FARM 2227 : Pharmacologie spéciale

Migraine …

Pharmacologie
et
Pharmacothérapie

[Link]

Migraine 2006-2007 1

Maux de tête et migraine …

Classification des maux de tête

1. Maux de tête primaires 5.7

1. par contracture musculaire (rares)
2. d'origine vasculaire (contractile)
1. migraine
– migraine classique
– migraine compliquée
2. maux de tête "en grappe" (cluster headache)
100

2. Maux de tête secondaires

population migraine
(par augmentation de la pression intracrânienne
• infection
• tumeur
• atteinte vasculaire de type hémorragie, thrombose
• traumatisme
• inflammation (artérite, ...)

3. Maux de tête psychogéniques

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1
 Migraine: caractéristiques de l'affection …
Céphalée
– prédominance féminine (5:1; 20-50 ans);
– pulsatile, très douloureuse (lancinante...);
– affectant les régions frontales et temporales;
– hémicrânienne ("mi-graine"...) dans environ 50 % des cas;
– souvent cataméniale (chez la femme).
Symptômes neurologiques associés:
apparaissant (parfois) avant la crise
(aura; migraine "classique"; souvent absents dans la migraine commune)
– visuels (scotomes, scintillements, photophobie)
– hyperexcitabiliét sensorielle (sons, douleurs, lumière)
– nausées et vomissements ...
S'installe graduellement (1 à 2 heures), persiste de 6 à 48h (!!)
Survient de façon régulière (jusqu'à plusieurs fois par semaine...)

Ne pas confondre avec les "Céphalées en grappe" (cluster headache):

– salves de céphalées (plusieurs par jour; 1 à 3h; douleurs très vives)
– survenant sur des périodes de 1 à 3 mois entrecoupées de périodes de rémission (plusieurs mois)
– accompagnées de signes neurovégétatifs (larmoiement, rhinorrhée, inflammation conjonctivale)
– forte prédominance masculine (5:1)

Migraine 2006-2007 3

Migraine: épidémiologie…

Pourcentage de la population belge adulte:

1 / 3
Répartition en fonction de l’âge:

30

25

20

15

10

0
15 - 24 ans 25 - 34 ans 35 - 44 ans 45 - 54 ans > 55 ans

personnes actives→ problèmes sociaux

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2
 Phases de la crise migraineuse (1/2)

1. Prodromes : quelques heures à deux jours avant la crise

• symptômes psychologiques: dépression, euphorie, irritabilité

• raideur dans la nuque
• sensation de soif, fringale de certains aliments, ...

2. Aura : 1 h avant la migraine

ischémie neurologique réduction du champ de vision

scotome
perte de sensibilité aux extrémités
altération de fonctions motrices
aphasie
dysphonie

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Phases de la crise migraineuse (2/2)

3. Migraine : douleur matinale

sensation de lourdeur; battements dans les tempes

+ photophobie
phonophobie
anorexie
nausées
troubles digestifs

4. Postdromes :

fatigue, somnolence, irritabilité

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3
 Définition de la migraine
(selon l’International Headhache Society)

Céphalalgie durant de 4 à 72 heures

Douleur ayant au moins 2 des caractéristiques suivantes:

• unilatérale
• pulsatile
• aggravée par l’activité physique de routine
• intensité modérée à sévère (empêche les activités)

Un des symptômes associés suivants:

• nausées et vomissements
• photophobie / phonophobie

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Principales plaintes des patients migraineux

Unilatérale

Pulsatile

Empêche les activités

Aggravée par les mouvements

Nausées

Vomissements

Photophobie
Phonophobie
%
0 20 40 60 80 100

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4
 Signes cliniques: comparaison avec
la céphalée en grappe et la céphalée de tension

Migraine Tension Grappe

Localisation tempes serrement tempes, péri-orbites
de la douleur 1 ou 2 côtés 2 côtés 1 côté

Durée de la matin salves nocturnes

douleur 4 - 72 h 2 h - qq jours 30 - 90 min

sévérité de la
douleur modérée à sévère modérée insupportable

nausées,
photophobie
phonophobie oui non non

larmoiements,
rhinorrhée
yeux injectés possible non oui

Migraine 2006-2007 9

Localisation des douleurs migraineuses

migraine céphalée en grappes

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5
 Migraine et troubles de la vision
Altération du champ visuel et scotome

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Migraine et troubles de la vision

Scintillating scotoma
This (greatly speeded up) cartoon of a classic
migrainous scintillating scotoma shows its
development from a small paracentral bright spot to
an enlarging bright, curved, zig-zag line (the
scintillation) in the left visual field. Inside the line,
vision is dark and obstructed (the scotoma). The
interval from the onset to the full enlargement of the
zig-zag line is usually about 10-20 minutes. Soon after
its full development, the image disappears. This
phenomenon has been called a "fortification spectrum"
because of its resemblance to aerial views of the
walls surrounding medieval cities (admittedly not
very apparent in this cartoon). Of his own spectra,
Hubert Airy (1854) said that "...at its height it seemed
like a fortified town with bastions all round it, these
bastions being coloured most gorgeously...All the
interior of the fortification, so as to speak was boiling
and rolling about in a most wonderful manner as if it
was some thick liguid all alive."

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6
 Migraine et troubles de la vision
Colorful Scintillating scotoma Visual migraine aura
with herringbone pattern
and scotoma

"It is difficult to remember all of the colors and the

configuration of the aura. I think I have done a fair job even
though it is not in motion. The black background and the vivid
colors are essentially what I see. It always begins with an
annoying small blind spot slightly to the right and down in my
field of view. Then a few minutes later, a small, fluttering
sawtooth image appears in the upper right of my visual field.
This opens up to a loop of shimmering sawtooth patterns
which travel around this loop. Over the next 20 minutes the
loop expands to a large circle and then vanishes outward from
my field of view."

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Physiopathologie de la migraine
Origine Origine Origine tri-gémino
vasculaire neurologique vasculaire

vasoconstriction déséquilibre stimulation du

intracrânienne du système trijumeau
sérotoninergique

souffrance cérébrale production de

neurotransmetteurs
inflammatoires
vasodilatation substance P,
intracrânienne neurokines,
enképhalines,
prostaglandines,
CGRP hyperalgésique
(calcitonin gene related peptide)

migraine
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7
 Origine vasculaire …
agents vasoactifs
stress psychologique aliments agents pharmacologiques
tyramine
acides gras libres

plaquette ac. arachidonique tryptophane

thromboxanes sérotonine

vasoconstriction

ischémie aura ou prodomes

libération de kinines

vasodilatation

DOULEUR
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Variation du flux cérébral durant la migraine …

Rang p.190

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8
 Migraine: facteurs déclenchants
Facteurs psychologiques Médicaments
• stress, anxiété, dépression • cimétidine
• oestradiol et dérivés; thérapie
Facteurs environnementtaux hormonale de substitution;
contraceptifs oraux ...
• tabac
• fluoxétine et analogues
• odeurs fortes • nitroglycérine
• bruits intenses • antagonistes calciques
• lumières scientillantes
• changements de température Facteurs hormonaux
• menstruations
Facteurs alimentaires directs • grosesse
• alcool • ménopause
• aliments contenant de la tyramine
Style de vie
• chocolat, café, .... (xanthines)
• excès ou manque de sommeil
• additifs alimentaires • fatigue, activité physique
exténuante
• régimes alimentaires inadéquats...

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Migraine: traitement
Prévention
• mettre le patient à l'abri de facteurs déclenchant (e.a. médicaments !!)
• corriger le style de vie

Crise aiguë
• analgésiques simples (paracétamol, AINS) en début de crise (associer du
métoclopramide pour accélérer la résorbtion [nausées... !])
• ergotamine (agoniste 5HT1D partiel) mais ....
• triptans (agonistes 5HT1D)

Prophylaxie (chez les patients ayant plus d'une crise importante par mois)
• β-bloquants (propranolol, ...
• antagonistes 5HT2
(pizotifen, méthysergide, cyproheptadine [action anti-histaminique et andticalcique])
• antidépresseurs tricycliques
• α2 agonistes (clinidine, ...)odeurs fortes
• antagonistes calciques (!! paradoxal)

Migraine 2006-2007 18

9
 Migraine … et ergot de seigle …
• historiquement, les extraits d'ergot de seigle ont été les premiers
antimigraineux...
• Ces extraits étaient connus depuis l'antiquité pour contenir des principes
actifs ayant un effet vasocontricteur et myoconstricteur très puisssant
entraînant
– des gangrènes
– des avortements
et ayant également des effets hallucinogènes et convulsivants

L’ergot de Seigle, Claviceps HN

purpurea, est un champignon

parasite des céréales qui
contient divers alcaloïdes
polycycliques dérivés naturels
de l'acide lysergique. C’est un N
champignon microscopique H

appartenant à la classe des

Ascomycètes et à la sous
classe des Pyrénomycètes. Il
parasite notamment le seigle et O OH
le blé.
acide lysergique (LSD)
[Link]

Migraine 2006-2007 19

Migraine … et ergot de seigle …

• le principe actif principal est de l'ergot de seigle est

l'ergotamine
– agoniste/antagoniste partiel des récepteurs à la sérotonine (5-
HT)
– agoniste partiels des récepteurs α-adrénergiques des vaisseaux
(mais antagoniste à d'autres sites)
• les dérivés de l'ergotamine incluent
– la dihydroergotamine (activité semblable sur les récepteurs 5-
HT mais antagoniste des récepteurs α-adrénergiques
– l'ergométrine (action préférentielle sur le muscle utérin)
– le méthysergide (antagoniste des récepteurs 5-HT2)
– la bromocriptine (inactive sur les récepteurs 5-HT mais
agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques

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10
 Ergotamine et dérivés
HN Br

HN

N
N
H
N OH N
OH
O O
H O H
O
O
N N O N
H N
H

O O

ergotamine
bromocriptine
HN
HN

N
N
H
H

OH S
O N
H
pergolide
ergométrine
Migraine 2006-2007 21

Récepteurs à la sérotonine…

Effets
Dénomination Localisation Agonistes / antagonistes
physiologiques

5-HT1A SNC diminution de l'activité AG: buspirone

5HT1D vaisseaux intracrâniens vasoconstriction AG: triptans

5HT1 (glob.) vaisseaux vasocontriction AG (partiel): ergotamine

5-HT2A musculature lisse vasoconstriction ANT: méthysergide

poumon bronchoconstriction
plaquettes agrégation plaquettaire

5-HT3 arema postrema vomissement ANT: sétrons

5-HT4 tractus gastro-intestinal libération AG: métoclopramide,

d'acétylcholine cisapride

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Sérotonine et agonistes-antagonistes sérotonergiques
H H
N N
O O

S
HO NH2 N N
H
sérotonine sumatriptan
agoniste
HN
N

H
H
N
N
N OH

O H O

N
O
N O
H méthysergide
NH

HO
ergotamine

agoniste partiel antagoniste

Migraine 2006-2007 23

Vous avez dit "triptans" …

H
N
O O O O NH

S S
N N N
H
sumatriptan
almotriptan N

H
N

N NH
H
N
N
S
N
O O naratriptan N
rizatriptan N

NH
O NH

S
O
N
O O N H
eletriptan N
zolmitriptan

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 Traitement: approche non-pharmacologique
(en premier lieu et avant le traitement pharmacologique)

• identification et éviction des facteurs déclenchants

• respect des rythmes biologiques

• alimentation saine et régulière

conseil éclairé
• consommation constante de caféine

• exercices de relaxation

• application de glace sur le front/les tempes

du pharmacien
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Traitement de la crise migraineuse (1/5)

NB: résolution spontanée → limiter le nombre et l’intensité des crises
toxicité
Traitements non spécifiques: analgésiques / AINS gastrique

• + gastrocinétique (motilité digestive réduite pdt crise - antinauséeux)

• forme soluble / voie rectale
• éviter les associations à la caféine ou à la codéine

doses initiales voie d’administration

AAS 650-1000 mg orale

paracétamol 500-1000 mg orale, rectale
naproxène 750 mg orale, rectale
ibuprofène 800-1200 mg orale, rectale
diclofénac 50-100 mg orale, rectale

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 Traitement de la crise migraineuse (2/5)
Traitements spécifiques: agonistes de la sérotonine

1. ergotamine et dérivés

• action non spécifique: agonistes 5-HT-1 et α-adrénergiques

• effets secondaires:
Fréquents: nausées, vomissements
(paresthesie, refroidissement des extrémités)

Graves: spasmes vasculaires : ERGOTISME (surdosage !)

usage chronique: fibrose

• interactions médicamenteuses: inhibiteurs CYP 3A4 (macrolides)

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Traitement de la crise migraineuse (3/5)

Comparaison des dérivés de l’ergot

tartrate d’ergotamine mésylate de dihydroergotamine

voies (orale + caféine) orale, nasale, parentérale

d’administration rectale
résorption
efficacité ++ variable +

effets sec.
nausées +++ + anti-nauséeux +
céphalées +++ +

dose
orale 1 mg (max 6/24 h) 2.5 mg (max 10 / 24 h)
rectale 2 mg (max 4/24 h)
parentérale 1-2 mg (max 3 / 24 h)
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 Traitement de la crise migraineuse (4/5)
Traitements spécifiques: agonistes de la sérotonine

2. triptans

• agonistes 5-HT1B : vasoconstriction intracrânienne / coronaire

5-HT1D : réduction de l’inflammation

• action sur douleur - nausées - photo et phonophobie

• effets secondaires:
Fréquents: fourmillements, vertiges, nausées, somnolence
Graves: douleurs thoraciques ~ spasmes coronariens

• interactions médicamenteuses: dérivés de l’ergot

IMAO + sumatriptan – zolmitriptan: ↑ effets vasoconstricteurs
cimétidine (inh. CYP1A2) + zolmitriptan

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Traitement de la crise migraineuse (5/5)

Comparaison des triptans : même efficacité mais différences PK
sumatriptan naratriptan zolmitriptan

voies orale, sc, orale orale

d’administration nasale, rectale

t max 1h 2-3 h 1-2 h

biodisponibilité 15 % 70 % 40 %
t 1/2 2h 6h 2-3 h
éviter
dose si nausées
orale 50-100 mg 2.5 mg 2.5- 5 mg
(max 300/24h) (max 5 / 24 h) (max 5 / 24 h)
sc 6 mg (max 12/24 h)
nasale 20 dans 1 narine soulagement rapide
(max 40 / 24 h)
rectale 25 mg (max 50/24h) irritation locale

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 Comparaison des tryptans

INTERPRETATION: At marketed doses, all oral triptans were effective and well tolerated. 10 mg rizatriptan, 80 mg eletriptan,
and 12.5 mg almotriptan provide the highest likelihood of consistent success. Ferrari et al. Lancet 2001; 358:1668-75
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Traitement de la crise migraineuse : que faire ?

1. Réponse difficile à prévoir Î choix du traitement individualisé, sur base de
• fréquence et sévérité des crises
• degré d’invalidité
• symptômes associé
• comorbidité
Recommandation : premier choix: AINS - paracétamol
si pas de réponse : triptans - dérivés de l’ergot

2. Limiter la prise de médicaments ( 2 X / semaine) car

• risque de céphalée d’origine médicamenteuse (Ê fréquence maux de tête)
• risque de céphalée de rebond à l’arrêt du traitement
(ergotamine, triptans, analgésiques)

3. Choisir la voie d’administration adéquate (nausées!)

Recommandation : si nausées Æ voie non-orale
co-administration d’anti-émétique

Migraine 2006-2007 32

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 Traitement de fond de la migraine (1/6)
Pour quel patient ?

• 2-3 crises invalidantes / mois

• médicaments de crise inefficaces, contre-indiqués;

effets secondaires trop importants

• surconsommation de médicaments symptomatiques

• mauvaise gestion par le patient du traitement de la crise

traitement long (mois - années)

commencer par des doses faibles

et adapter pour un index thérapeutique optimal

choisir en fct du patient (comorbidité, effets secondaires)

Migraine 2006-2007 33

Traitement de fond de la migraine (2/6)

Beta-bloquants : premier choix (sauf si C.I.);

dérivés sans ASI; cardiosélectivité en fct du patient

• surtout si migraine liée au stress

• réduit la fréquence des crises

• Effets secondaires: fatigue, dépression, nausées, insomnies

• C.I.: troubles CV, hypotension

asthme, diabète

• contôler la tension; réduire la dose progressivement lors du sevrage

Propranolol : 80-240 mg/jour

Timolol: 20-30 mg/jour
Aténolol 100 mg/jour
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17
 Traitement de fond de la migraine (3/6)
Anti-dépresseurs

tricycliques: amytriptiline uniquement (25-75 mg/jour)

• surtout si similtanément à des céphalées de tension

• sédation → prendre le soir
• effets anticholinergiques: sécheresse de la bouche, vision trouble, rétention
urinaire
• prise de poids

inhibiteurs de MAO

• réserver aux cas réfractaires

• effets secondaires: hypotension orthostatique - toxicité hépatique
• risque d’hypertension si prise de sympathomiémétiques
• régime pauvre en tyramine

Note: la place des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine n'est pas claire …

Migraine 2006-2007 35

Traitement de fond de la migraine (4/6)

Antiépileptiques :

• valproate sodique (600 mg/jour)

• surtout si aura prolongée
• réduit la fréquence, la durée, la sévérité des crises
• effets secondaires: alopécie
prise de poids
troubles de la fonction hépatique

• topiramate et gabapentine
• études récentes (supér. au placébo)

Migraine 2006-2007 36

18
 Traitement de fond de la migraine (5/6)
Anti-sérotoninergiques

• méthysergide (2 à 6 mg/jr)
efficace mais réserver aux cas réfractaires pour cause de toxicité
risque de fibrose → interrompre le traitement tous les 6 mois
pendant 3-4 semaines

• (pitozifène - oxétorone)
efficacité mal démontrée
effets secondaires: prise de poids - somnolence

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Traitement de fond de la migraine (6/6)

Antagonistes du Ca :
flunarizine >>>> verapamil, nifédipine, nimodipine
(10 mg; réduire après réponse ou espacer les doses)

• vasodilatation : risque d’induire des céphalées

• réduit la fréquence des crises

• effets secondaires: symptômes extrapyramidaux

prise de poids
somnolence

• C.I. : parkinson

Migraine 2006-2007 38

19
 Traitement de fond de la migraine : que faire ?

1. traitement individualisé, sur base de

• réponse du patient
• risques d’effets secondaires
• symptômes associé
• comorbidité
Médicaments les plus actifs: beta-bloquants
amitriptyline
valproate
2. éducation du patient,
• prise en charge des crises et du traitement de fond
• abus de médicament dangereux

Migraine 2006-2007 39

Prise en charge du patient migraineux:

Rôle de conseiller du pharmacien

• calendrier des épisodes migraineux

des symptômes associés

• adéquation de la voie d’administration

• suivi de traitement (efficacité, effets secondaires, posologie)

• conseils d’hygiène de vie

• vigilance quant à l’utilisation chronique d’antalgiques

• un conseil qui tienne compte des moyens du patient…

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20
 Mais n'oubliez pas …

Migraine 2006-2007 41

Un peu de pharmacoéconomie (simple *)…

Médicament Prix unitaire Prix (crise / jr)

Traitement de la crise
Sumatriptan (IMITREX ®) spray € 20.30 pr 2 x 10 mg € 10.15-20.30 (1-2 doses)
Sumatriptan Sandoz compr. € 27.10 pr 6 x 50 mg € 4.41-8.82 (50-100 mg)
CAFERGOT ® € 5.03 pr 20 co. € 0.50 (2 co.)
(caféine 100 mg /ergotamine 1 mg)

Traitement de fond
propranolol (générique TEVA) € 3.20 pr 100 x 40 mg € 0.13 (160 mg/jr)
amitryptiline (REDOMEX ®) € 4.89 pr 40 x 25 mg € 0.24 (50 mg/jr)
valproate (générique Merck) € 9.59 pr 50 x 300 mg € 0.38 (600 mg/jr)
flunarizine (générique Topgen) € 11.16 pr 50 x 5 mg € 0.45 (10 mg)
Méthysergide (DESERIL ®) € 29.20 pr 100 x 1 mg € 0.58-1.75 (2-6 mg)

* coût d'acquisition

Migraine 2006-2007 42

21
 Le mot de la fin …

Migraine 2006-2007 43

Pour en savoir plus …

Ferrari et al. Oral triptans (serotonin 5-HT1B/1D agonists) in acute
migraine: a meta-analysis of 53 trials.
Lancet 2001; 358:1668–75.

Snow et al. Pharmacological management of acute attacks of migraine

and prevention of migraine headache.
Ann. Intern. Med. (2002) 137: 840-849

Fiche de transparence du Centre belge d’information

pharmacothérapeutique (CBIP)

Disponibles sur i-campus …

Migraine 2006-2007 44

22