IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE

I) Définition :
 Immunité :
- C’est l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme :
 De reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient en propre (le soi)
 De reconnaître et de rejeter ce qui est étranger (le non soi), mais aussi ses propre
constituants altérés (comme des cellules tumorales).

- Non soi : bactérie, virus, parasites, champignons, cellules cancéreuses, substances

étrangères ...
- Soi : cellules, tissus, organes, appareils.

 Antigène :
- Ce sont des structures moléculaires reconnus spécifiquement par le système
immunitaire, plus particulièrement par les lymphocytes.
Ex : ag bactériens, viraux, parasitaires, tumoraux, pollens…

 Anticorps :
- Ce sont des glycoprotéines capables d’identifier spécifiquement l’antigène.
Ex : Ac antitoxine diphtérique, Ac antitoxine tétanique, Ac anti-HBsAg…

 Cytokine :
- C’est une substance de nature polypeptidique (glycoprotéine) élaboré et sécrété par
une cellule et capable d’agir sur d’autre cellule.
Ex : IL 1, IL 2, IL 4, TNF …

II) Les différents types d’immunité : Immunité active, passive.

 Immunité active :
- C’est l’individu lui-même qui, après contact avec un agresseur (Ag), produit des
effecteurs (Ac).
- C’est le contact avec l’Ag qui favorise la production d’Ac.

- Les 2 types d’immunité active sont :

 Naturelle : infection
 Artificielle : vaccination.

 Immunité passive :

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 - Quand l’effecteur (Ac) est transmis mais pas fabriquer par l’individu même.

- Peut se dérouler de manière :

 Physiologique : grossesse.
 Artificielle : sérothérapie ou séroprophylaxie.

- Immunité adaptative = transfert de lymphocyte.

III) Survol des mécanismes de défense de l’organisme :

A) Mécanisme de défense naturelle ou inné :

o Disponible à la naissance :
- Barrière mécanique : peau et muqueuse.
- Barrière humorales
- Barrière cellulaires : cellule phagocytaire, cellule à activité cytotoxique…
- Réaction inflammatoire…
o N.B :
- Immunité naturelle pouvant présenter certaines limites.

B) Mécanisme de défense adaptative ou spécifique :

- Mise en place après contact éducateur des cellules immunologique compétentes avec les
antigènes.
- Intervention quand les mécanismes de défenses naturels sont dépassés.
- Action en synergie avec l’immunité naturelle.

- 2 composantes du mécanisme de défense spécifique :

 Immunité à médiation humorale (LB, Ac)
 Immunité à médiation cellulaire :
 LTCD4  LTCD4 + TH1, LDCD4 + TH2
 LTCD8  LTc

IV)Dysfonctionnement de la réponse immunitaire:

 Normal : contact avec antigène provoque défense immunitaire :
- Avec production d’effecteur de l’immunité
- Sans ou production insuffisante d’effecteur de l’immunité (tolérance immunitaire).

 Dysfonctionnement :
A) Réaction d’hypersensibilité :
- Réponses disproportionnés
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 - 4 types selon la classification de Gell et Coombs :
o De type I
o De type II
o De type III
o De type IV.

B) Auto-immunité :
- C’est une réaction de l’organisme contre ses propres constituants (Ag).
- C’est un mécanisme complexe.

C) Déficits immunitaires :
- Pouvant être : partiels ou totaux.
- Intéressant :
o L’immunité naturelle et/ou l’immunité adaptative.
o Elément de la machine immunologique :
o Cellule de l’immunité et leur produit de sécrétion.
o Non spécifique : monocyte/macrophage, polynucléaire…
o Adaptative : lymphocyte.

V) Implication et application de l’immunologie :

- Compréhension des méca de défense de l’organisme
- Compréhension des méca physiopathologique de nombreuses maladies.
- Prédisposition immunologique
- Supports techniques (immunologie, biochimie, hématologie, biologie moléculaire,
anatomopathologie…)

LES ANTIGENES

I) Introduction :
- Sttr moléculaire naturelles ou synthétique
- Point de départ de l’immunité
- Intérêt particulier pour la vaccination et sa mis au point.
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  Immunogénicité :
 Capacité d’induire une réponse immunitaire à médiation humorale ou
cellulaire.
 Antigène :
 Substance qui entraine la réponse immunitaire.

 Antigénicité :
 Capacité de se combiner spécifiquement avec le produit final d’une réponse
immunitaire (ex : Ac, ou récepteurs des surfaces cellulaires).

II) Définition :
 Antigène :
- C’est une substance reconnue par les systèmes immunitaires.
- Cet antigène a une capacité d’induire une réponse immunitaire.
- Il réagit spécifiquement avec les produits de cette réponse immunitaire.

- La réponse peut être de nature :

 Humorale : production d’Ac
 Cellulaire : production de lymphocyte sensibilisée.

1) Notion d’immunogène :
- Immunogénicité = capacité d’une substance à provoquer une réponse immunitaire.

- Tous les immunogènes sont des Ag mais l’inverse n’est pas vraie, c'est-à-
dire tous les Ag ne sont pas tous forcements immunogènes.

- Remarque :

 Tolérogène :
- Substance qui induit la tolérance immunitaire au lieu de provoquer la formation
d’Ac

 Tolérance immunitaire :
- Absence apparente de réponse immunitaire.

2) Notion d’haptène :
- Vient du grec ‘’haptein’’ = attacher.

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 - Haptène = substance non antigénique par elle-même, mais pouvant le devenir
lorsqu’elle est couplée à des macromolécules porteuses (carrier).

- Substance de faible PM capables de réagir avec les molécules de reconnaissance mais

incapables de provoquer une réponse immunitaire (non immunogène) alors que
pouvant le devenir lorsqu’elles sont couplées à des macromolécules porteuses
(carrier) d’où nécessité d’un porteur.

- Haptène + porteur  immunogène

- Ac anti-haptène : (importance en pathologie) responsable de réaction immuno-allergique à

certain médicament, notamment la pénicilline.

3) Notion de déterminants antigéniques ou épitopes :

- La plupart des Ag sont des macromolécules présentant à leurs surfaces des reliefs
dus au repliement des chaines, polypeptidique ou glucidique par exemple, sur elle-
même.
- Ces structures = épitopes ou déterminant antigéniques :
 Capables de se lier de manière stéréospécifique à des molécules de reconnaissances.
 Parties de l’Ag qui réagit spécifiquement au produit de la réaction immunitaire (Ac).
 Différents les uns des autres.

4) Notion de spécificité antigénique (ou antigénicité) :

- Capacité de se lier avec des molécules de reconnaissance.

- Ensemble des épitopes reconnus = répertoire immunologique.

Ex : 107 pour LB.

5) Notion de réaction croisée :

- C’est un antigène qui réagit avec un Ac qui n’est pas lui est destiné.

- Cause :
 Partage d’épitopes communs par 2 Ag distinct.
 Partage d’Ag commun de 2 préparations antigéniques distinctes qu’aussi l’ensemblance
de 2 épitopes.
6) Les différents types d’Antigènes :
- Naturels
- Synthétiques
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 - Artificiels (naturel chimiquement modifiées).

 Vis-à-vis de l’espèce :
- Xéno-antigène : espèces distincte
- Allo-antigène : mêmes espèces
- Auto-antigène : propre d’un individu.
- Antigène hétérophile.

a) Xéno-antigène :
- Ag présent chez tous les individus d’une ou de plusieurs espèces, différentes de celle à
laquelle appartient le sujet qui est immunisé.
Ex : homme (sujet immunisé) et autres espèces à par l’espèce humaine.

b) Allo-antigène :
- Ag inégalement réparti entre les individus de la même espèce que le sujet immunisé,
et entraine la formation d’Ac chez un individu ne possédant pas l’allo-antigène en
question.
Ex : chez l’homme (CMH et Ig).

c) Auto-antigène :
- Ce sont des antigènes présents dans les cellules ou les tissus même du sujet immunisés.

7) Notion de la spécificité des espèces :

- La spécificité d’espèce mesure la distance taxonomique (c'est-à-dire le degré d’éloignement)
entre 2 espèces.
- Plus 2 espèces sont proches ; plus grande est la probabilité des réactions croisées
par partage d’épitopes communs ou apparentes.
Ex : albumine humain et bovine.

Ag hétérophiles :

- Ce sont des Ag dirigés contre des Ac présents dans des espèces éloignées.
Ex : l’Ag de Forssmann présent sur les GR de chien, mouton, chèvre, cobaye et cheval ;
mais pas sur ceux de lapin, bœuf, homme, à l’exception de ceux des individus groupe A
ou AB.

- On peut trouver des Ag spécifique d’organes parfois communs à plusieurs espèces

différentes.

III) Les paramètres intervenants dans l’Immunogénicité :

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 - Paramètre du pouvoir immunogène est une notion d’immunogène relative : toujours la définir
par rapport à un hôte déterminé et des conditions expérimentales choisies.
- Le pouvoir immunogénique dépend :
 De facteur intrinsèques ou paramètre structuraux liés à la mlc d’Ag.
 De facteurs liés à l’organisme (hôte) dans lequel on l’introduit.
 De facteur lies aux conditions expérimentales de l’immunisation.

1) Les paramètres liés à l’Ag :

- La distance taxonomique (ou degré d’éloignement) :
 Encore appelée distance phylogénique
 Le degré d’étrangeté entre la mlc d’Ag et la mlc constitutive correspondante de
l’organisme receveur.
 Plus la distance est grande, plus la réponse immunitaire est meilleure.
Ex : un antisérum entre albumine humaine reconnait bien l’albumine humaine,
moyennement celle d’un singe, peu celle de souris et absolument pas l’ovalbumine.

a) Paramètre physico-chimique :
 Taille moléculaire :
- Plus le volume d’une mlc est grand, plus son pouvoir immunogène est puissant.

 La rigidité :
- Une certaine mobilité parfois nécessaire pour permettre la bonne congruence

épitope/paratope.

 La complexité :
- La diversité dans la sttr entraine Immunogénicité.

b) Paramètre biochimique :
 Les protéines :
- Ce sont les composés les plus immunogènes :
- Très antigénique du fait :
- Polymorphisme de leur sttr
- Les différences existant entre espèces et entre individus.

 Les glucides :
- Ils sont immunogènes à l’état polyosides.
- Les polysaccharides : édifices moléculaires hautement diversifiés à la sttr complexe et
de fortement antigénique.
- Leur intérêt :
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 - Sttr le plus souvent moins complexe que celle des prot, entrant dans la composition des
parois ou des capsules de nombreux microbes :
 Polysaccharides des pneumocoques
 Lipopolysaccharide (LPS) des colibacilles.

 Les lipides :
- Par eux-mêmes, ils sont non immunogène, sttr peu ou presque la même dans de
nombreuses espèces.
- Haptène nécessitant le couplage à une prot porteuse ou à un sucre (glycoprotéine
et glycolipide).
Ex : cardiolipides, extrait de cœur de bœuf, est une substance complexe,
lipidoprotidique où le lipide joue le rôle d’haptène.

 Les acides nucléiques :

- L’ADN pur, isolé pas de réponse immunitaire expérimentale.
- Mais des maladies (lupus érythémateux aigu disséminé) se caractérisant par l’apparition
spontanée d’auto-anticorps dirigés contre le propre ADN des patients.

c) Le catabolisme :
- Plus le catabolisme est lent, plus la stimulation antigénique est longue, donc
l’Immunogénicité augmente.

d) La valence antigénique :
- C’est le nb d’Ac capable de se lier simultanément à un Ag.

2) Paramètre liés à l’hôte :

- Ce sont :
- Gènes de la réponse immunitaire
- Age : Conditionnant le développement physiologique du système immunitaire, la qualité
de la réponse immunitaire.

3) Les paramètres liés aux conditions d’immunisation :

- Dose
- Voie d’administration
- Adjuvants.

a) Dose d’immunogène :
- Si très faible (ng) : c’est tolérogène (c'est-à-dire tolérance à faible dose).
- Si moyenne (g) : c’est immunogène
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 - Si très forte (mg) : c’est aussi tolérogène (car il y aura une paralysie immunitaire).

b) Voie d’administration :
- Voies sous-cutanées et intradermique sont plus immunogènes.

c) Les adjuvants :
- Ce sont des substances inertes, non immunogène qui augmente la réponse
immunitaire (humorale et cellulaire) de l’individu, en favorisant une réaction
inflammatoire.
- La transformation des Ag solubles en matérielle particulière favorise leur captation par les
cellules présentatrices et leur libération plus lente par ces derniers, ce qui induit
l’augmentation du temps de contact entre l’Ag et les cellules immunocompétents.
- Les différentes haptènes, adjuvants, ne formant pas de liaison stable avec l’immunogène.

IV) Ag thymo-dépendants et thymo-indépendants :

 Immunogène thymo-dépendant :
- Nécessite un contact direct avec les cellules T pour pouvoir donner une

réponse immunitaire.

 Immunogène thymo-indépendant :
- Capable d’activer directement les cellules B sans intervention des

cellules T.

a) Immunogènes thymo-dépendants :
- Ce sont des peptides combinés à des mlc de CMH à la surface des CPAG (cellule
présentatrice d’Ag) ou des cellules du soi altérés.

b) Immunogènes thymo-indépendants :
- Type I :
 Ce sont des stimulateurs de tous les lymphocytes B immatures et matures, et
ils sont mitogènes.
 Réponse de type Ig M de faible affinité sans cellule mémoire.

- Type II :
 Ne stimuler que les LB matures.
 Ils sont non mitogènes.

V) Antigénicité :
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 - C’est la capacité de se combiner spécifiquement avec le produit final des réponses
immunitaires.
Ex : Ac, ou récepteur de surface cellulaire.

- Notion de spécificité antigénique : C’est la capacité de se lier avec des molécules de

reconnaissance.

 Ag polyosidiques :
- Déterminants séquentiels (succession de plusieurs oses)
- Exemples de polyoside complexe : LPS des entérobactéries.
- Notion de sucre immuno-dominant.

 Ag protéique :
- Souvent thymo-dépendant

- Les épitopes pouvant être :

 Séquentiels ou continus (enchainement des aas).
 Conformationnels ou discontinus (séquence peptidique dans l’espace) d’où
déterminants enfouis.

VI) Conclusion :
- Un Ag est csttué d’une mosaïque de déterminants antigéniques reconnus spécifiquement
par les LB et les LT.
- Son pouvoir immunogène est fonction de sa sttr physico-chimique, de l’hôte et des
conditions d’immunisation.
- La nécessité de passer par les LT pour pouvoir induire une réponse immunitaire fait
distinguer les immunogènes thymo-dép. et thymo-indép.
- La connaissance des Ag a une application pratique dans la mis au point des vaccins et
dans le sérodiagnostic des maladies.

LES ANTICORPS OU IMMUNOGLOBULINES

I) Introduction :
- Les Ac sont des mlc présent sur la mbrane des cellules B qui fixent les Ag ou encore
des protéines sécrétrices par les plasmocytes.

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- Sécrétés et circulant dans le sang, partagent certaines caractéristique structurales.
- Se lient à un Ag et participent à un certain nb de fonction effectrices.
- Les Ac sérique produit en réponse à un Ag donné, sont hétérogène.
- La plupart des Ag sont complexes et contiennent de nombreux déterminants antigéniques
différents.
- Le système immunitaire répond habituellement par la production d’Ac spécifique de certain

d’entre eux.

II) Structure de base des mlcs d’Ac :

- Les Ac sont formés de 2 chaines polypeptidiques lourdes (H) et 2 chaines

polypeptidiques légères (L), assemblées sous formes d’un Y par des ponts disulfures.

a) Les chaines lourdes :

- Propres à chaque classe d’Ig (ou Ac), on a alpha pour IgA, gamma pour IgG, epsilon pour
IgE, delta pour IgD,  pour IgM.
- Unies entre elles par un ou plusieurs ponts disulfures.

- A chaque chaine lourde comporte 2 parties :

 Une partie constante localisée du coté COOH ter qui occupe la ¾ ou 4/5 de la longueur
totale de la chaine.
 Une partie variable localisée du coté NH2 ter, sur ce coté on a identifié des parties
hypervariables au nb de 3 où on a 5 à 6 aas.

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b) Les chaines légères :
- Elles sont communes à l’ensemble des classes d’Ig

- 2 types antigéniques différents ont été identifiés :

 Type kappa (k)
 Type lambda ().

- Avec les proportions suivantes : 2 chaines k pour 1 chaine.

- Les chaines légères ont également 2 parties :

 Une partie constante
 Une partie variable

- Au niveau de chaque chaine légère, on a des zones hypervariables.

- NB :

 Les zones hypervariables des chaines lourdes constituent avec les

zones hypervariables des chaines légères correspondant : le site de
fixation de l’Ag = paratope.

III) Sttr et points d’impact des enzymes hydrolytiques :

- Enzyme = papaïne et pepsine.

- L’Ac présente schématiquement 2 sttr fonctionnelles :

 L’une pour la fixation de l’Ag ou Fab (fragment antigèn binding)
 L’autre Fc ou fragment cristallisable, qui interagit, soit avec des récepteurs appelés FcR
situés à la surface de certaine cellule, soit avec le complément qui désigne une cascade
de protéines présentes dans le plasma.

- L’hydrolyse d’une mlc d’Ac par la papaïne (flèche A) donne 2 fragments Fab et d’un fragment
Fc.
- L’hydrolyse par la pepsine (flèche B) donne un seul fragment F (ab’) 2 où les 2 fragments
Fab restent liés par 2 ponts disulfures et le fragment Fc est scindé en plusieurs peptides.

- Les fragments Fab et F (ab’) 2 ont la capacité de se lier aux Ag mais le fragment F (ab’)
2 le fait avec une plus grande affinité.
- Les Ac membranaires comportent une partie cytoplasmique, une partie transmembranaire et
une partie extracellulaire.
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- Il y a plus de 10 millions d’Ac différents dans un organisme, ce qui explique leur spécificité.
- On distingue les Ig de classe : G, A, M, D et E.

- Selon la classe à laquelle elles appartiennent, elles sont présentes à la surface des cellules ou
sécrétées dans les liquides biologiques.
- Les Ig existent sous forme de monomère, de dimère, ou de pentamère.

IV) Les niveaux d’hétérogénéité des Ac :

a) Isotypie :
- Ce sont des motifs antigéniques retrouvés chez tous les individus d’une même espèce.

- Dans l’espèce humaine on a 5 classes d’Ig (G, A, M, E, D) :

 Ig G :
- PM : 150000, formé de 2 chaines  avec 2 chaines K ou 2 chaines 
- A 4 sous-classes: IgG1 66%, IgG2 23%, IgG3 7%, IgG4 4%.

 Ig A: 2 types:
- Ig A sérique:
o PM: 150000, 2 chaines  et 2 chaines K ou 2 chaines 
- Ig A sécrétoire :
o PM : 400000, 2 monomères dont chaque monomère est formée de 2
chaines lourdes  avec 2 chaines légères K ou.
o Les 2 monomères unis entre eux par une chaine J (jonction).

 IgM :
- PM : 90000, aspect en 5 branches.

 IgE :
- PM : 190000, 2 chaines lourdes epsilon et 2 chaines légères K ou 

 IgD :
- PM : 150000, 2 chaines lourdes delta, et 2 chaines légères K ou.

b) Allotypie :
- Ce sont des motifs antigéniques observés seulement chez certain individus d’une
même espèce.
- Plusieurs systèmes ont été individualisés comme le système Km, Gm, A2m.

c) Idiotypie :

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- Ce sont des motifs antigéniques observés seulement chez un individu d’une même
espèce.
- Propre à chaque déterminant antigénique induit à la formation de ces mlc d’Ig.

V) Ontogenèse :
- C’est l’ensemble de transformation subit par l’individu depuis la fécondation jusqu’à
l’achevé du fœtus.
- Capable de produire les différentes classes d’Ig en particulier les IgM à partir de la 10 e
semaine et IgG 12e semaine.
- Les autres classes peuvent être produites mais en faible quantité, elles ne sont pas
détectables par les techniques habituelles.

VI) Les fonctions des Ac ou Ig :

- Les Ac fixés à la surface des LB se comportent comme des récepteurs vis-à-vis des Ag
crspdtes : l’Ag active le LB quiescent.
- Cet Ag ainsi présenté interagit avec les LT Helper. Le LB peut donc jouer le rôle de cellule
présentatrice d’Ag.

- Les Ac de classes IgG, A, E provoquent des réactions cytotoxiques appelées ADCC

(anti body dependent cell mediated cytotoxicity)
- Les Ag de membrane d’une cellule cible, (ex : une bactérie) peuvent être reconnus par les
IgG dont le fragment Fc acquiert, à la suite de cette interaction, une grande affinité pour les
récepteurs Fc placés à la surface des cellules NK, des macrophages et des neutrophiles qui
lysent la cellule cible.

- Le complexe Ac-Ag de type IgG ou IgM et non l’Ac seule, en interagissant par son fragment
Fc avec le composant C1 du complexe, active la voie classique du complément.

- Le composant C1 activé, a un effet protéolytique ou estérasique qui en plusieurs étapes

provoque la synthèse de protéine appelé MAC (membrane attack complex) qui lysent les
cellules cibles en créant des pores dans leur membrane.

- Les IgE déjà fixées à la membrane plasmique des mastocytes ou des basophiles, activées
par l’arrivée d’un Ag spécifique qui réunit les fragments Fab des IgE, par l’intermédiaire de
leur fragment Fc induit la dégranulation des mastocytes qui provoquera libération de divers
messagers qu’ils contiennent.

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 - Les monocytes et les neutrophiles possèdent à leur surface des récepteurs pour la portion Fc
du complexe Ag-Ac.
- Ainsi activés, ils phagocytent le complexe, d’où : osponisation.

VII) Conclusion :
- La synthèse des Ig obéit aux règles générales, assurées par les plasmocytes produites par
différentiation des LB.
- Elle se fait généralement dans des proportions bien déterminés qui peuvent varier
légèrement d’un individu à un autre.

LES CYTOKINES
Définition :

Communication intercellulaire :

Contact direct et spécifique entre les différentes sous population cellulaire.

Cytokine a une action médiateur solubles : intervention indispensable à la réponse immunitaire,

inflammation, à l’hématopoïèse, à d’autres systèmes : neurologie, endocrinien, développement
embryonnaire.

Cytokines :

Ce sont des molécules de natures glycoprotéiques dont leurs synthèses sont inductible.

Ils ont des actions très courtes autour de la cellule.

Ils activent ou modifient le comportement des cellules cibles après interaction avec des récepteurs de
surface spécifiques.

Ce sont aussi des médiateurs non spécifiques de l’Ag et pouvant avoir une ou plusieurs sources
cellulaires et une ou plusieurs cibles.

On parle de :

Lymphokines : si uniquement produites par les lymphocytes.

Monokines : produit par les monocytes ou macrophages.

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On les appelle aussi interleukines, traduisant leur fonction principale de support de communication
entre différentes sous population cellulaire immunocompétentes.

La nomenclature des cytokines :

Interleukines (IL1 à IL30)

Interférons (IFN) type I ( et β) et type II ()

Chimiokines (CC (β), CXC (), CX3C ()…)

Autres (noms non systématiques : EPO, TNF, RAFF, LT-GM-CSF, M-CSF…)

Sécrétion et ppté :

Les cytokines :

Produites pendant les phases effectrices de l’immunité naturelle et spécifique.

Servent à médier et réguler les réponses immunitaires et inflammatoires.

Certains : rôles de facteurs de croissance.

Sécrétion brève : se produit de nouveau, généralement à courte distance.

Nombreuse cytokines sont produits par plusieurs types de cellules.

Ex : IL6 est produit par les macrophages et les LT.

Pléïotropisme = points d’impacts cellulaire et tissulaire des cytokines sont multiples.

Pléïmorphisme d’action = souvent la règle.

Action des cytokines sur la cellule cible résulte de plusieurs facteurs (état de différenciation de la
cellule cible, disponibilité de cofacteur dans le microenvironnement)

Les effets globaux des cytokines sont parfois contradictoires : certains ont des effets synergiques et
d’autres des effets antagonistes.

Action des cytokines s’explique par action directe sur une cellule cible commune, ou soit par
rétrocontrôle, positif ou négatif, de leur produit réciproque.

Contrairement aux hormones (= taux de sécrétion continu) ; cytokines sont non produits par les
cellules au repos, mais leur synthèse nécessite un signal d’activation.

2e ppté des cytokines : la redondance :

16
Cytokines différents peuvent avoir des actions identiques.

Cytokines = médiateurs néoformés qui nécessitent un délai de synthèse entre signal d’activation, qui
induit leur production, et leur excrétion.

Rares cytokines (TNF, LT, Fas-L) = protéines membranaires, libérés sous forme solubles par action
de protéases.

Mode d’action des cytokines :

Activité autocrine = les cytokines agissent localement sur les cellules de mêmes types que cellules
productrices.

Activité paracrine = les cytokines agissent localement sur autre types cellulaires que cellules
productrices.

Activité endocrine = les cytokines agissent à distance sur sa cellule cible.

Action redondantes : influencent synthèse d’autres cytokines = cascade des interleukines.

Parfois la combinaison produite un effet plus important = synergie, ou encore, provoque une réponse
qui aucune des cytokines impliqués ne peuvent induire par elle-même.

Récepteurs :

Les récepteurs des cytokines sont regroupés en 6 grandes familles :

De type I

De type II

De type III

De type IV

Récepteurs des facteurs de croissance

Récepteurs des chimiokines

Récepteurs de type I : récepteurs des hématopoïetines, et comptes plus de nombres.

Récepteurs de type II : récepteurs des interférons (IFN)

Récepteurs de type III : récepteurs de certains TNF.

Récepteurs de type IV : récepteurs pour IL1 (type 1 et 3)

17
Récepteurs des facteurs de croissance : apparentés à la superfamille des immunoglobulines.

Récepteurs des chimiokines :

Chimiokines = petits médiateurs indispensables au trafic cellulaire.

Classification et fonctions des cytokines :

Basé sur le type de réponse dans lequel sont impliqués les médiateurs :

Cytokines des réponses immunitaires :

La quasi-totalité des IL

IFN 

TNF et β

Cytokines antivirales : IFN et β (interférons de type I), IFN (interféron de type II), IL-16.

Cytokines de l’inflammation et de la fibrose :

Pro-inflammatoires (IL1, TNF, IL6)

Anti-inflammatoires et/ou fibrosantes (IL1-RA, IL-10, TGFβ)

Cytokines de l’hématopoïèse :

Différentes facteurs de croissance : CSF, SCF, IL3, IL5, IL7.

Chimiokines : impliqués dans le recrutement des cellules vers le site du conflit.

Cytokines des réponses immunitaires :

Cytokines des lymphocytes T CD4 Th1 et Th2 :

Description :

Différence entre LT auxillaire Th1 et Th2 repose sur cytokines sécrétées :

Communes aux 2 types de lymphocytes : IL3, TNF et GM-CSF.

LTh1 sécrètent IL2, IFN, TNF.

LTh2 sécrètent IL4, IL5, IL6, IL10 et IL13.

Les LTCD4 qui ont cessé de produire de l’IL2 utilisent l’IL4 comme facteur de croissance.

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Les LTH1 favorisent la réponse immunitaire de type immunité cellulaire, tandis que les LTH2
favorisent la réponse immunitaire de type humorale avec synthèse d’Ac.

Ces 2 sous populations dériveraient d’une population dite LTH0, produisant à la fois de l’IL2, IL4, IL5,
et IFN.

Une réponse immunitaire est dite TH1 lorsque ce sont les LTCD4TH1 qui prédominent sur les
LTCD4TH2, et réciproque.

L’IL2 :

Uniquement produite par LT.

Pple facteur de croissance autocrine des LT et indirectement de la sécrétion d’IFN et de la

lymphokine (LT).

Augmente la croissance et l’activité des cellules NK.

Egalement un facteur de croissance pour LB.

L’IL9 :

Se comporte aussi comme un facteur de croissance de LT, distinct de l’IL2 et IL4.

Produite par les LTCD4 et agit sur les LTCD4 et les mastocytes, mais pas sur les LTCD8.

L’IL15 :

Actions voisines de l’IL2.

Utilise le même récepteur, avec une chaine spécifique, associée aux chaines IL2R et commune.

Cytokine majeur de différenciation des cellules NK.

Cytokines de l’immunité à médiation cellulaire :

Cytotoxicité cellulaire :

Permet à l’organisme de se débarrasser de cellules infectées par des virus, des cellules allogèniques
(rejet de greffes), et des cellules tumorales.

L’activation des LTCD8 génère des LT cytolytiques (CTL ou LTC).

Pples cytokines impliquées dans l’induction sont :

IL2

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IFN produite par LTCD4TH1

IL12 produite par les macrophages et le TNF produite par les 2 types cellulaires.

Les CTL à leur tour produisent des cytokines (IFN et TNF) qui participent directement ou
indirectement aux actions antivirales ou anti-tumorales.

L’IFN :

Provient essentiellement des LTCD4TH1 et accessoirement des LTCD8+, et de quelques cellules

NK.

Action antivirale et anti-proliférant.

Activateur puissant des monocytes et macrophages : on lui a donné également le nom de MAF
(macrophage arming factor) surtout pour tuer des germes intracellulaires.

Augmente l’expression des molécules HLA de classe I et II.

Facteur de différenciation des LT et LB (antagonistes de l’IL4 pour l’IgE).

Active les neutrophiles et les cellules NK.

Agit sur endothéliums vasculaires comme TNF.

L’IL12 :

Produite par les monocytes et macrophages en réponse aux bactéries intracellulaires (listéria,
mycobactéries), à certains produits bactériens (LPS : Lipopolysaccharide), aux parasites
intracellulaires (toxoplasme, leishmanie) et aux œufs de schistosomes.

Inhibé par l’IL10.

L’IL12 est le stimulant global de l’immunité a médiation cellulaire.

TNF :

Médiateur pple des réponses de l’hôte vis-à-vis des bactéries Gram (-), dont les composants actifs et
les LPS (endotoxines).

Source pple représenté par les macrophages activés par LPS mais aussi d’autres types cellulaires
dont LT.

A faible concentration de TNF :

Augmente adhésion des endothéliums vasculaires aux leucocytes.

20
Active les neutrophiles

Stimule les monocytes et macrophages pour leur faire sécréter des cytokines (IL1, IL6, IL8), et
costimule LT et LB.

A plus forte doses, et après passage dans le sang, TNF :

Entraine la fièvre (par les prostaglandines synthétisées par les cellules hypothalamiques).

Augmente la sécrétion d’IL1 et IL6 dans la circulation.

Induit l’apparition des protéines dites de la phase aigue dont la CRP.

Active le système de coagulation

Supprime la division des cellules souches et induit la cachexie à long terme.

A très forte dose ou en cas de grave septicémie à germes Gram (-), le TNF est dangereux :

Responsable de la coagulation intra-vasculaire disséminée, de l’hypotension, de l’hypoglycémie …

La lymphotoxine (LT) :

30% d’homologie avec TNF et entre en compétition pour le même récepteur.

Exclusivement produite par les LT activés souvent avec IFN.

Action pas différente à celle du TNF

Agit sur les neutrophiles.

Qtté sécrété beaucoup plus faible (non présent dans le sérum).

L’IL18 :

Une des dernière des IL décrites produite par les hépatocytes.

Augmente la production d’IFN par les lymphocytes splénique, et la cytotoxicité des cellules NK.

Diminue la production d’IL10.

Réponse macrophagique : (IL1, IL6, IL11, IL17)

Macrophage produit des cytokines :

Aux activités pro-inflammatoires (IL1, IL6, TNF)

21
Capables de rétrocontrôle positif sur les LTCD4TH1 (IL1, IL12 et TNF), sur le macrophage lui-même
(GM-CSF, TNF) ou sur l’hématopoïèse.

L’IL1 :

Appelée LAF (lymphocyte activating factor), l’IL1 issue du macrophage active par le LPS.

Partage beaucoup de ppté au TNF

Puissant inducteur d’IL6.

A forte doses :

Responsable de fièvre, augmentation des prot de la phase aigue (CRP) et de la cachexie.

Différence avec TNF : non létal à forte doses, ne cause pas la nécrose hémorragique des tumeurs.

Co stimulateur puissant des précoces d’activation des cellules T.

Seuls cytokine possédant l’inhibiteur comme son nom même :IL1RA (pour antagoniste de récepteur).

L’IL6 :

Prototype de cytokines multifonctionnel

Principalement produite par les monocytes, par les LT et LB, par endothélium vasculaire, et
fibroblastes.

L’IL1, TNF sont de puissants inducteurs de l’IL6.

L’IL11 :

Ppté proche de l’IL6

Facteur de croissance des plasmocytes.

L’IL17 :

Stimule la sécrétion d’IL6 et IL8, et du GM-CSF par les cellules épithéliales, endothéliales et par les
fibroblastes.

Immunité à médiation humorale :

Elle est supporté par les cytokines de type TH2.

L’IL4 et IL10 sont suffisantes pour obtenir l’activation du LB mature naïf.

22
L’IL6, surtout produite par les macrophages est essentiellement un facteur de prolifération
plasmocytaire.

L’IL4 :

IL de l’hypersensibilité immédiate de type I.

= BCSF1 (B cell stimulating factor 1)

Produite par LTCD4 et mastocytes activés.

Provoque le switch vers la classe IgE.

Facteur de croissance autocrine pour la sous population des LT helper (Th2)

Facteur de croissance des mastocytes et pour leur activation en synergie avec l’IL3.

Active les macrophages mais moins efficacement que l’IFN.

L’IL13 :

Stimule la synthèse de l’IgE.

Cytokines antivirales :

IL16

IFN  et β (interférons de type I)

Interférons de type I :

IFN :

Glycoprotéines synthétisées pour plupart des cellules en réponse à différents stimuli, surtout les
infections virales.

Pple fonction :

Induire un état de résistance à la multiplication virale.

Autres agents capables d’induire la production des IFN (pour listéria, monocytogènes, haémophilus
influenzas, brucella, …)

Les IFN sont regroupés en 3 familles :

IFN : produite par les leucocytes, monocytes et cellules NK.

23
IFNβ : produite par les fibroblastes.

IFN : produite par LT activés après contact avec Ag et cellules NK.

L’IL16 :

Produite par les épithéliums, mastocytes, LTCD8.

Possède une action antivirale par son pouvoir chemo-attractif et son activation des LTCD4

Molécules CD4 = son récepteur.

Les chimiokines :

Médiateurs des l’inflammation de faible PM définis par leur capacité à recruter des cellules
immunocompétentes selon un gradient chimiotactique.

On distingue 4 familles de chimiokines dont 2 sont pples :

Famille des CXC-chimiokines dont l’IL8, produite par les monocytes et macrophages :

PBP

F4P

TG

NAP

IFN

SDF1

Famille des CC-chimiokines excrètent leur pouvoir attractif sur de nombreuses cellules, à l’exclusion
des polynucléaires :

Les MIP1

MCP1 à MCP5

La molécule RANTES.

Cytokines stimulant l’hématopoïèse :

EPO

IL3 ou multi-CSF

24
M-CSF

G-CSF

IL7

Conclusion :

Cytokines :

Ptt mlc signal entre les cellules.

Sécrétées par des cellules en réponse à un stimulus.

Déclenchent la croissance, la différenciation, le chimiotactisme, et la réaction immunitaire.

LES IMMUNORECEPTEURS
Récepteurs de l’immunité innée ou naturelle (RIN) :

Les RIN sont des composants microbiens reconnus par les mlc de l’immunité naturelle

Plupart des cellules immunitaires expriment des récepteurs = pattern recognition receptors (PRR).

Ces récepteurs reconnaissent des mlc aux motifs sttraux très conservés sur l’enveloppe des
microorganismes.

Ces sttr reconnus = pathogen associated molécular patterns (PAMPs).

Famille des mlc et des récepteurs de l’immunité naturelle :

Les prot de la phase aigue :

CRP

Collectines et ficolines

Les lectines de type C

Récepteur ‘tavengers’ (poubelles)

Récepteurs du complément

Récepteur ‘’toll-like’’ ou TLR

Les récepteurs intracellulaires (NOD)

25
Les prot des phases aigue :

CRP :

Formée de 5 sous unités polypeptidiques identiques groupées autour d’un site de fixation du Ca ++
provoquant la formation de pentaxine.

Se lie aux phospholipides membranaires microbiens.

Colle les microorganismes aux phagocytoses

Active la voie classique du complément.

Collectines et ficolines :

Prot qui lient les résidus carbohydrates à la surface bactérienne et des virus, et activent la
phagocytose.

Ont des sttr similaire : formées de sous-unités trimériques contenants des régions collagène-like et
des domaines C-ter globulaire.

Fonctionnent comme des opsonines, collant les microorganismes aux phagocytes.

Activent le complément par la voie des lectines.

Produit issues de voie d’activation du complément induisant : inflammation, cytolyse par les
macrophages et attirent la phagocyte.

Les lectines de type C :

Famille de prot qui lie des résidus glucidiques spécifiques sur glycoprotéines ou glycolipides.

Caractérisés par un domaine de reconnaissance des carbohydrates CRD = carbohydrates

recognition Domain.

CRD interagit avec des glycoprotéines possédant un mannose ou un galactose sous-dépendant du

Ca++.

Exprimés essentiellement par les macrophages, cellules dendritiques

Induisent phagocytose et présentation d’Ag.

Membres de cette famille :

Dectine : récepteur au β-glucane.

26
MMR: mannose macrophage receptor (endocytose).

DC-SIGN

Dec 205 (endocytose).

Ligands:

Glycoprotéine d’enveloppe (GP120) du VIH

Glycoprotéine B d’enveloppe du CMV

Lipomabinomannan de mycobacterium tuberculosis.

Récepteur « tavengers » (poubelles) :

Famille de 3 classes de récepteurs membranaires multi-dimères :

SR-A

SR-B

SR-C.

Liaison à des ligands polyanioniques et à des lipoprotéines de faible densité.

Récepteurs exprimés par les cellules myéloïdes (macrophages et cellules dendritiques) et certaine
cellule endothéliale.

Rôles :

Dans la clearance des corps apoptotiques

Dans la fixation et la phagocytose des microorganismes

Dans le métabolisme lipidique.

Récepteurs du complément :

Récepteur Ligand Expression Fonction

CR1/CD35 C3b, C4b Macrophages Phagocytose
Monocytes Clairance des
PNN complexes
LT ou LB immunitaires
CR2/CD21 C3d, C3dg LB Corécepteurs de

27
 l’activation
CR3/Mac-1 C3bi, ICAM-1 Macrophages Phagocytose
Microorganisme Monocytes
Cellule NK
PNN
CR4/CD11c C3i Macrophage Phagocytoses
Monocyte
NK
PNN

Récepteur « toll-like » = TLR :

Toll = gène de drosophile essentiel pour l’ontogenèse et la résistance antimicrobienne.

Famille des récepteurs qui comprend des prot transmembranaires phyogénétiquement conservés qui
sont essentiels pour l’immunité naturelle.

11 récepteurs ont été identifiés chez les mammifères ayant les fonctions distinctes dans la
reconnaissance des PAMPs.

Reconnaissent souvent plusieurs ligands différents.

Certain TLR requiert des protéines

Il existe : TLR1 à TLR 13.

Les récepteurs intracellulaires (NOD) :

NODs: nucléotide binding oligamerisation domain proteins.

NOD est un gène très ancien trouvé dans des organismes divers (plantes, insectes, mammifère…)

Chez l’homme, 8 membres de la famille ont été identifié.

Pour la majorité de ces récepteurs, les ligands ne sont pas encore connus.

NOD1 et NOD2 sont reconnus par les cellules épithéliales et reconnaissent le PDG et le BGN.

Les composants reconnus par les PAMPs :

Ont 3 caractéristiques communes faisant d’eux des cibles idéales pour l’immunité naturelle.

Produit uniquement par les microorganismes et pas par cellule du soi.

28
Invariant entre les microorganismes d’une classe donnée.

Essentiel à la survie des microorganismes (mutation ou perte sont létale ou diminuent leur capacité
d’adaptation).

Les principaux PAMPs sont :

LPS de la paroi de BGN

LPG et Ac lipoteichoïque de la paroi des BGP.

Sucre mannose microbien

N-formylméthéonine des protéines bactériennes.

ARN double brin des virus

Le β-glucane des parois fongiques.

Motifs CAG d’ADN bactérien.

Flagiline, piline

Lipoprotéines.

Récepteurs de l’immunité adaptative :

Introduction :

Réponse immunitaire adaptative :

Les Ag stimulent le système immunitaire parce qu’ils se fixent sur des récepteurs exprimés à la
surface des lymphocytes et des cellules myéloïdes

Ces récepteurs partagent un ensemble de ppté structurale et fonctionnelle communes =

immunorécepteur ou molécules de couplage.

Reconnaissance spécifiques des Ag due au module extracellulaire de l’immunorécepteur, propre à

chacun d’entre eux.

Effets biologiques du couplage sont portés par des voies de signalisations qui peut être commune ou
interconnectée.

3 types d’IRs :

BCR ou B cell receptor exprimé à la surface des LB.

29
TCR ou T cell receptor exprimé à la surface des LT.

Récepteurs des Fc des immunoglobulines (RFc) : ont une expression plus ubiquitaire

BCR permet liaison des Ag natifs, solubles, tels qu’ils se présentent lorsqu’ils pénètrent dans
l’organisme.

TCR se lient à des peptides résultants des dégradations intracellulaire des Ag internalisés et
apprêtés dans des cellules présentatrices d’Ag, et présentés par les mlcs d’histocompatibilité (HLA)
exprimés à la surface des cellules .

RFc ne peuvent se lier ni à l’Ag natif ni à ses produits de dégradation, mais aux portions Fc d’Ac
complexés à l’Ag par leur portion Fab  liaison indirecte de l’Ag, par intermédiaire des Ac, sous
forme de complexe immuns.

Liaison des Ag, quelle qu’en soit la forme, aux IRs exprimés à la surface des cellules
immunoréceptrices,  cascade d’événements intracellulaires, appelé activation cellulaire, qui aboutit
à la réalisation de programme cellulaire de transcription des gènes ou sécrétion de mlc solubles.

Selon le type cellulaire : les effets biologiques différents viennent après engagement et agrégation de
leur IRs respectifs (BCR, TCR ou RFc) et selon leur stade de différenciation :

LB donnera naissance au plasmocyte sécréteur d’Ac.

LT ou LT cytotoxique ou LT auxillaire et NK exprimeront leur potentiel cytotoxique.

Structure d’IRs (immunorécepteur) :

A l’exception du RFc IIA/C (CD32), tous les IRs sont des complexes multi caténaires constitués :

D’un module d’1 à 2 chaines capables de reconnaitre le ligand extracellulaire.

Et d’un module de signalisation de 2 à 6 chaines portant dans leur portion intra cytoplasmique un
même motif peptidique une double séquence xxL/L, avec 2 résidus tyrosine ( dans la nomenclature
à une lettre des aas, L pour leucine et l pour isoleucine), séparés par 6 à 8 aas quelconque.

Ce motif = ITAM ou immuno- receptor- tyrosine- based activation motif.

Le message transmis par certaine récepteur peut au contraire être une inhibition.

Et on retrouve sur la portion intra cytoplasmique de la chaine de signalisation non pas un ITAM, mais
un ITIM ou immuno-receptor tyrosine inhibitor motif  motif unique xxL/I

30
Ces motifs permettent, après pontage par l’Ag, de coupler ces récepteurs aux différents effecteurs
cytoplasmiques qui enclenchent les voies de signalisation intracellulaire ou internalisation.

Les sous-unités de reconnaissance :

Les sous-unités de reconnaissance des IRs sont des prot transmembranaires capables de fixer l’Ag
directement ou indirectement, par leur portion extracellulaire, mais incapables de délivrer des
signaux intracellulaire.

Leur partie extracellulaire : csttué par des domaines possédant la sttr caractéristique des domaines
d’Ig :

Pour BCR = Ig ancrée dans la membrane plasmique des LB.

Pour TCR = formé par un hétéro dimère (/β ou /) dont chaque chaine possède un domaine N-ter
variable, et un domaine C-ter constant, suivi d’un domaine transmembranaire et d’un court segment
intra cytoplasmique.

Les RFc = formé par une seule chaine polypeptidique transmembranaire appelé.

Il existe des RFc différents pour chaque classe d’Ig :

Les RFc fixent les IgG

Les RFc fixent les IgE

Les RFc fixent les IgA

Les RFc fixent les IgM

Les RFc fixent les IgD

2 grands groupes de RFc selon leur affinité pour les Ig :

Les RFc de forte affinité qui peuvent fixer les Ig sous forme monomérique,

Et les RFc de faible affinité qui ne peuvent fixer les Ig qu’agrégées ou complexées à Ag multivalent.

Par convention, RFc de forte affinité = type I et RFc de faible affinité = type II et III.

Les sous-unités de signalisation :

Csttué d’un petit domaine extracellulaire et d’un grand domaine intracellulaire.

Différence avec unités de reconnaissance : les sous-unités peuvent délivrés des signaux à l’int de la
cellule, mais ne peuvent pas fixer l’Ag.
31
Formées par une ou 2 chaines polypeptidiques transmembranaires reliées par des ponts disulfures,
associé aux sous-unités de reconnaissance par des aas chargés situés dans la région
transmembranaire.

L’Ig de surface du BCR est associée à un hétéro dimère composé d’une chaine Ig (CD79a) et d’une
chaine Ig β (CD79b).

Les chaines β ou  du TCR sont associés aux chaines  (téta) et à 2 chaines CD3 et CD3.

Plupart des cas, chaine  des RFc est associée à un homodimère de chaine.

Dans les mastocytes, les RFcI est les RFcIIIA sont aussi associés à une chaine tétraspanβ.

Ces sous-unités de signalisation portent un nb variable d’ITAM dans leur portion intra cytoplasmique.

Activation de la cellule par les IRs :

L’immunorécepteur = mlc de couplage qui va transmettre les signaux de l’extérieur vers l’int de la
cellule immunocompétente.

Il lui faut fixer l’Ag et ce dernier doit être capable d’agréger les sous-unités de reconnaissance.

Seules Ag multivalent sont capables de délivrer un message d’activation.

Agrégation du domaine extracellulaire des sous-unités de reconnaissance  activation de la portion

intra cytoplasmique des sous-unités de signalisation qui leur sont étroitement associées.

L’activation cellulaire comprend :

Des réponses immédiates, supportées par les réactions enzymatiques.

Et des réponses tardives, qui sont conséquences de ces réponses immédiates et supportées par
l’expression du gène cellulaire responsable des synthèses de protéines intervenant dans la
différenciation et la prolifération cellulaire (cytokines, récepteur de cytokines, kinases et cycline).

Selon l’état de différenciation de la cellule, des prot, il y a des domaines catalytiques et des domaines
d’interaction diverses.

 Diversité des réponses par les multiples cascades moléculaires mise en jeu.

 Observation des réponses contradictoires :

Prolifération et différenciation cellulaire

Energie lymphocytaire (état actif de non réponse)

32
Progression ou arrêt de maturation.

Mort cellulaire par apoptose (AICD pour activation induiced cell death)

Phosphorylation des prot = rôle crucial dans la signalisation : elle résulte de la balance entre activité
des kinases qui fixent des groupes phosphates, et des phosphatases qui les hydrolysent.

Une protéine phosphorylée devient un site de recrutement pour une autre protéine grâce à la liaison
à un domaine spécifique.

La phosphorylation = interaction entre prot intracellulaire, modifiant leur localisation ou leur fonction.

Fonction des IR : transformation du signal mécanique (agrégation des récepteurs) en signal

chimique, phosphorylation des protéines.

La transduction des signaux par IR procède en 3 temps :

D’abords, les tyrosines des ITAMs des sous-unités de signalisation agrégées sont phosphorylées par
des kinases, les kinases appartiennent à la kinase CrC.

Dans un 2e temps, les tyrosines phosphorylées des ITAMs offrent des sites de recrutement pour
d’autres kinases.

Ces kinases appartiennent à la famille des kinases SyK, qui peuvent s’autophosphoryler et/ou être
phosphorylées par des kinases SrC. Et les kinases SyK phosphorylées phosphoryles, alors des mlcs
dépourvues d’activité catalytique : molécule adaptatrice.

Dans un 3e temps, ces mlc adaptatrice recrutent d’autres mlc qui sont phosphorylées par une kinase
SyK. Ces mlcs sont à l’origine de voies métaboliques qui propagent les signaux dans les cellules et
conduisant à l’activation cellulaire.

Au terme de la signalisation, l’activation se fait en 2 voies :

La voie calcique qui va déclencher des vagues de Ca++ à l’intérieur de la cellule.

La voie acide aminée qui aboutit à l’activation de kinases appelées : les MAPK.

Conclusion :

Les IRs reconnaissent directement et indirectement les Ag sous différente forme :

IRs pour Ag sur LB : BCR

Pour LT : TCR

33
RFc.

LES CELLULES IMMUNITAIRES

Généralités :

Origine de toutes cellules : cellules souche pluripotentes de la lignée hématopoïétique de la moelle

osseuse.

Fonction s’effectue au niveau de la moelle osseuse par de facteur de croissance stimulant la

prolifération et différenciation.

Après différenciation sang  tissu où elles exercent leurs fonctions si nécessaire.

Lignée myéloïde :

Intervient dans l’immunité non spécifique

Fonction :

Elimination des substances étrangères à l’organisme en les phagocytant ou en les lysant.

Certains présentent des Ag aux LT c'est-à-dire ce sont des ponts entre immunité innée et
adaptative.

Granulocytes :

60 à 70% des leucocytes sanguins.

Possède des granules colorées au MGG.

Organite Particularités fonctions

Noyau Très segmentés
Granule Peroxydase et phosphatases Digestion des bactéries
alcalines et acides Chimiotactisme
Phagocytose
Récepteurs C3b et partie Fc
C5a et C3a

PNN :

PN plus nombreux dans le sang (90%)

34
Vie : quelques jours

Migrent par chimiotactisme vers lieu d’infection

Phagocytose

PNE :

Organite Particularité Fonctions

Noyau Bilobé
Granules Visibles au MGG Lyse des bactéries
Peroxydase et phosphatase
acide
Récepteur C3b et partie Fc d’Ig G Phagocytose
C5a et C3a Chimiotactisme
Allergie

2 à 5% de leucocytes

Fonction primaire :

Lyse en libérant ses enzymes dans le milieu.

Pplt, antiparasitaire, et impliqué dans les réponse d’hypersensibilité à cause de leur récepteur Fc d’Ig
G.

PNB/mastocytes :

Organite Particularité Fonctions

Noyau Parfois segmenté
Granules Très visibles au MGG Inflammation
Histamine Chimiotactisme
Allergie
Récepteurs C3b et partie Fc d’IgG et IgE

Rôles :

Allergie à IgE

Dans sang = basophile et dans tissus = mastocyte.

35
Monocytes/macrophages et CPA :

= système phagocytaire mononuclée ou encore système réticulé histiocytaire.

Noyau en fer à cheval

Vie courte : 3 jours

Dans tissus : macrophages.

Ex : foie : cellule de Kupffer.

Fonction pple : phagocytose, mais aussi cytolyse, sécrétion de médiateur soluble.

Peuvent présenter un Ag phagocyté au LT Helper.

Origines :

Hématopoïèse  24h dans sang  macrophage tissulaire.

Ex : cellule mésengial dans rein

Cellule de Kupffer dans foie

Cellule microgliales dans SNC.

C’est le système réticulo-endothélial.

A la surface :

Mlc CD14 assurent la capture des agents infectieux

Récepteur Fc d’IgG.

Récepteur pour le fragment du complément et mlc HLA de classe II + mlc de co-activation car la
présentation antigénique passe par HLA de classe II.

Récepteur : CD64, CD32 et CD16.

CD64 : mlc d’adhésion donnant des singes de co-activation dans la présentation d’Ag.

Rôle important dans l’inflammation  3 grandes cytokines pro-inflammatoire :

INF

IL1 et IL6.

CPA :
36
Fonction : présenter les peptides (Ag) aux LT helper.

Pour cela elles doivent d’abords absorbé et digérer l’Ag.

Ces CPA sont :

Cellules dendritiques folliculaire (à l’int des follicules des organes lymphoïdes)

Cellules de Langerhans (dans peau et muqueuse)

Cellules inter digitées (dans thymus).

LB.

Les cellules dendritiques :

Meilleur CPA pour les LT

On distingue les :

Cellules dendritiques plasmocytoïdes productrice d’interféron.

Cellules dendritiques lymphoïdes dans le tissu et ayant un rôle sentinelle : attendent l’Ag, le capture,
l’internalisent, puis le fragmentent en ptt peptides et l’expriment à leur surface.

Cellules dendritiques folliculaire :

Pas d’origine hématopoïétique

Se trouvent dans des organes lymphoïdes secondaires, et présentent à leur surface des récepteurs
pour Ig et complément.

Capturent les Ag par l’intermédiaire des Ig et des fragments du complément  complexe Ag-Ac ou
Ag-complément qui ne vont pas être internalisé mais maintenus, neutralisés en surface.

Stimulent les LB mais pas les LT car il n’y a pas d’HLA.

Lignée lymphoïde :

Maturation ou différenciation des LB :

Se fait dans le foie fœtal, puis moelle osseuse.

Présentateur lymphoïde B = BCP  pro B = B1 pré B = B2  B immature = B3  B mature = B4.

Les pples mlc de surface :

37
L’Ig, les mlc CD79a et b

CD19 et CD22.

Plus tard (mature) : CD21, 20, 23,10.

Etape de différenciation des LT = étapes thymiques :

3 étapes différenciations : Prolifération et construction de complexe CD3-TCR.

Etapes 1 :

Pro thymocyte ou thymocytes corticaux  prolifération par SCF et IL-7  CD3.

Etapes 2 : pré thymocytes

Co expression : CD4 et CD8.

Restriction au CMH :

Les cellules en contact avec la mlc de CMH1 et 2 ne sont pas détruites.

Par contre, les cellules qui ne sont pas en contact avec eux sont éliminées par apoptose.

Etapes 3 : thymocytes matures

Soit CD4, soit CD8

Thymocytes matures se différenciés en LTCD4 ou LTCD8 et passent dans le sang.

Différenciation :

LT auxillaire : CD4

LT cytotoxique : CD8

Mais les 2 possèdent : TCR et CD3, 28, 5, 2, 40L.

Phase inductrice de la dépense immune :

Lymphocyte reconnaissent l’Ag et le fixent grâce à des récepteurs :

LB :

Ig de surface des LB expose son fragment Fab face à l’Ag.

LT :

38
TCR reconnaissent les peptides antigéniques présentés à eux par les mlc de CMH des cellules
présentatrices d’Ag.

Les lymphocytes ainsi stimulés se transforment, aussi bien les B que les T, leur prolifération clonale
 nombreuse cellules à même propriétés immunologique que les lymphocytes stimulés, = cellules
mémoires qui jouent un rôle capital dans la réaction secondaire.

La phase effectrice de la réponse immune :

Rôle des LB, transformés en plasmocytes :

Synthèses des Ig

Qualité et spécificité des Ac élaborés.

Un LB ou un plasmocyte est spécifique :

D’un seul Ag  1 seul Ac

D’un seul allotype (une chaine H  1 chaine L)

D’un seul idiotypie (même spécificité antigénique).

Rôle des LT :

LT interviennent dans l’immunité à médiation cellulaire, dont le transfert ne peut se faire que par
transfert de cellule.

Hypersensibilité retardée (HSR) par exemple réaction cutanée à la tuberculine  élimination d’Ag ou
réaction inflammatoire.

Immunité de greffe :

Rejet de greffe sous l’action des cellules cytotoxiques, des cellules K, macrophages, cellules NK ;
mais aussi d’Ac cytotoxique.

Réaction du greffon contre l’hôte, ou graft versus haut réaction (GVH) si le greffon est toléré.

Elimination d’agents infectieux :

Virus : variole, vaccine, herpès, cytomégalovirus…qui se développent dans le déficit T congénital ou

acquis.

Les LT agissent par cytotoxicité direct.

Bactéries à développement intracellulaire :

39
Bacilles de Kock, lèpre, brucelles, salmonelles, listéria.

Parasite et champignons = helminthes candida.

Les cellules NK :

Dérivent de la lignée lymphoïde mais ne possédant pas de récepteurs d’Ag, et donc ne participent
pas à l’immunité spécifique.

Agit comme cellule cytotoxique, mais elles n’ont pas besoins d’être activer.

LES ORGANES DE L’IMMUNITE

Généralité :

Organes lymphoïdes primaires ou centraux :

Moelle osseuse (maturation des LB)

Thymus (maturation des LT)

Chez les oiseaux, bourse de Fabricius (maturation des LB).

Organes lymphoïdes secondaires :

Ganglions lymphatiques

Rate

Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (ils sont placés sur les voies de pénétration des Ag).

Les organes lymphoïdes centraux ou primaires :

Moelle osseuse :

Siège de l’hématopoïèse

Production de cellule précurseur de toutes les populations lymphocytaires et phagocytaires.

2 parties :

Moelle rouge active hématopoïétique

Moelle jaune inactive graisseuse.

Chez le nouveau né, toute la moelle osseuse est rouge hématopoïétique.

40
Chez l’adulte, hématopoïèse est surtout sur les os plats

Chez les vieillards : vertèbres et os iliaque.

Thymus :

Organe bilobé lympho-épithéliale volumineux situé dans la partie sup du médiastin antérieur.

1% du poids chez nouveau né.

Poids max à l’adolescence.

 20g chez l’adulte.

Organisation fonctionnelle :

Thymus : entré de 1 à 2.108 des précurseurs de LT mais 1.106 des LT matures en ressortent, soit
2%.

Mort d’environ 98% des thymocytes.

Le thymus diminue en volume pdt la vie.

Organe lobulé.

Chaque lobe est formé :

Partie périphérique = cortex plus sombre

Partie interne plus claire = la médullaire.

Fonction :

Elimination des LT auto réactif

Maturation des LT.

Organes lymphoïde secondaires :

Développement plus tardif que celui des organes lymphoïde primaires.

Receveurs des LT et LB.

Reparties en 2 types :

Compartiment systémique :

Rôle :
41
Protection immunitaire du milieu intérieur par intermédiaire de la rate, ganglion lymphatique, partie du
système lymphoïde diffus et où se retrouvent les IgG et IgM.

Compartiment muqueuse : (au niveau des muqueuses)

Défense des muqueuses par l’intermédiaire des tissus lymphoïde diffus des chorions muqueuse et
ganglions lymphoïdes des glandes mammaires par IgA sécrétoire.

Tissus lymphoïdes diffus :

Lymphocyte éparpiées dans toutes les surfaces de l’organisme.

Follicules lymphoïdes solitaires :

Amas arrondis de lymphocytes pouvant se localiser dans le lamina propria, et sous muqueuse pour
l’intestin.

Morphologie variable en fonction de l’existence des réactions antigéniques.

Les ganglions lymphatiques :

Situés sur les réseaux lymphoïdes, aux régions carrefours (aisselles, aine, base du cou…)

Ils sont interposés sur la circulation lymphatique.

Rôles :

Constitué par des lymphocytes et CPA.

Drainage au niveau des pénétrations des Ag.

Double fonction :

Exclusion des pathogène par phagocytose des macrophages.

Initiation de la réponse immunitaire spécifique.

La rate :

C’est le plus gros organe lymphoïde chez l’homme (150g).

C’est un filtre placé sur la circulation sanguine : assure l’épuration des Ag véhiculé par le sang.

C’est également le lieu de production d’Ac.

Les formations lymphoïdes annexées aux muqueuses : (500 m2 de surface en contact avec
l’environnement)
42
Nombreuse lymphocyte et plasmocytes à IgA.

Ex : amygdale, plaque de Peyer (PP)

Ces formations peuvent être :

Formation sécrétion IgA

Formation qui colonise les territoires des mêmes compartiments muqueux (phénomène d’écotaxie).

Au niveau de certains tissus, on a :

Les MALT

Les GALT

Les DALT

Les BALT

Dans ces formations lymphoïdes, il y a l’appendice : c’est une formation lymphoïde de 1 à 15 cm de

long constitué de 7 couches de la paroi digestive mais pas de villosités.

Constitué de nombreux follicules lymphoïdes ( 200) à IgA sécrétoire.

Au niveau cutané aussi, il y avait les lymphocytes éparpiées = cellules de Langerhans.

Au niveau des séreuses = lymphocytes B1 (CD5+++)

Il y aussi des formations lymphoïdes épithéliaux au niveau des épithéliums.

Conclusion :

Naissance des lymphocytes à partir des cellules souches dans moelle osseuse

Organes lymphoïdes : lieu d’action des lymphocytes en contact avec les Ag.

COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITE (CMH)

Introduction :

Concept CMH par greffe de peau puis sur souris :

Rejet d’organe greffé par fois

Mais chez souris de souche syngénique  acceptation du tissu ou de l’organe.

43
Rejet à cause des récepteurs de surfaces

Mlcs responsables désignées sous le vocable d’Ag H2 (histocompatibilité 2).

Dausset, 1958 :

Description d’allo-antigène leucocytaire et d’un anti-leucocytaire présents dans le sérum de patients

multi-transfusées et de femmes multipares.

 Découverte de CMH humain ou système HLA (human leucocytes Ag).

Gènes du CMH  codé pour un panel de glycoprotéine.

Glycoprotéine  ppté et fonction importante, notamment :

Présentatoirs d’Ag.

Discrimination du « soi » et du « non soi ».

Régulation de la réponse immunitaire.

Identification du CMH dans la plupart des espèces étudiées :

Homme : HLA

Souris : H2

Chien : DLA

Cobaye : GPLA

Hamster : Hm1

Chèvre : GLA

Mouton : OLA

Porc : SLA

Singe : RRLA

Lapin : RLA

…..

CMH :

Aspects génétique :
44
CMH :

Conservé dans les différentes espèces

Modèles retenus : HLA et H2

Complexe HLA :

Constitué par un ensemble de gènes localisés sur un segment du bras court du chromosome 6 chez
l’homme (6p21-3).

4000 paires de base : le millième du génome humain.

Etendue sur 2 centimorgans

Caractéristiques des gènes du CMH :

Polymorphisme : chaque gène multiallélique.

Liaison étroite : transmission en bloc des parents aux enfants.

Codominance : co-expression à la surface cellulaire.

Organisation des gènes : cartographie répartis dans 3 régions majeures :

CMHI

CMHII

CMHIII

Mais, parmi ces 3 régions il n’y a pas CMHI et CMHII est la véritable région du CMH.

Région de classe II :

Constitution par 3 sous-régions :

Loci HLA-DP avec DPA et B  chaine  et β

Loci HLA-DQ avec DQA et B  chaine  et β

Loci HLA-DR avec DRA et B  chaine  et β

Contrôle de la synthèse des molécules CMH-II.

Tous ces gènes codent pour des molécules impliquées dans les voies des présentations de l’Ag.

Région de classe I :
45
Constitution par 3 sous régions (en partant du centromère) :

Locus B

Locus C

Locus A.

Région de classe III :

Non considération comme faisant partie du CMH.

Rattachement artificiel au CMH.

Constitution par différentes gènes : C2, CH, TNF…

Transmission des gènes de CMH :

Individu : hétérozygote pour chaque locus (c'est-à-dire gène allèle du père et de la mère).

Groupe CMH est constitué par plusieurs lettres (1par locus), suivies chacune de :

2 nb correspondent schématiquement aux allèles transmis par le père et la mère

(Ex : HLA-A1, 3 et HLA-B5, 8)

Une lettre suivie d’un seul chiffre : 1 gène homozygote exprimé en double dose

(Ex : HLA1 ; HLA-B8, etc.…).

Transmission des gènes :

Fécondation : transmission en bloc de parents à enfants sous formes d’haplotype.

Résultat : enfant avec un haplotype paternel et un haplotype maternel.

Possibilité :

Identité totale : 25% des cas (mêmes HP et HM)

Différence totale : 25% des cas (différents HP et HM)

Identité partielle : 50% des cas (même HP ou HM)

Recombinaison : rare ou exceptionnel ( 1%).

Gène du système HLA : codominants

46
Possibilité de déduction du génotype directement du phénotype.

Aspects immunologiques :

Nomenclature :

Selon terminologie internationale :

Mlc HLA désignée par la lettre du locus responsable de sa synthèse suivie d’un chiffre : HLA-A1, etc.
…

Mlc de la série (avec la lettre W : CW1, etc.…)

Lettre W : s’interposant entre la lettre et le chiffre : spécificité antigénique reconnue mais non établie
formellement : HLA-AW41, HLA-AW36, etc.…

Ag du CMH :

Mlc HLA : antigénique

Mlc identifiées par des Ac différents traduisant la présence d’épitopes différentes.

Ac anti-HLA :

Ac irréguliers (contraire de réguliers c'est-à-dire réguliers si obligatoirement présent quant l’Ag

correspondant est absent).

Présent chez :

Homme après accouchement

Sujets transfusés

Donneurs immunisés.

Aspects biochimiques :

Structure moléculaire :

Mlc de classe I :

Formées par l’association non-covalente :

Chaine lourde  polymorphique (c'est-à-dire codé par gène de CMH)

Chaine légère non polymorphique : la β2 micro globuline.

47
Chaine lourde  :

Polymorphique

Constitué par 399 aas glycosylées de 45kD

Formée de :

3 domaines extracellulaires : 1, 2, 3.

1 région transmembranaire

1 région hydrophile intra cytoplasmique.

Structure en 3D de la mlc fait apparaitre :

Une cavité entre domaine 1 et 2 et le fond est un feuillet β plissé.

Et les bords des hélices.

Implications dans les présentations des peptides immunogènes aux lymphocytes (par TCR2).

Le β2 micro globuline :

Chaine légère non polymorphique

Codée par un gène localisé sur le chromosome 15.

Sttr globulaire très compact.

Les peptides qui n’ont pas d’épitopes et d’agrétope ne provoquent pas de réponse immunitaire
c'est-à-dire tolérogène.

Mlc de CMH de classe II :

Formées par 2 chaines polypeptidiques  et β comportant chacune :

2 domaines extra-membranaires : organisation en 3D semblable à celle des mlc de classe I.

Une partie transmembranaire.

Une partie intra cytoplasmique

Associé à une chaine invariante (Ii = antigène des groupes sanguins).

Distribution tissulaire et régulation de l’expression à la surface :

Mlc de classe I :
48
Expression :

Majorité des cellules de l’organisme (de 104 à 5.105 mlc par cellule), particulièrement sur lymphocytes
et macrophages.

Densité plus faible sur les hépatocytes

Expression très faible ou 0 sur GR, SNC, épithélium acinaire du pancréas et des glandes salivaires,
endothélium cornéen, trophoblastes et cellule embryonnaire au début du développement.

Augmentation du taux de synthèse et l’expression membranaire de ces molécules HLA sous l’action
d’interféron  et β.

Interaction des mlcs CD8 exprimés par une population de LT.

Mlc de classe II :

Expression normalement restreinte à certaine cellule de l’organisme.

Densité particulièrement augmenté, 105 mlcs/cellule, sur des cellules spécialisées dans la
présentation d’Ag aux LT CD4+ : LB, cellule dendritique, monocytes/macrophages, entérocyte des
villosités, épithélium des voies respiratoires et après activation des endothéliums vasculaire et LT.

Expression :

Augmenté sous l’influence de INF, IL4, IL13, GH-CSF et TNF et β

Diminué par la PGE-2.

Fonction et application :

CMH et réponse immunitaire :

Reconnaissance, par le TCR de façon spécifique de l’ensemble constitué par le peptide ensaché
entre les 2 hélices  d’une molécule HLA.

Immunogénicité d’un peptide liée à :

Sa capacité de se fixer sur une mlc HLA.

Sa reconnaissance par le TCR.

NB : CPA et LT appartenant à un même individu : phénomène de restriction allogèniques.

Mlc de classe I :

49
Présentation le plus souvent des peptides dérivés par protéolyse de protéine endogène synthétisée
par la cellule présentatrice :

Constituants naturels de la cellule.

Protéines virales

Protéines tumorales

Etc.…

Peptides (8 à 10aas) associés aux domaines 1 et 2 de la chaine lourde de CMH-I.

Ensemble transporté jusqu’à la lumière cytoplasmique après glycosylation de la chaine  dans

l’appareil de Golgi.

Mlc de classe I les plus impliquées dans le phénomène de rejet de greffe : dénomination d’Ag de
transplantation.

Mlc de classe II :

Associés dans le RE avec la chaine invariante Ii, empêchent la fixation de peptides dans la cavité
formée par les domaines 1 et β1.

Glycosylées au niveau de l’appareil de Golgi puis transporté dans le compartiment des endosomes
ou des lysosomes, avec dissociation de la chaine Ii sous l’influence du pH acide.

Possibilité d’association du complexe -β à des peptides de 12 à 18 aas voire plus dérivé, par
protéolyse à pH acide, de protéine antigénique exogène-endogène.

CMH et maladies :

Certaine maladies plus fréquemment observées chez les individus porteurs d’un Ag HLA donné que
chez ceux qui ne le portent pas : « prédisposition immunologique ».

CMH et immunité de greffe :

Transplantation d’organes : devenue une thérapeutique quotidienne.

Succès : tributaire du rejet immunologique, spécifique, dirigé contre les Ag d’histocompatibilité

(absent chez le receveur et présent chez le donneur).

CMH et polymorphisme :

CMH et population :

50
Etude anthropologique rendent compte de la répartition géographique des allèles HLA, de la
dynamique des populations.

Médecine légale et CMH :

Polymorphisme et la rareté de certain allèles du CMH  une valeur informative de poids en

expertises médico-légales :

Recherche de paternité (exclusion ou infirmation de la responsabilité d’un présumé père avec une
probabilité > 95%).

Transmission mendélienne.

LE SYSTEME DU COMPLEMENT
Historique :

Système du complément : mis en évidence a la fin du 19è siècle par Jules Bordet (prix Nobel).

Etude du système immunitaire et du mécanisme de défense contre les agents infectieux :

Injection de vibrion cholérique à dose sub-létale chez des lapins  immunisation des lapins contre le
vibrion cholérique : production d’AC anti-vibrions

Puis récupération du sérum de ces lapins: sérum immun contenant des AC anti-vibrions

Ajout du sérum immun des lapins sur du vibrion cholérique en culture :  bactéricidie = lyse
des bactéries

Si ajout du même sérum immun des lapins, mais chauffe à 56°C, sur du vibrion cholérique en
culture :  survie des bactéries

Donc :

AC anti-vibrion cholérique seuls ne suffisent pas à induire la bactéricidie.

Mais présence dans le sérum d’un autre élément thermolabile sensible aux variations de la
température permettant la lyse des bactéries

Sérum de lapin n'ayant jamais vu le vibrion cholérique, don ne contenant pas des AC anti-
vibrions (sérum non immun), ajouté sur des cultures de vibrions :  survie des vibrions.

Donc l'AC est indispensable mais ne suffit pas.

51
Mélange du sérum immun chauffé (sans l'élément thermolabile, mais contenant les AC) et du
sérum non immun, ajouté sur des cultures de vibrions  lyse des vibrions.

Donc dans le sérum non immun : présence de l’élément thermolabile, et quand on y rajoute
les AC présents dans le sérum immun  bactéricidie

Elément thermolabile du sérum : COMPLEMENT :

Toujours présent,

Non spécifique de l‘AG,

Mais capable de compléter l'action des AC pour détruire la cible.

Complément :

Fait partie de la réponse immunitaire innée

Première ligne de défense vis à vis de l'infection

Très rapide, peu spécifique, et sans mémoire

COMPLEMENT :

Protéines plasmatiques, 5% du total des protéines plasmatiques, constituées de plus de 30

protéines différentes.

Synthétisées sous forme inactives par :

Hépatocytes +++,

Cellules de l’immunité : monocytes, macrophages

Cellules épithéliales.

COMPLEMENT :

Enzymes inactives sous forme circulante : pro-enzyme

Doivent subir une protéolyse (clivage par d'autres protéines)

Actives et cliver d'autres protéines du système complément : cascade de clivage protéolytique ou

cascade d’activation

COMPLEMENT :

Système très efficace,

52
Et doit être très finement régulé pour éviter tout emballement du système, notamment du système
inflammatoire

D’où : l’existence des protéines dont le rôle est d'inhiber l'action du complément

Protéines : solubles ou membranaires

Rôles majeurs du système complément :

Lyse des pathogènes : bactéries, virus, cellules infectées …

Opsonisation : c'est le fait de recouvrir un AG pathogène (ex: une bactérie) avec des petits
fragments du complément qui vont permettre la facilitation de la phagocytose.

Epuration des complexes immuns :

Fabriqués quotidiennement dans tout l’organisme,

Et s'ils restent dans l’organisme  risque de se déposer sur l’endothélium au niveau

vasculaire  lésions des organes (ex : reins).

Rôle important dans l'inflammation :

Mécanismes permettant l'activation de d'autres

Partenaires de l'immunité acquise ou innée

Permet de libérer des molécules attirant les cellules dendritiques, les neutrophiles, macrophages..,
sur le site de l'infection.

Lien entre l'immunité innée et l'immunité acquise, adaptative : il aide les LB à s'activer

Les 3 voies d'activation du complément :

Voie classique

Voie alterne

Voie des lectines

But du complément : défense contre de multiples pathogènes.

Il faut donc qu'il reconnaisse quelque chose, qui dépend des différentes voies.

Activation de la voie classique :

53
Quand elle reconnait les complexes immuns (AC ayant reconnu un AG, sur une bactérie par
exemple)

Activation de la voie des lectines :

Au contact des sucres exprimés par les bactéries, qui sont des éléments de danger reconnus.

Cette voie reconnait globalement tout ce qui n'est pas du soi (parasites, virus, cellules infectées,
tumorales...)

Activation de la voie alterne :

En contact d’une surface acceptrice = membrane qui n'est pas une membrane de l'hôte.

Toutes ces activations vont conduire à la formation de C3-convertase :

 Clivage de C3, composant central de l'activation du complément,

 C3B

 Puis liaison de C3B avec la membrane de la cellules ou bactérie cible

 Initier le reste de la voie du complément par clivage de C5

 Formation du complexe d'attaque membranaire (formation de pores dans la membrane de

la cellule cible de l'action lytique du complément).

54
Nomenclature des protéines activées :

Numérotation de facteurs de C1 à C9 (dans leur ordre de découverte).

Il y a :

Des lettres pour certains cofacteurs (D, B, P,...)

Des acronymes pour des protéines de régulation :

DAF decay accelerating factor,

CR1 complement factor1,

MCP membran co-factor protein...)

Après protéolyse les fragments générés sont suivis d'une lettre minuscule (C4a et C4b)

Les formes actives des complexes enzymatiques sont surmontées d'une barre

La voie classique :

Dépend des AC et de l'immunité adaptative pour fonctionner :

Les AG à la surface d'une bactérie, (LPS par ex) vont être reconnues par les AC générés par
l'activation des lymphocytes spécifiques.

 Formation d'un complexe immun permettant d'activer la voie classique,

Activation de la voie classique :

Commence par l'activation de la C1 estérase : macro complexe moléculaire composé de plusieurs

protéines : C1Q, C1R, et C1S.

Après, reconnaissance des AC (IgM+++, IgG)

Clivage du C4 et du C2 circulant sous forme inactive C4A, C4B, C2A et C2B

Assemblage des 2 fragments de clivage C4B et C2A = C3 convertase classique, enzyme

permettant de cliver le C3 du sérum.

55
Rôle du C4A et le C2B restants :

C2B ne sert pas à grand chose

C4A :

Va se diffuser,

C’est une anaphylatoxine chemo attractante : attire les macrophages, monocytes et cellules
dendritiques sur le lieu de l'inflammation.

La voie alterne :

reconnait à peu presque tout ce qui n'est pas du soi : bactéries, virus, parasites, cellules
infectées, tumorales...

Voie extrêmement efficace notamment contre les agents infectieux

Ses protéines n'attendent que de reconnaître une surface acceptrice étrangère à notre organisme.

Activation spontanée par hydrolyse du fragment C3

C3 : tendance naturelle à s'hydrolyser  libérer un résidu OH hydroxyle  C3B

Fixation de C3B à la surface des cellules (sauf cellules de l‘hôte)

Puis fixation des autres protéines cofacteurs de la voie alterne : facteurs B, D, complexe P
(properdine).

56
Pour les autres protéines cofacteurs de la voie alterne :

Clivage du facteur B par facteur D  facteur Bb (« grand B petit b »)

C3B + facteur Bb + protéine stabilisatrice (properdine) = C3 convertase alterne

 Clivage du C3 restant

Remarque :

Après la formation de la C3 convertase alterne  clivage de C3, mais de manière beaucoup plus
efficace que la simple hydrolyse spontanée, amplification du phénomène :

 Production +++ de C3B

 Formation du complexe d'attaque membranaire

 Destruction de la surface de la bactérie.

Dans un contexte pathologique (absence de la Properdine) :

complexe C3 convertase alterne n'est pas stable  dissociation rapide  la voie alterne ne
fonctionne pas  pas de destruction de la bactérie.

Ce cas se voit surtout chez les garçons car la properdine est codée par le chromosome X.

 Infections.

Si hydrolyse spontanée à proximité d'une cellule de l'hôte, richesse en sucre et en acide

sialique  :

Rejet de C3B

Pas de fixation de C3B

Remarque : nos cellules comportent des régulateurs de l'activation de la voie alterne du complément
à leur surface : inhibition de la fixation et de l'activation de la voie alterne.

57
La voie des lectines :

Ressemblance avec la voie classique :

C1 estérase de la voie classique et Mannose Binding Lectin (avec ses protéines associées) de la
voie des lectines sont extrêmement homologues.

Mais voies d'activation différentes:

L’une marche grâce aux sucres (voie des lectines)

L’autre grâce aux complexes immuns (voie classique),

Mais même résultat d’activation :

Formation d'enzymes clivant le C4 et le C2 pour la formation de la C3 convertase.

Voie des lectines : activée par le mannose, le fructose, les sucres et carbohydrates bactériens
et viraux.

Voie +++ pour le nouveau-né :

Quand il perd les Ig maternelles, il est en état d’immunosuppression,

Alors rôle +++ de défense vis à vis des pathogènes de cette voie (entre 4mois et 2 ans)

58
La voie terminale commune :

Dans la voie alterne :

Fixation du C3 clivé sur la C3 convertase alterne → clivage de C3 de nouveau,

Cette association protéique est la C5 convertase alterne → clivage de C5.

Pour la voie classique et la voie des lectines :

Association C4B-C2A = C3 convertase  Clivage de C3,

On y rajoute le C3B venant d‘être clivé  C4B-C2A-C3B : C5 convertase classique ou C5

convertase issue de la voie des lectines  clivage de C5

Clivage de C5 ➔ C5A et C5B

C5B ➔ fixation sur tout ce qui est sur la membrane de la cellule attaquée.

C5A : anaphylatoxine (comme C3A et C4A) :

Pouvoir chemoattractant pour les monocytes et macrophages,

Activité pro coagulante.

C5 B permet l'initiation de la voie terminale commune :

59
Attraction autour du C5B : du C6, C7, C8 et C9.

À ce stade ces protéines ne sont plus clivées,

Elles s'agrègent ➔ complexe d'attaque membranaire : association de protéines formant un

pore dans la paroi de la cible.

 L'intérieur de la cellule s‘échappe,

 Lyse osmotique et destruction du pathogène.

Régulation des voies du complément :

Indispensable

Composants isolés (C3 C4) :

Demi-vie courte,

Si on les assemble et qu'on ne leur associe pas de protéines régulant leur activité (ex la
Properdine pour la voie alterne),

Dissociation de ces composants isolés  dysfonction

D’où la nécessité de stabiliser leur demi-vie et aussi celle des enzymes convertases grâce à la
Properdine et le facteur B.

Il faut éviter la lyse de nos propres cellules autour de l'agent pathogène lors d'une attaque du
complément.

60
Complément : important pour la libération des anaphylatoxines,

Donc une action incontrôlée du complément se traduirait par un état inflammatoire délétère pour
les tissus.

Régulateurs membranaires : Régulateurs solubles ➔ à chaque étape : on évite l'attaque de nos

propres cellules (inhibition de l'action du complément)

Certains régulateurs sont aussi la pour favoriser l'action du complément:

Ex : la properdine stabilise la C3 convertase alterne, c'est donc un régulateur postitif

Inhibiteurs de l'action lytique du complément pour éviter la lyse de nos propre cellule et réguler
l’état inflammatoire.

Rappel :

Point central de l'action du complément : fabriquer du C3B qui va se mettre sur la paroi de la cellule
cible.

Parfois ça se passe sur nos cellules, il va donc falloir l'inactiver pour ne pas qu'il recrute les autres
facteurs du complément.

Pour le dégrader lorsqu'il est fixé, on a plusieurs types de protéines, solubles ou

membranaires.

Dans la voie alterne, le C3b est inhibé par différentes protéines:

Transmembranaires

Solubles : facteurs H et I, C1i, C4BP, Protéine S, properdine.

Ce sont des cofacteurs

Ces fragments clivés ne sont plus actifs, ils n'ont pas d'action lytique vis à vis de la cellule hôte.

Pour la voie classique et la voie des lectines :

Il existe aussi des enzymes dégradant le C4B ou C3B.

Facteur I qui dans ce contexte a comme cofacteurs la C4 binding protein

Cela permet aussi de dégrader le C3B.

Si ce système ne fonctionne pas, ou s'il est dépassé (par ex trop de C3B, car trop d'activation du
complément), certaines protéines C3B échappent à l'inactivation.
61
➔ Intervention des systèmes pouvant dissocier les C3 convertases classiques ou alternes formées à
la surface des cellules:

DAF (Decay Accelerating Factor),

Facteur H : ➔ dissocier le complexe C3bBb3b (démarrage de la C3 convertase alterne)

Complément et pathologies, exploration :

Déficits :

Les déficits en protéines du complément :

Sensibilisent aux infections, surtout bactériennes (pyogeniques, bactéries gram + / gram -),
rendent plus susceptible au développement de maladies auto-immunes surtout celles qui
aboutissent a la formation de complexe immuns (ex: lupus)

Déficits en protéines régulatrices associés à des pathologies :

Angioedemes héréditaires,

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (= lyse des GR),

Syndrome hémolytique et urémique atypique (= déficit en facteur H, CD46 et facteur I)

Déficits en facteurs de la voie classique (C4, C2, C1 estérase et notamment C1Q) rendent plus
susceptible aux :

Infections systémiques récurrentes

Maladies auto-immunes…

Déficits en facteurs du complexe d'attaque membranaire :

Surtout si déficit en C9 (protéine qui permet de former le pore)  susceptibilité aux infections :

À germes encapsulés (pneumocoque, heamophilius)

À Neisseria (gonocoque, méningocoque) donnant des méningites a répétition (avec purpura

fulminans, très grave)

Exploration :

En cas de déficit héréditaire rendant susceptible à l'infection : on recherche des anomalies de

fonction d'une voie du complément et de ses facteurs de régulation.

62
Pour le suivi des MAI, surtout celles qui fabriquent des complexes immuns,

Exploration de l'activité des voies :

CH50 l'exploration de l'activité fonctionnelle de la voie classique,

P50 l'exploration de la voie alterne.

On peut aussi doser dans sérum les facteurs du complément, surtout C4-C3:

Un taux faible peut être dû à un défaut de fabrication mais aussi a une consommation excessive par
production de beaucoup de complexes immuns.

Exploration du complément :

63
1ere colonne :

CH50 bas avec une activité de la voie alterne normale

Et C4-C3 qui diminuent car sont ils sont clivés et consommes : Ceci est la signature de l'activité de
la voie classique.

2eme colonne :

Activation de la voie alterne,

C4 ne diminue pas (ne fait pas partie des protéines qui s'activent par cette voie)

par contre C3 diminue et la P50 est basse.

➔ Explorer les autres facteurs de cette voie: le facteur B et la properdine, surtout chez les garçons,
car: contexte clinique d'infections récidivantes, (ex: streptocoque) et les anomalies de cette voie sont
souvent associées a des méningites.

Conclusion :

Complément :

30 protéines (solubles et membranaires)

Activation en cascade (activité enzymatique)

3 voies d’activation : classique, alterne et dépendante des lectines

1 composé central : C3B

64
Complément :

Fonctions majeures :

Lyse des agents pathogènes

Phagocytose des agents infectieux

Amplification de la réponse immune

Mise en place de la réponse spécifique

Nécessaire à la mémoire LB

Régulation +++

Immunité naturelle
Introduction :

Organisme humain est face en permanente à un environnement hostile, car présence :

Des pathogène ou non : bactérie, virus, parasites, champignons.

Aussi, exposé à :

Cellule développé anormalement (ex : cellule cancéreuse)

Une panoplie de sttr exogène (ex : pollen).

Pour se protéger :

Il y a mécanisme de défense : naturelle et adaptatives ou spécifique (ces 2 sont liés et conjointive).

Différents systèmes de protection :

Défense naturelle :

Basé sur une distinction globale du soi et non soi.

Présent chez tous organismes nucléés multicellulaires.

Mobilisable immédiatement, et ne sont pas spécifiques des substances non soi.

Système de protection physique ou mécanique :

Constitué par : peau et muqueuses.

Composé de 2 volets :

Protection mécanique statique :

Constituée par couche cellulaire kératinisée de la peau :

Barrière très épaisse

1,73 m2 chez un individu de 70kg.

65
Infranchissable aux microorganismes (sauf franscicella tulorensis, brucella sp)

Couches les plus superficielles déshydratées et régulièrement éliminées par desquamation.

Sécheresse et renouvellement permanent  2 facteurs +++ de défense.

Muqueuses (couche monocellulaire) :

Surface beaucoup plus vaste de contact avec l’extérieur : 500 à 600 m2

Couche monocellulaire  + fragile  pénétration de la plupart des germes par voie muqueuse.

Système de protection mécanique dynamique :

Voies aériennes :

Nez : poils, cornées, mucus nasal, éternuement…

Bronches : turbulences, cellules ciliées (bordures en brosse bronchique…) associés au mucus,

s’opposant à l’adhérence des bactéries.

Tube digestif :

Mouvement de péristaltisme dû à la contraction de fibres musculaires lisses circulaires et

longitudinales.

Renouvellement épithélial rapide :

Rein :

Néphron, voies urinaires et vessie  écoulement permanent des urines avec germes et déchets…

Œil :

Battements des paupières…

Système de protection chimique :

Complete localement la protection physique.

Représenté par :

Acidité : observé dans différent milieu surtout estomac  inhibition de croissance de nombreuses
bactéries (pH = 3 à 5  bactéricidie).

Molécules responsables :

HCl (gastrique…)

Acides gras (cutané avec le sébum…).

Acide lactique (vagin…)

Sels biliaires (sécrétion biliaire).

Enzymes :

66
Lysozymes :

Présence dans sécrétion nasales, salivaire, larmes.

 Dégradation des peptidoglycanes bactériens.

Enzymes digestives (amylase, pepsine…)

Lactoferrine : protéine chélarice du fer (indispensable pour la croissance et la multiplication de

nombreuses bactéries).

Lactopéroxydase : enzyme intervenant dans la production des radicaux libres à activité bactéricide.

Défensines (feuillet β) :

β défensines (peau et tractus respiratoire)

 défensines (cellule de Paneth de l’intestin)

Cathélicidine

Mucus  mince couche recouvrant les cellules épithéliales des muqueuses et empêchent contact
direct des germes avec l’organisme interne (aussi lubrifiant, piège, pH acide…)

Bouchon de mucus au niveau du col.

Système de protection écologique :

Flore commensale :

Colonisation des muqueuses et de la peau

Limitation du développement des germes pathogène

Constitution de barrière écologique par compétition pour les nutriments et les sites à coloniser.

Flore bactérienne :

Colonies bactériennes cutanées :

Flore commensale de la peau saine : 100 à 1000 bactéries par cm2

Des bactéries arrivent à s’adapter à ces conditions défavorables de la peau.

Développement des bactéries  besoin d’un minimum de degré d’hygrométrie.

Si peau est blessée ou brulée par exemple, sang sort et modifie pH cutané  développement
bactérien.

Tube digestif :

1014 bactéries, surtout anaérobies, dans tractus digestif.

Mode d’action : compétition, production d’anti-métabolite toxique…

Muqueuse génitale : flore microbienne constitué de la lactobacillus (bacille de Doderlin)  pH acide.

67
Système de protection humorale :

Système complément

Système de coagulation

Autres systèmes : plasmine, fibrine, kinines…

Collectines (MBL, SP-A, SP-D) (vient du lectine)

Protéine plasmatique :

Identifie + ou – spécifique les résidus carbohydrates à la surface bactérienne et virale.

Fonctionne comme opsonine  phagocytose.

Active le complément par voies des lectines.

Système de protection cellulaire :

Nombreuses cellules impliquées.

Contribution à travers :

Phagocytose

Cytotoxicité

Production des molécules solubles à activité modulatrice.

But :

Eliminer les non soi et les microorganismes.

Circonscrire l’infection durant cette période, dans l’attente de la mise en place de l’immunité
adaptative.

Cellules impliquées : PNN, PNE, PNB, plaquettes, mastocytes (muqueux et conjonctifs) et

macrophages, cellules dendritiques, cellules NK.

Pour identifier les cellules étrangères les cellules de l’immunité utilisent des récepteurs :

Récepteur intracellulaire Récepteurs solubles Récepteurs membranaires

Endosomes : TLRs Complément (Cb, C1q) Récepteurs du complément
Cytoplasmique : Lectines (MBL…) Récepteurs scavengers
NOD Pentraxines (CRF, PTX3...) Récepteurs de type C
RIG Récepteurs Toll (TLRs)
MDAS

Activités de protection cellulaire :

Phagocytose :

Etapes :

Chimiotactisme IL8, anaphylatoxine (C3a, C5a)

68
Attachement (fait intervenir récepteurs)

Endocytose :

Mécanisme « zipper » (fermeture) par phagosome (ou vacuole de phagocytose).

Mécanisme dépendant de l’actine (indépendamment des clathrines).

Fusion du phagosome avec lysosome  phagolysosomes.

Destruction : 2 phénomènes :

Activation successive des différents enzymes dans les lysosomes et qui sont dans les
phagolysosomes.

Activation des enzymes successivement par mis en jeu de pH (car chaque enzyme a son pH
d’activation).

Formation des dérivées d’O2 et des dérivées d’azote.

Dérivées d’O2 sont :

L’eau oxygénée.

Singulier d’O2

Le chloramines

Dérivée d’azote sont :

Radical péroxynitrite

NO.

Les dérivées d’O2  pour protéines :

Dénaturation hydrophobicité et fragmentation :  augmentation de succeptibilité à la protéolyse

Agrégation, cross-linking  résistance à la protéolyse.

Cytotoxicité : (= activité de destruction cellulaire des corps étrangers).

Se fait par :

Cytotoxicité dépendant d’anticorps (ADCC) :

Cellules K (ce n’est pas un cellule bien défini mais toutes cellules tueuses).

Cellules NK :

Possède d’autres types de récepteur :

Récepteur inhibitory killer : KIR  pas d’attaque.

Récepteur activating killer : KAR  attaque.

KAR est inhibé par KIR si les L récepteurs sont en même temps en action.
69
Si KIR n’est pas activé  attaque par effet du à KAR.

Cellule NK intervient en permanence dans l’élimination des cellules tumorales et cellules infectées
par des virus.

Cellule NK possède dans son cytoplasme des granulations riche en molécules tueuse.

Ces granulation libérée  perforation de la membrane cellulaire  destruction de la cellule maline

par phénomène d’osmose.

Parmi les molécules libérées, il y a des enzymes qui sont libérées dans l’espace intercellulaire et
pénètrent dans la cellule maline  destruction par phénomène d’apoptose.

Donc cellules NK sont des cellules très actives dans la système de défense naturelle cellulaire.

Interférons :

C’est une cytokine synthétisé par les cellules, face à l’agression d’un virus, pour protéger une cellule
saine de toute infection virale.

Réaction inflammatoire :

2 types :

RI aigue : c'est-à-dire propre au mécanisme de défense naturelle.

RI chronique : pas naturelle mais il y a déjà contribution de l’immunité adaptative (LT).

Limites de l’immunité naturelle :

Peut être déficient ou incapable d’effectuer leur fonction.

Peau :

Infection si rupture de l’épithélium faisant suite à une brûlure, une plaie, une pique…

Muqueuse, de par leur fragilité  lieu de pénétration des germes.

Ils y avaient des facteurs qui bloquent les kinines qui sont ces derniers des anti-germes.

Aussi disparition des adhésines de surfaces par variation phénotypique.

Production de capsule ou de glycocalix (pseudo capsule) de nature polysaccharides par les microbes
qui provoque difficulté de phagocytose, donc attente de l’immunité adaptative (acquis).

Production des toxines phospholipasique, de leucocidines (par les germes)  lyse de leucocyte
après ou avant phagocytose.

Inhibition du mécanisme de phagocytose (ex par yersinia de la peste).

Certaines bactéries peuvent aussi se multiplier dans cellule phagocytaire.

Certaines aussi arrivent à survivre dans le phagosome ; car il y a inhibition de la fusion phagosome –
lysosome) (ex : par salmonella et legionella), ou aussi inhibition de l’acidification de la vacuole (par
ex : mycobactérium tuberculosis).

70
Donc par ces phénomènes, on a besoin du mécanisme de défense acquis.

Préparation de l’immunité adaptative (= rôle de l’immunité naturelle) :

Il y a :

Production de cytokines

Préparation de l’Ag

Présentation de l’Ag

Activation des lymphocytes

Ces étapes  développement de l’immunité adaptative.

Conclusion :

Immunité naturelle est la 1ere ligne de défense de l’organisme ; ce mécanisme est près dès la
naissance.

Mais limité est que il n’a pas de mémoire immunitaire.

Immunité naturelle : système de protection : physique, chimique, écologique, biologique humoraux et

produit  inflammation aigue suivie ou non par inflammation chronique.

Ors certains germes arrivent à se développer et à se multiplier dans l’organisme  immunité

adaptative.

IMMUNITE ADAPTATIVE CELLULAIRE

(IAC ou IMC)
Introduction :

Intervient si mécanisme de défense naturel est surpassé.

Immunité adaptative et humorale.

Supporté par les LT mais avec contribution d’autres cellules de l’immunité naturelle.

Immunité adaptative cellulaire se développe dans les zones T des organes lymphoïdes secondaires.

Mécanisme de développement de l’IAC :

Ce développement commence par capture de l’Ag (substances étrangères) par les cellules
représentatrice d’Ag comme cellule dendritique qui sont à stage immature situés dans les régions
plus proches du lieu de pénétration.

Puis, migration des cellules présentatrice immature ayant fixé l’Ag dans les zones T des organes
lymphoïdes secondaires (rate, cortex des ganglions lymphoïdes…).

Ils vont y avoir 2 phénomènes qui vont se passer :

Phénomène 1 :
71
Maturation de cellule représentatrice d’Ag (CPA) qui se fait par leur détection de signal danger (mlc
de microorganismes, IFN, débris de cellule nécrotique…)

Phénomène 2 :

Phénomène de processing c'est-à-dire peptide immunogène présenté par molécule de CMH vers LT.

CPA Immature Mature

Capture de l’Ag +++ -
Costimulation + ou - +++
CMH + +++
Présentation d’Ag - +++

Phénomène de processing ou traitement de l’Ag pour que l’Ag puisse représenter à la LT.

Processing :

Ag endogène

Ag exogène

Phénomène de « cross-priming ».

Processing Ag endogène :

Ag endogène : par ex, prot des cellules tumorales.

Tout commence par marquage par molécules = ubiquitine  combinaison avec protéosome 
fragmentation en peptides dans cytoplasme  transfert de ces peptides vers RE par l’intervention de
mlc TAP  CMH1 et CMH2 dans RE ors CMH2 est occupé par chaine invariantes, donc CMH1 agit
avec sa site libre et fixe le peptide  présentation de ce peptide à LTCD8 +.

Résumé :

CMH + peptides à la surface cellulaire est reconnu par LTCD8+.

Processing Ag exogène :

Tout commence par fixation de l’Ag par utilisation de PRR (immunité naturelle récepteur)  utilisation
de phagosome  phagolysosome  pH diminue dans ce phagolysosome  activation de l’Ag avec
formation des peptides d’origine exogène et aussi digestion de la chaine invariantes associé à CMH2
 liberté de CMH2  fixation du peptide d’origine exogène avec CMH2 par intervention de molécule
DM ( comme docker) comme transporteur de la mlc d’Ag dans le site sur CMH2  CMH2 + peptide
va être identifier par LTCD4+.

Résumé :

Processing Ag endogène  LTCD8 +.

Processing Ag exogène  LTCD4+.

Processing priming:

C’est un mélange ente processing endogène et exogène.

72
Il va y avoir :

Formation du peptide exogène dans le phagolysosome puis peptide va vers cytoplasme en quittant
phagolysosome  HLAA (CMH1)  migration vers l’appareil de Golgi  identification du peptide par
LTCD8+ mais non pas LTCD4+.

Processus d’activation des LT :

En parallèle avec phénomène de processing.

Activation de LTCD4+ :

TCR se combine avec CPA en identifiant l’épitope  1ere signal d’activation.

Puis augmentation progressive des mlcs de costimulation correspondant de CPA puis il y a

interaction des costimulations de CPA et LT.  2e signal d’activation.

Après déroulement des réactions en cascades d’activation des protéines intra-lymphocytaire.

La dernière mlc activé est le STAT  transcription des gènes dans le noyau lymphocytaire 
production de cytokines surtout IL2 et chaine  du récepteur d’IL2.

Quand IL2 est formé, la chaine  va complexer le récepteur incomplète et d’où fixation de IL2 à sa
récepteur par interaction  3e signal d’activation  donc activation complète du LT mature en cellule
T jeune capable de se diviser.

Etape de prolifération :

Une cellule  2 cellules  4 cellules … 64 à 128 cellules filles.

Ce phénomène se fait par action des cytokines qui activent toujours les cellules T et les cellules
ainsi, les clones formés aussi sont activés.

Ces différentes cellules filles sont différenciés, d’un côté en LT mémoire et de l’autre côté à la
formation des cellules effectrices de l’IAC : LTCD4+Th1 et LTCD4+Th2.

Identification de Th1 et Th2 par l’IL produite :

Th1: IL-2, IFN, TNFβ.

Th2: IL-4, 5, 6, 9, 10, 13, GM-CSF, TNF.

Pour la défense cellulaire simple (IAC) surtout intervention de LTCD4+

Pour l’IAC thymo-dépendante, c’est le LTCD4+Th2 c'est-à-dire humorale.

Résumé :

Il y a initialement : capture

Puis migration/processing de l’Ag par CPA

Présentation du peptide immunogène par CPA mature (CMH) aux LTCD4+/ LTCD8+ naïfs

73
Identification par LT avec TCR correspondant (1er signal) avec augmentation de l’expression de mlc
de costimulation.

Interaction des mlc de costimulation (2e signal)  transcription des gènes et formations de protéines
(cytokines dont : IL2, chaine  de IL2R…)

Action par effet autocrine d’IL2 sur IL2R complet sur LT (3e signal) avec activation complète de LT.

Prolifération (division) et différenciation en cellules effectrices de l’immunité cellulaire (LTCD4+Th1 et

Th2 et aussi LTc…)

Effecteur de l’IAC ou IMC :

LT effecteur  élimination immédiat de l’Ag.

Th1 et Th2 agissant par leurs cytokines.

La conséquence  création d’une réaction inflammatoire de rejet.

LTc (cytotoxique)  action cytolytique

TCR identifie cellule présentatrice d’Ag (peptide étranger)  formation de conjugués cellulaires ou
doublets : c’est le « baiser mortel » de la cellule tueuse  activation du LTc.

LTc sont efficace pour éliminer les cellules infectées par des virus, parasites, inaccessibles par les
Ac, aussi les cellules tumorales.

Importante aussi pour le rejet des greffes ou transplantation.

LTc agit aussi par 2 mécanismes :

Expression de Fas ligand (Fas L)

Engagement de Fas – Fas L :

Activation des caspases

Induction de l’apoptose des cellules cibles.

LTc  cytokines comme : IFN :

 Inhibition directe de l’amplification virale

 Induction de l’expression de CMH1 et CMH2.

 Activation et recrutement des macrophages au site d’activation.

TNF et β agissent en synergie avec INF en activant macrophages.

Régulation de l’IAC :

Fait intervenir plusieurs mlcs :

Mlc CD45 = prot tyrosine phosphatase transmembranaire  déphosphorylation des sites

d’autophosphorylation et des résidus tyrosine à régulation négative.

74
CTLA5 (cytotoxique T-lymphocyte Ag54 ou CD152) : mlc inductible, apparition progressive, affinité
20 fois plus forte pour les mlc B7 comparé à CD28  inhibition des LT.

Régulation de l’activation :

PD1 (programmed dead)  apoptose des LT.

LTs (suppresseurs)  cytokines qui inhibent :

Activation des LT

Différenciation des LT

Prolifération des LT.

Il y a contrôle réciproque entre Th1 et Th2.

Implication de l’IAC ou IMC :

Résistance vis-à-vis des nombreux agents infectieux (virus, bactéries, parasites).

IMC impliqué dans :

Immunité anti tumorale

Immunité de greffe

Phénomène inflammatoire

HSR (hypersensibilité retardé) par contact cutané

HSR après injection de prot.

Application de l’IMC :

Vaccination

Diagnostic des maladies infectieuses

Exploration de phénomène de rejet de greffe ou de transplant

Exploration de l’immunité anti-tumorale

Conclusion :

IAC est supporté par les LT qui se développent dans les organes lymphoïdes secondaires (au niveau
des zones T)

Besoin d’une coopération cellulaire (CPA-LT)

Aboutissement :

Production d’effecteur de l’IMC : LT Th1 et Th2, et aussi LTc.

Pérennisation de l’IAC.
75
 IMMUNITE A MEDIATION HUMORALE
(IMH ou IAH)
Introduction :

IAH : 2e composant e de l’immunité adaptative spécifique ou adaptative.

Produit : production des glycoprotéines = principalement Ac (Ig).

Immunité transférable par le sérum.

IAH est supporté par les LB et se développe dans les organes lymphoïdes secondaires (zones B
surtout).

Les Ig sont impliqués dans les réactions d’hypersensibilité :

HSI de type I (anaphylaxie)

HSI de type II (cytotoxique)

HSI de type III (immuns).

Mécanismes de l’IAH :

Réponse humorale  développement dans les organes lymphoïdes secondaires.

Identification de 2 types d’IAH :

IAH thymo-dépendante

IAH thymo-indépendante.

IAH thymo-dépendante :

C'est-à-dire l’Ag présente l’épitope T et l’épitope B.

L’Ag est identifié d’abords par LT puis différenciation en LTH2 et active ainsi LB  IAH thymo-
dépendante.

Activation du LB par LTh2 CD4+.

Puis prolifération du LB.

Différenciation du LB.

Activation du LB :

Quand LB identifie l’Ag, ce dernier va être ingérer et présenté par mlc de CMH2 (HLAII) qui va être
identifié par CD3-TCR.

Puis interaction CD40L (LT) et CD40 (LB)  activation incomplet du LB.

Cytokine produite par LTCD4+Th2 va vers récepteur sur LB  activation des LB  prolifération.

76
Prolifération :

Les cytokines de LT activation des LB  prolifération des LB (6 à 7 mitose successif)  cellules
clones.

Différenciation des LB :

Sous contrôle des cytokines du LTCD4+Th2  transformation des LB  plasmocyte et d’un côté LB
mémoire.

Plasmocyte arrive à produire 2000 à 5000 mol d’Ig/ seconde, ors un plasmocyte ne produit qu’un
seul type d’Ig.

Plasmocyte n’exprime plus à sa surface d’Ig, ni Ag HLAII.

Conséquence :

Plasmocyte est donc une cellule isolée.

Cette cellule est donc incontrôlable mais continu à produire des Ac jusqu’à son terme de vie.

Durée de vie :

2 semaines pour 1 plasmocyte à Ig G ou Ig A.

2 à 3 jours pour les plasmocytes à IgM.

Différenciation du LB :

LB mature naïf  expression principalement d’IgM et d’IgD à sa surface.

Réponse immunitaire  marquée par une communication isotypique avec le plasma :

Ig G : isotype prédominant

Ig A : 2e isotype après Ig G

Ig M : 3e après Ig A

Ig D : très faible qtté

Ig E : très faible qtté.

IAH thymo-indépendante :

Se développe suite à une stimulation d’Ag T-indépendant (c'est-à-dire non identifier par LT) mais
possédant seulement des épitopes pour LB.

Ag T-indépendants :

En générale possèdent grosses mlcs ayant des déterminants antigéniques répétitifs (stimulants non
spécifiques des LB, c'est-à-dire peuvent être activé n’importe LB).

Mécanisme d’action pas connu avec certitude.

Réponse immunitaire caractérisé par :

77
Non implication des LT

Absence de mémoire immunitaire

Réponse Ig M exclusive (c'est-à-dire que IgM produit).

Donc on ne peut pas produire des vaccins pour ce mécanisme de système immunitaire.

Effecteur de l’IAH :

Présenté par les mlc d’Ig.

Constitué par 5 classes d’Ig : G, A, M, D, E.

Phénomène d’ADCC : (schéma)

Production des mlcs d’Ig :

Le système IAH à un instant donné avec :

Environ 1020 mlcs d’Ig (100 millions de milliards).

Plus de 109 (> 1milliards/espèces moléculaires différentes)

Environ une capacité de production de 108 (millions) de mlcs d’Ac différents.

Dans l’IAH thymo-dépendante :

2 types de réponse :

Réponse primaire :

Se fait lors du 1er contact avec l’Ag

Se fait en 4 phases :

Phase de latence (entre contact avec l’Ag et apparition du 1er Ac)

Phase de croissance exponentielle : augmentation progressive de l’Ac dans l’organisme.

Phase en plateau

Phase de décroissance : diminution de taux d’Ac.

Exemples de période de latence :

3 à 4 jours pour les hématies incompatibles

1 à 2 semaines lors d’une infection bactérienne ou virale.

Ac les premiers à apparaitre est de classe IgM.

Puis IgG et IgA, 2 à 3 jours après

Augmentation des IgG et IgA avec diminution de celle des IgM.

Réponse secondaire :

78
Réponse qui se développe lorsque le même individu est à nouveau au contact avec le même Ag.

Lors de ce contact, la cinétique de la réponse immunitaire est différente du réponse primaire grâce à
la mémoire immunitaire (LB et LT mémoire).

Cause de différence de cinétique des Ac :

Existence des LT et LB mémoires.

Coopération T et B est indispensable pour générer des Ig de forte affinité et grande avidité.

IAH thymo-indépendante :

Activation des LB directement en l’absence de toute coopération cellulaire, en présence de :

Activateur polyclonaux

Ag à sttr répétitive : capable de réaliser un pontage de récepteur.

Caractéristique :

Ac produits de classe IgM

Immunité spécifique induite non pérénnisable.

Régulation de l’IAH :

Se fait par plusieurs mécanismes :

Fait intervenir les Ac eux même :

Complexe Ag-Ac  inhibition de la réponse.

Apparition des IgG  inhibition de la production des IgM.

Réseau idiotypique :

LB agit avec les zones hypervariables (idiotope) des Ac.  production d’Ac anti-Ac.

LTs qui va dans le sens de l’inhibition (de l’IAH).

Contrôle réciproque entre LTCD4+Th1 et Th2.

Macrophages et autres cellules à travers les cytokines produites.

Implication de l’IAH :

Production de l’organisme contre les agents pathogènes : immunité anti-infectieuse (IgA, G, M).

Pathologies immunitaire :

3e cause de la morbidité des pays développés.

Pples pathologies :

Défense immunitaire indésirable :

79
Greffe

Transplantation

Défense immunitaire insuffisant :

Infection chronique

Cancer.

Composante immuno-pathogène d’infection :

Choc septique

Hépatite.

Hypersensibilité à l’environnement :

De type I (RH Immédiate)

De type II (cytotoxicité dépendante d’Ac et complément)

De type III (maladie du complexe immuns circulant ou sérique).

Maladie d’auto-immunes :

Maladie de l’Ag

Maladie du système immunitaire

Déficits immunitaire :

Primitifs

Secondaires

Rejet de greffe par les Ac cytotoxique.

Syndrome immuno-prolifératifs.

Application :

Vaccination

Sérothérapie et séroprophylaxie

Diagnostic des maladies

Physiopathologie de nombreuses maladies.

Conclusion :

Réponse humorale  développement dans les organes lymphoïdes secondaires (zones B).

2 types de réponse : thymo-dépendante et thymo-indépendante.

TOLERANCE IMMUNITAIRE
80
 (TI)
Introduction :

Contact Ag-individu  :

Réponse immunitaire

Ou réponse immunitaire insuffisante ou pas de réponse immunitaire.

Réponse correcte contre les Ag mais réponse sur certaine mais pas tous = tolérance immunitaire.

Il ne doit pas avoir tolérance totale si non  destruction de l’organisme.

Tolérance = faculté de supporter ce que l’on est incapable d’interdire : Georges Elgozy.

Tolérance immunitaire est un état acquis ; comprend :

Etapes centrales (T et B)

Etapes périphériques (T et B).

Défense :

TI = état de l’organisme après un ou des contacts au préalable avec un Ag présenté :

Sous forme tolérogène

Dans des conditions tolérogène.

TI peut être :

Complète : sujet ne produise ni Ac, ni effecteur de l’immunité adaptative cellulaire vis-à-vis de l’Ag
toléré. Donc pas de réponse cellulaire et aussi humorale.

Partielle :

Quantitativement partielle : faible réponse immunitaire comparé à une réponse immunitaire normale.

Qualitativement partielle : soit seulement une réponse immunitaire cellulaire mais pas de réponse
humorale, et/ou vise versa.

Mécanisme de la tolérance :

Tolérance centrale :

De type T :

Se développe dans l’organe lymphoïde primaire.

LT immature  thymus  LT (maturation dans partie corticale).

Le LT du cortex = thymocyte double positif (CD4 et CD8) et expression de TCR.

Ces thymocyte vont évoluer vers partie médullaire  leur sélection qui se fait de manière :

81
Sélection positive

Sélection négative.

Sélection positive :

Va se déroulé dans la partie corticale thymique au contact avec les cellules épithéliales thymiques
(thymocytes sont encore double positif).

Les cellules commencent déjà à exprimer les TCR suite à une réarrangement génique.

Les LT qui n’arrivent pas à exprimer TCR sont éliminées par apoptose ; les LT à affinité faible aux
mlcs de CMH aussi sont éliminés par apoptose.

Sélection négative :

Se produit à la jonction cortico-médullaire

Se fait en contact avec cellule dendritique thymique.

Les thymocytes sont encore aux stades doubles positifs

3 phénomènes :

Pour LT à TCR à faible affinité pour complexe CMH.

Ces cellules n’arrivent pas à produire les mlcs signaux de survie  leur mort par apoptose.

LT à TCR de forte affinité par peptide endogène fabriqué des mlc qui  leur mort par apoptose.

LT à TCR de forte affinité pour CMH exogène qui vont vers leurs maturations  LT simples positif :
LTCD4+ et LTCD8+, qui vont vers les organes lymphoïdes secondaires au niveau des zones T.

Dans thymus 100 à 200.000.000 par jours de thymocyte y passent, mais en sortent que 1
milliers/jours.

Tolérance de type B :

Lieu dans les organes lymphoïdes secondaires :

Bourses de Fabricius pour les oiseaux et moelle osseuse hématopoïétique pour les hommes.

Lieu d’acquisition du répertoire antigénique et de l’apprentissage de la tolérance au soi.

Lieu de différenciation et maturation des lymphocytes indépendamment de l’Ag.

Dans la moelle osseuse :

Cellule souche  cellule B immature (Ag-indépendant) dans les organes lymphoïdes secondaires.

Cellules B immatures  cellules B matures productrice d’Ig (Ag indépendant).

Dans la moelle osseuse, il y a production de BCR et élimination des LB immatures réagissant contre
Ag du soi.

Les cellules B matures vont quitter la moelle osseuse.

82
Tolérance périphérique :

Se fait dans les organes lymphoïdes secondaires.

2 types de mécanismes :

Tolérance récessive ou passive :

 Élimination des LT et LB qui interagissent avec Ag du soi.

Tolérance dominante ou active :

Mécanisme de contrôle d’une population agressive (agit avec soi) du LB ou LT.

Tolérance périphérique T : (TPT)

TPT récessive :

Pas de transformation en cellule mature, et aussi pas de processing  tolérance immunitaire.

A partir d’une protéine antigénique, on peut avoir plusieurs peptides fragmenté, une partie identifiée
par LT = épitopes ; et une autre agrétope.

Il peut avoir des peptides pas d’épitope et/ou l’agrétope qui ne sont pas attaqués par les LT 
tolérance (c'est-à-dire ils sont tolérogènes).

Sans 3e signales d’activation des LT  non activation totale des LT  pas de division et prolifération
 pas d’attaque = tolérance immunitaire.

TPT dominante ou active :

Fait intervenir mécanisme cellulaire capables d’inhiber ou de contrôler une population agressive
(action sur LT et/ou LB) :

Cellule Th3 : population de LTCD4+ produisant TGFb.

Cellule Tr1 : population de LTCD4+ produisant IL10.

Cellules régulatrices CD4+, CD25+, FOXP3+ : origine thymique.

Cellules suppresseurs CD8+ : LTs.

Cellules T grand : transfert de tolérance par injection des cellules à souris naïve.

Tolérance périphérique B (TPB) :

Pour mécanisme B-dépendante :

Ag possède épitope B et T.

Donc si l’Ag ne possède pas l’un d’eux, il n’y a pas de réponse adaptative thymo-dépendante 
tolérance partielle (quantitative).

Les LTs peuvent bloquer les étapes de maturation des LB en produisant des cytokines  tolérance
partielle (qualitative).

83
Autres mécanismes :

Pendant grossesse, tolérance du produit de la conception par la mère due :

Expression de glycoprotéine HLA-G par le placenta. Il y a aussi implication des cellules LTs.

Tolérance artificielle :

Administration des mlcs capables de bloquer la réponse immunitaire.

Utilisation d’immunosuppresseurs.

Facteurs déterminants de la tolérance immunitaire :

Condition tolérogènes du sujet :

Etat fonction particulières du système immunitaire (lymphoïde) pendant les périodes de la vie :

Période pré ou périnatale : immaturité du système lymphoïde.

Sujet âgé : diminution de la masse immunitaire active.

Adulte :

Drainage du canal thoracique

Immunosuppresseur chimique ou biologique (SAL, anti-CD4, anti-CD8…)

Irradiation totale.

Nature de l’Ag :

Ag se présente sous 2 formes :

Immunogénique  réponse immunitaire

Tolérogénique  tolérance immunitaire.

Ex : globuline xeénogéniques :

Formes agrégée  immunogène

Forme soluble  tolérogènes.

Méthodes d’immunisation :

Dépend de plusieurs facteurs pour qu’il y ait tolérance :

Taille (ptt taille sont surtout tolérogène)

Doses d’Ag (si haute dose  tolérance)

Voies d’administration (veineuse surtout tolérogène)

Complexité (simple  tolérance)

Catabolisme (si rapide  tolérance)

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Facteur taxonomique (classement et différentiation).

Durée de la tolérance :

Non définitive mais active.

Diminution progressive de la tolérance en absence des nouvelles injections de tolérogène.

Accélération de tolérance par injection des mlcs donnant lieu à des réactions croisées avec le
tolérogène.

Ex :

Prot modifiée par traitement chimique

Même prot prise dans une autre espèce.

Conclusion :

Tolérance immunitaire : état apparente de non réponse.

Mécanisme : centrale ou périphérique, impliquant les cellules T ou B et autres mécanismes.

Différence de nombreux facteurs déterminants favorisant son installation

Durée limitée dans le temps

Rupture de la tolérance possible.

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