimé ou gélule est
placée dans le panier.
Paniers
Récipient en verre
borosilicaté
Appareil2: palettes tournantes
◼ Dans la plupart des cas, cette méthode donne des résultats
reproductibles mais des problèmes de reproductibilité
peuvent survenir si la forme galénique flotte dans le récipient
de dissolution.
Appareil2: palettes tournantes
◼ Dans ce cas, un dispositif de lestage ou plongeur (fil en acier
inoxydable) est utilisé pour maintenir la forme en place.
Appareil2: palettes tournantes
Il est composé des éléments suivants :
◼ Un récipient cylindrique en verre borosilicaté à fond
hémisphérique (1000ml), muni d’un couvercle servant à
limiter l’évaporation.
◼ Un Agitateur composé d’une tige verticale ayant une palette
fixée à son extrémité.
◼ Un bain thermostaté permettant de maintenir la température
du milieu de dissolution à 37± 0,5°C.
Conditions:
◼ L'unité de dosage doit être au fond du récipient avant de
commencer la rotation de mobile tournant
Appareil 3: à cylindre réciproque

◼ Cet appareil correspond à

une amélioration de
l’appareil de
désagrégation. Il est utilisé
pour étudier la dissolution
des formes à libération
prolongée et pour simuler
les variations de pH
rencontrés au niveau du
tractus gastro-intestinal.
Appareil 3: à cylindre réciproque

Il est composé des éléments suivants :

◼ un ensemble de récipients cylindriques en
verre à fond plat;
◼ un ensemble de cylindres réciproques en
verre;
◼ un bain-marie de taille appropriée qui
permet de maintenir la température à 37 ±
0,5 ° C pendant l'essai.
◼ Les récipients sont fournis avec un
couvercle d'évaporation qui reste en place
pendant la durée de l'essai.
III-2-3- Cellule à flux continu
Cet appareil se compose des éléments suivants :
◼ Un réservoir pour le milieu de dissolution ;
◼ Une pompe à débit réglable servant à faire remonter le
milieu de dissolution à travers la cellule à flux continu ;
◼ Une celle à flux continue, constituée d’un matériau
transparent, montée verticalement et munie d’un filtre
permettant la rétention des particules non dissoutes ;
◼ Un bain d’eau avec thermostat 37± 0,5°C.
Intérêt : étudier la dissolution des formes orales à libération
modifiée
Le milieu de dissolution provenant d’un réservoir traverse la cellule
dans laquelle est déposée la forme pharmaceutique .La dissolution est
assurée par le passage du milieu de dissolution et par le
renouvellement permanant de l’interface solide-liquide. Le milieu
chargé en principe actif est récupéré dans le collecteur.
III-3- Conditions opératoires
◼ Type d’appareil : dépend de la nature de la forme
pharmaceutique testée
◼ Nombre de forme testés : pour les comprimés, l’essai de
routine est effectué sur 6 unités de chaque lot à étudier.
◼ Température : 37±0,5 °C
◼ Vitesse de rotation ou d’agitation (paniers, palettes), débit
(cellule)
◼ Composition et volume du milieu de dissolution : le choix du
milieu de dissolution doit permettre la dissolution du
principe actif .
Milieu de dissolution :
◼ Eau +++= si solubilité du principe actif varie peu en fonction du
pH.
◼ Solutions tampons acides ou alcalines.
◼ Milieu gastrique artificiel puis milieu intestinal artificiel : si la
solubilité du principe actif varie avec le pH, le mieux est de faire
varier progressivement le pH de 1,2 à 7,5.

Milieu gastrique (pH  1,2) Milieu intestinal (pH  7,5)

NaCl …………………… 2g KH2PO4…………………6,8g
HCl …..……..q.s.p….pH = 1,2 NaOH 0,1N ….q.s.p……..pH = 7,5
Eau distillée….q.s.p….1000ml Eau distillée….q.s.p……..1000ml
Mode opératoire :
◼ Introduction du milieu de dissolution dans les récipients.
◼ Réglage de la vitesse de rotation (80-100 tours/mn).
◼ Réglage de la température à 37± 0,5°C.
◼ Arrêt de l’agitation puis introduction des échantillons. Si l’échantillon
a tendance à flotter, utilisez un dispositif approprié tel qu’une hélice de
verre ou une hélice de métal, pour servir à fixer l’échantillon en
position horizontale au fond du récipient.
◼ Les prélèvements sont effectués de façon automatique à des intervalles
de temps bien déterminés et sont orientés vers un spectrophotomètre
« lecture des densités optiques »ou un HPLC.
◼ Les résultats de dissolution in vitro sont exprimés en % dissous
cumulé en fonction du temps, permettant de tracer des courbes.
Interprétation des résultats de dissolution :
Analyse graphique des courbes par comparaison des profils de
dissolution du produit à tester par rapport à la référence.
120.00%

100.00%
TAUX DE DISSOLUTION

80.00%

60.00% Formulation A
Formulation B
40.00%

20.00%

0.00%
5 mn 10 mn 15 mn 20 mn 25 mn30 mn 35 mn

Fig: profiles de dissolution des comprimés à 850 mg de metformine hydrochloride

(formulation A et B) dans le milieu PH 6.8, sous 75 rpm -USP II.
IV- Corrélation In vivo-In vitro
IV- 1- Le système de classification BCS
◼ Pour prédire la probabilité de parvenir à une corrélation in vitro in vivo,
la Food and Drug Administration a développé un système de
classification biopharmaceutique (BCS : Biopharmaceutical
Classification System) qui se base sur la solubilité du principe actif
(haute ou basse), sa perméabilité intestinale (haute ou basse) ainsi que sa
dissolution, comme il est montré dans le tableau 1, et permet de définir 4
catégories de molécules.
 Conditions Commentaire
Une substance médicamenteuse est considérée à haute solubilité si la
plus grande dose est soluble dans 250ml d’un milieu aqueux, et dans
Solubilité
un intervalle de pH de 1 à 8.
Un médicament à libération rapide est considéré comme à
dissolution rapide quand la quantité dissoute pendant 30 min n’est
Dissolution
pas inferieur à 85% , dans un volume de dissolution de 900ml.
Une substance médicamenteuse est considérée à haute perméabilité
quand l'absorption de la dose administrée chez l’homme est
Perméabilité
supérieure à 90%.

Les milieux inclus : milieu acide 0.1N ou tampon à pH 4.5 : Simulation du fluide
gastrique avec enzymes selon USP (United States Pharmacopeia). tampon pH 6.8 :
simulation du fluide intestinal avec enzymes selon USP.

Tableau 2 : Système de classification biopharmaceutique

 IV- 2- Exonération des essais de biodisponibilité par
comparaisons des profils de dissolution

◼ Les études de bioéquivalence sont conduites pour s'assurer de

l'équivalence thérapeutique des médicaments, mais ces études sont très
coûteuses et lourdes. La réglementation internationale fixe les
conditions de dispense de ces études de bioéquivalence.

◼ Pour les produits pharmaceutiques dont le principe actifs appartient à la

classe 1, des études comparatives de dissolution in vitro peuvent être
utilisées pour démontrer l’équivalence de deux médicaments. Pour
cette catégorie de médicaments il y a deux cas de figure :
◼ CAS 1: Produit de référence (princeps) et le générique présentant une
dissolution très rapide c'est-à-dire libération de 85% ou plus de
principe actif en 15minutes et dans ce cas les deux produits sont
considérés comme étant équivalents et la comparaison des profils de
dissolution n’est donc pas nécessaire.

◼ CAS 2: Médicaments présentant une dissolution rapide, c'est-à-dire

libération de plus de 85% du principe actif en 30 mn, dans les trois
solutions tampons (pH=1.2, 4.5 et 6.8) dans l’appareil à palettes ou
l’appareil à panier. La comparaison des profiles de dissolution du
générique et du princeps est nécessaire et doit se faire par le calcul du
facteur de similitude F2.
Méthode de comparaison :
◼ Le test de comparaison F1 et F2 qui a été adopté par la FDA et l’EMEA
comme critère pour mettre en évidence la similarité entre deux profils
in vitro.
◼ F1 est la fonction de relative différence qui est la différence de
pourcentage entre deux courbes à chaque point, c’est-à-dire une mesure
de l’erreur relative entre deux courbes étudiées.
◼ La fonction de similarité F2 permet de comparer l’allure des profils.

F2=
Conditions d’application :
◼ La référence et le produit à tester doivent être soumis aux mêmes conditions
◼ 12 unités de chaque produit doivent être testées.
◼ Les prélèvements doivent se faire à des intervalles identiques pour les deux
produits.
◼ Seule une mesure doit être considérée après un taux de 85 % de dissolution
des deux produits.
◼ Le coefficient de variation des taux de dissolution entre les deux produits
doit être au premier point de prélèvement inférieur à 20% et aux autres
points moins de 10%.
Normes :
◼ La valeur de F1 doit être proche de zéro et la valeur de F2 proche de 100
pour que deux profils puissent être considérés comme équivalents. En
général des valeurs de F1 inférieurs à 15 et F2 supérieure à 50 sont les
limites fixées pour conclure à l’équivalence entre deux profils.