République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Ecole Nationale Polytechnique de Constantine

Réalisé par Département

Bouzerba Meriem Génie des procédés
Sellouk Hadil Année universitaire
Amrouni Mehdi 2024_2025

MEMOIRE DU MINI PROJET

Étude et comparaison des cinétiques

de libérations de médicaments aux
libérations modifiées
(conventionnelle et retard)

Encadrant Jur
Dr.D Bouzid Dr
Table des matières

Introduction générale ………………………………………………...........................

1. Parcours du médicament à travers l’organisme
humain…………………………………….
2. Absorption digestive des médicaments…………………………………………………….
3. Libération du principe
actif…………………………………………………………………
4. Objectif du travail………………………………………………………………………….

Chapitre Ⅰ Libérations modifiées et pharmacocinétique……………

1. Introduction……………………………………………………………………………….
2. Libération conventionnelle…………………………………………………………………
3. Types de libérations modifiées…………………………………………………………….
Libération immédiate…………………………………………………………………
Libération accélérée………………………………………………………………….
Libération retardée…………………………………………………………………….
Libération
prolongée…………………………………………………………………...
Libération soutenue……………………………………………………………………
Libération contrôlée……………………………………………………………………
4. Généralités sur la pharmacocinétique………………………………………………………

Chapitre Ⅱ Application expérimentale au laboratoire……………………

Introduction……………………………………………………………………………….

1. Définitions et généralités………………………………………………………………….
Diclofénac…………………………………………………………………………….
Dissolution in vitro……………………………………………………………………
2. Appareillage et matériel utilisé…………………………………………………………
Dissolu test……………………………………………………………………
Spectrophotomètre UV-Visible………………………………………………………
Matériel utilisé au laboratoire………………………………………………………
Produits utilisés……………………………………………………………………
3. Mode opératoire……………………………………………………………………
Préparation des milieux de dissolution……………………………………………
Étapes de travail……………………………………………………………………

1
Chapitre Ⅲ Résultats et
discussion……………………………………………………

2
Table des figures

Figure-1. Parcours du médicament dans l’organisme humain…………………………………

Figure-2. La zone thérapeutique………………………………………………………………….
Figure-3. Comparaison des différents types de libération……………………………………
Figure-4. Forme chimique du diclofénac……………………………………………………
Figure-5. Principe du test de dissolution in vitro………………………………………………
Figure-6. Appareil de dissolution in vitro……………………………………………………
Figure-7. Spectrophotomètre UV-Visible………………………………………………………
Figure-8. Broyeur à mortier………………………………………………………………….
Figure-9. Voltarène 25………………………………………………………………….
Figure-10. Les gélules utilisées………………………………………………………………….

Liste des tableaux

Tableaux-1. Comparaison entre l’estomac et l’intestin…………………………………………

Tableaux-2. Donnée pharmacocinétique………………………………………………………

3
Introduction générale

Un médicament est essentiellement caractérisé par une substance responsable de son effet
pharmacologique appelée le principe actif, ainsi que son effet thérapeutique et sa forme galénique
qui désigne la voie d’administration appropriée du médicament à travers l’organisme.
1. Parcours du médicament à travers l’organisme humain
L’administration des médicaments peut se faire selon trois voies principales : la voie orale (les
sirops, les comprimés...), intraveineuse (les formes injectables) et cutanée (comme les crèmes
appliquées sur la peau). Après son administration, le médicament suit un processus d’assimilation
dans l’organisme, jusqu’à son élimination finale par les urines, l’étude pharmacocinétique du
médicament résume les étapes de ce parcours sous le concept ADME :
1. Absorption : Transfert du médicament depuis son site d’administration vers la circulation
sanguine.
2. Distribution : diffusion du principe actif dans le sang vers les tissus et organes cibles.
3. Métabolisme : dégradation par le foie.
4. Élimination : élimination par les reins.

Figure-1. Parcours du médicament dans l’organisme humain

2. Absorption digestive des médicaments

L’absorption d’un médicament nécessite qu’il soit en solution afin d’être désintégrer et se
désagréger facilement, cela pour les différentes voies administratives.
Les formes galéniques solides (par exemples les comprimés, les cellules, les poudres…) sont
administrées par la voie orale et dirigées à travers la barrière digestive ou se faire l’absorption du
principe actif. L’estomac représente le premier lieu de contact entre le principe actif et les acides
gastro-intestinale, cependant, il n’y est pas absorbé dans la plupart des cas, à cause de son temps
de transit court et l’imperméabilité de la couche muqueuse de cet organe digestif. Tandis que les

4
membranes intestinales soient plus perméables que celles de l’estomac, ce qui fait de l’intestin
grêle la plus grande surface d’absorption du tube digestif.

Surface Enzyme et pH et Temps de

d’absorption transporteurs solubilité des résidence
médicaments
Estomac Relativement Présence 1,5-3,5 Temps de
petite et d’enzymes Médicaments vidange
limitée gastriques, peu liposolubles et gastrique 30min
de acides faibles a plusieurs
transporteurs heures
actifs
Intestin Très étendue ce Riche en pH neutre (6-8) De longues
qui augmente enzymes et en Dissolution des heures
l’efficacité transporteurs bases faibles
spécifiques
Tableaux-1. Comparaison entre l’estomac et l’intestin
Ils existent quelques facteurs influençant qui peuvent modifier l’absorption digestive des
médicaments tels que : la forte acidité du milieu gastrique, l’augmentation du débit sanguin
intestinale, les états pathologiques, les interactions médicamenteuses…

3. Libération du principe actif

La libération d’un médicament de sa forme galénique est le processus de diffusion du principe
actif dans l’organisme. Le type de libération du principe actif dépend à ses propriétés physico-
chimiques, sa forme pharmaceutique et essentiellement aux conditions physiologiques du patient.
La libération joue un rôle indispensable pour augmenter l’efficacité du médicament, pour cela,
des processus de fabrications sont développés pour modifier et contrôler la libération des
médicaments, l’un de ces processus est modifier la vitesse de libération (elle peut être retardée,
ciblée, accélérée par rapport à la libération conventionnelle destinée à la même voie
d’administration) ce qui permet de contrôler le lieu et le moment de la libération.
4. Objectif du travail
Ce mini projet vise à faire une étude comparative des profils de dissolution de deux
médicaments possédant deux types de libération différents : une libération conventionnelle et une
libération retard. L’étude de la pharmacocinétique des médicaments est réalisée en laboratoire par
la simulation des milieux intestinale et gastrique.

5
 CHAPITRE Ⅰ
Libérations modifiées et
pharmacocinétique

6
 Ⅰ.1 Introduction
La vitesse de dissolution du principe actif peut être modifiée en modifiant la formulation
galénique et donc contrôler la libération et l’absorption dans sa globalité. Sur le marché
pharmaceutique, plusieurs types de libérations modifiées peut être rencontrés : effet prolongé,
allongé, contrôlé, continue, soutenue, retardé, accéléré…)
Lorsqu’il est libéré, le principe actif doit être présent dans le sang à une concentration
appartienne à la zone thérapeutique (doit être suffisante pour un effet thérapeutique sans dépasser
la seuil toxique)

Figure-2. La zone thérapeutique

Ⅰ.2 Libération conventionnelle

Ce terme est souvent utilisé pour décrire une libération du médicament suivent des normes et
des attentes préétablies en termes de dosage et de vitesse d’action, sans spécifications
particulières comme celles qu’on trouve dans les formulations à libération modifiée. C’est la
forme fondamentale de libération et la plus connue dans le domaine pharmaceutique, les
substances se libèrent d’une manière qui n’est pas modifiée par une conception de formulation ou
une méthode de fabrication spéciale. On peut le trouver certaines références sous le nom
libération classique.
Les exemples de ce type de libération sont des médicaments connus et couramment utilisés
comme : L’aspirine, le paracétamol, amoxicilline, les analgésiques...

Ⅰ.3 Types de libérations modifiées

Ⅰ.3.1 Libération immédiate
Elle est caractérisée par un temps d’action très court par rapport aux autres libérations et une
absorption immédiate du médicament après son administration, le principe actif atteint
rapidement une concentration efficace dans le sang. Ils existent plusieurs formes de médicaments
7
à ce type de libération comme les antalgiques, les antibiotiques, les anti-inflammatoires non
stéroïdien (c’est-à-dire les médicaments destinés aux inflammations et les douleurs) et ceux qui
sont utilisés pour soulager les réactions allergiques rapidement.
Ⅰ.3.2 Libération accélérée
L’objectif de ce type de libération est d’atteindre une concentration maximale dans le sang plus
rapidement qu’avec la libération immédiate. Des techniques de formulation sont
développées pour accélérer la concentration sanguine telles que : l’utilisation des formes liquides
(les sirops, les solutions...) pour une dissolution plus vite, l’ajout des additifs qui peuvent
favoriser l’absorption, choisir une forme galénique adéquate pour réduire le temps d’absorption.
Ⅰ.3.3 Libération retardée
La libration du principe actif est retardée jusqu’à ce qu’elle atteigne un site précis dans
l’organise, l’absorption s’effectue généralement au niveau intestinal au lieu du niveau gastrique,
il s’agit de formes gastro-résistantes comme les comprimés et les gélules enrobés par un film
polymérique insoluble dans le milieu gastrique acide et soluble où le pH du milieu est neutre.
Ⅰ.3.4 Libération prolongée
Ce terme désigne une forme pharmaceutique où le principe actif se diffuse plus lentement et
plus longuement dans l’organisme, elle permet une absorption lente et régulière pendant sa durée
d’action. Cela peut être obtenu en contrôlant la vitesse de libération dans le sang par des
technologies et des procédés particuliers utilisés lors de la fabrication du médicament.
Ⅰ.3.5 Libération soutenue
C’est une forme de libération où le médicament est diffusé lentement de manière contrôlée et
continue sur une période donnée, le profil de cette libération est stable sans la présence des pics et
des fluctuations, ce qui assurer la stabilité de la concentration sanguine du principe actif.
Exemples de médicaments : Morphine, antidépresseurs, antidiabétiques...
Ⅰ.3.6 Libération contrôlée
C’est tout libération modifiée par le contrôle de la vitesse de dissolution, y compris la libération
prolongée, soutenue, séquentielle…

8
 Figure-3. Comparaison des différents types de libération

Ⅰ.4 Généralités sur la pharmacocinétique

La pharmaceutique se définie par une étude de l’évolution des concentrations sanguines du
médicament au cours du temps, le calcul des paramètres pharmacocinétiques s’effectue à partir
de données expérimentales, on distingue 04 paramètres :
1. Biodisponibilité : C'est la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation
sanguine sous forme inchangée.
2. Volume de distribution : un volume théorique qui montre comment un médicament se
distribue dans l'organisme. Il indique la capacité d'un médicament à diffuser.
Vd = CL/Ke

3. Clairance : mesure le volume sanguin totalement épuré du médicament par unité de

temps, reflétant la capacité de l'organisme à éliminer le médicament.

CL = (F x Dose) / ASC

4. Demi-vie d'élimination : C'est le temps nécessaire pour réduire de 50 % la concentration

plasmatique du médicament. Il peut être affecté par des changements de clairance ou de
volume de distribution. T1/2 = (Ln2 x Vd) / CL
Avec :
ke = pente d’élimination.
F = facteur de biodisponibilité
ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.

9
 Chapitre Ⅱ
Application
expérimentale au
laboratoire

10
Ⅱ.1 Introduction
Au laboratoire, et en utilisant les produits et le matériel approprié, il est possible de réaliser une
libération du principe actif et faire alors la comparaison des cinétiques de libérations modifiées,
ce qui l’objectif de ce mini projet.

Ⅱ.2 Définitions et généralités

Ⅱ.2.1 Diclofénac
Ce terme est dérive du nom chimique : acide 2-(2,6-dichloranilino) phénylacétique
C14H11Cl2NO2, c’est un acide faible et un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien qui est
caractérisé par son activité antalgique, antipyrétique et sa capacité d’inhiber des fonctions
plaquettaires à une durée courte.

Figure-4. Forme chimique du diclofénac

Le diclofénac existe sous plusieurs formes : granulés solubles, gels, forme injectable, patch
(voie cutanée) ou comprimé gastro-résistant. Il est métabolisé rapidement et totalement au niveau
du foie.
Biodisponibilité 100 %
Clairance 16 L/h
Volume de 0.1 à 0.2 L/Kg
distribution
Temps de demi-vie 1 à 2 heures
Excrétion Biliaire

Tableaux-2. Donnée pharmacocinétique

Il agit en inhibant les enzymes COX-1 et COX-2 qui produisent des substances impliquées dans
l’inflammation, il est utilisé alors pour soulager les douleurs et réduire les inflammations dans
diverses affections tels que :

 Arthrose des petites articulations.

 Contusion et douleur musculaire.
 Douleur articulaire.
 Les tendinites.

11
Dans ce travail pratique, on a fait un test de dissolution sur le médicament Voltarène pour étudier
la libération de son principe actif qui est le diclofénac dans un milieu gastrique et un autre
intestinale.

Ⅱ.2.2 Dissolution in vitro

Pour établir une libération de n’importe quel type, il faut faire des études précises menées in
vitro (c’est-à-dire on établit au laboratoire des conditions physiologiques similaires à celles d’un
milieu vivant à l’intérieur d’organisme), une méthode expérimentale est destinée principalement
à étudier la vitesse de dissolution de la substance active d’un médicament est appelé la
dissolution in vitro. Cela peut être réalisé dans un appareil de dissolution (dissolu test) contenant
un fluide simulant les fluides gastriques et intestinaux où se libère le médicament, chaque
intervalle de temps, la quantité dissoute est mesurée à l’aide de techniques analytique (HPLC,
Spectroscopie UV-Visible...), d’après les résultats, on peut tracer une courbe de dissolution,
montrant la variation de la concentration du principe actif libéré en fonction du temps.
Ce test pharmaco-technique est très indispensable dans le développement pharmaceutique, il
permet d’optimiser les formes pharmaceutiques avant les essais in vivo, prédire la façon dont le
médicament se comportera dans l’organisme, ainsi, contrôler la qualité des médicaments et
améliorer l’efficacité d’absorption ce qui augmente la biodisponibilité.

Figure-5. Principe du test de dissolution in vitro

Ⅱ.3 Appareillage et matériel utilisé

Ⅱ.3.1 Dissolu test
C’est l’appareil utilisée pour la dissolution des médicaments, elle constitue de :
 06 vaisseaux de forme cylindrique immergés dans un réservoir contenant de l’eau pour
maintenir la température du milieu constante tout le temps.
 Un contrôleur de température du milieu (réglée généralement en 37°C simulant la
température du corps humain) et un contrôleur de vitesse de rotation.
 Une petite basket en rotation à l’intérieur du vaisseau contenant la gélule à libérer.

12
 Figure-6. Appareil de dissolution in vitro

Pendent le travail expérimental, on a utilisé une rangée de vaisseaux pour simuler le milieu
gastrique et l’autre pour le milieu intestinal.

Ⅱ.3.2 Spectrophotomètre UV-Visible

C’est un appareil utilisé pour mesurer l’absorbance de la lumière par une substance en fonction
de la longueur d’onde dans la gamme de l’ultraviolet (UV) et du visible. Il constitue d’une source
lumineuse fournissant la lumière, un monochromateur pour sélectionner une longueur d’onde
spécifique de la lumière et l’envoyer à l’échantillon, une cuve de quartez contenant la solution à
analyser et un détecteur qui mesure l’intensité de la lumière absorbée après passage dans
l’échantillon.
La spectroscopie permet d’étudier et suivre la cinétique du principe actif en mesurant son
absorbance et donc sa concentration d’après la loi de Beer-Lambert en fonction du temps.

Figure-7. Spectrophotomètre UV-Visible

Ⅱ.3.3 Matériel utilisé au laboratoire

1. Boite du médicament Voltarène 25mg en principe actif.
2. Broyeur à mortier.

13
 3. Balance électrique.
4. pH-mètre.
5. 02 grands béchers de 1L.
6. 04 seringues (ou pipettes à poire).
7. Boite de pétri.
8. 02 gélules vide.
Figure-8. Broyeur à mortier

Ⅱ.3.4 Produits utilisés

Acide chlorhydrique HCl, chlorure de sodium NaCl, eau ultrapure, potassium phosphate
dibasique KH2PO4, sodium phosphate dibasique Na2HPO4.

Ⅱ.4 Mode opératoire

Ⅱ.4.1 Préparation des milieux de dissolution
D’abords et avant tout, on doit préparer des solutions tamponnées à des valeurs de pH proches
de pH gastrique et intestinal :
 Solution tamponnée à pH=1,2 (pH gastrique)
On a introduit 7ml d’acide chlorhydrique HCl (37%) et 2g de chlorure de sodium NaCl dans un
bicher de 1L, on a ajouté de l’eau ultrapure jusqu’à traie de jauge.
 Solution tamponnée à pH=6,8 (pH intestinal)
On a dissous 11,45g de potassium phosphate dibasique KH2PO4 et 28,2g de sodium phosphate
dibasique Na2HPO4 dans un bicher de 1L, on a ajouté de l’eau ultrapure jusqu’à traie de jauge.

Ⅱ.4.2 Étapes de travail

1. Dans un broyeur à mortier, on a broyé 24 comprimés de
médicament Voltarène pour obtenir une masse totale de
600mg en principe actif (vu que chaque comprimé
contenant 25mg de PA), la masse de la poudre obtenue est
3700mg.
2. On a calculé la masse nécessaire pour introduire dans une seule gélule comme
suit : Figure-9. Voltarène 25
600 mg d e PA
=160 mgde PA/ g
3700 mg
Alors pour trouver la quantité de poudre correspondante à 100mg de principe actif :
100 mgde PA
×1000 mg=625 mg
160 mgde PA
Comptant une erreur de 5% de perte de la masse pendant les mesures :

14
 5%
× 625 mg=31 , 25 mg
100 %
La masse totale est donc :
625 mg+31 , 25 mg=656 , 52 mg
D’après les calculs d’un autre groupe sur un autre médicament qui est Votrex100, la
quantité utilisée en poudre de ce médicament est 420mg.
Finalement pour trouver la masse que doit être placée dans 02 gélules :
656 , 2 mg+420 mg=1076 ,25 mg
Dans une seule gélule :
1076 ,25 mg
=538,125 mg
2
3. On a rempli manuellement 02 gélules avec la même quantité de médicament (pour une
bonne précision on utilise la géluleuse pour ce remplissage) jusqu’à 2/3 de la gélule.

Figure-10. Les gélules utilisées

4. À l’intérieur du dissolu test, on a mis les deux gélules dans leurs paniers en fer et on les
immerge dans deux vaisseaux contenant les milieux de dissolution préparés
précédemment.
5. En suivant le temps par un chronomètre, on a fait des prélèvements chaque intervalle de
temps (5min, 10min,15min, 30min, 45min, 1h, 2h, 3h) à l’aide d’une seringue graduée.
6. Le prélèvement des deux milieux est réalisé parallèlement, en prenant 3ml du milieu
gastrique et 1ml de la solution intestinale à l’aide des pipettes à poire.
7. Vu que les prélèvements du milieu intestinal ont donnée des résultats d’absorbance
supérieurs à 1, qui signifie que la solution est très concentrée et alors que 10% de la
lumière passe à travers l’échantillon selon la loi de Beer-Lambert, on a fait une dilution de
la solution en ajoutant 3ml de la solution tamponnée 6,8 à 1ml de la solution prélevée, les
résultats sont analysés par la méthode de UV-visible.

15
 CHAPITRE Ⅲ
Résultats et discussion

16
Ⅲ.1 Introduction
Les opérations réalisées au laboratoire ont donné des résultats montrant la variation des
concentrations du diclofénac pendant un temps précis et le taux de sa dissolution pour les
libérations étudiées.

Ⅲ.2 Définitions
Ⅲ.2.1 l’absorbance
L’absorbance de la solution est une grandeur positive sans unité mesurant la capacité d’un milieu
à absorber la lumière a travers une cuve remplie de la solution traitée placé dans l’appareil d’UV-
visible.
La loi de Beer-Lambert permet d’obtenir les valeurs de la concentration d’une solution
connaissant son absorbance, elle s’écrit comme suit :

A=ε.l.c
A : l’absorbance sans unité
ε : le coefficient d’extinction molaire (L.mol-1.cm-1)
c :concentration de la solution (mol.L-1)
L : longueur de la cuve (cm, souvent toujours 1cm)

Ⅲ.2.2 le coefficient de dissolution

Il représente la vitesse de décomposition d’un médicament dans l’organisme, exprimé en s -1. Le
coefficient de dissolution joue un rôle dans l’efficacité d’un médicament, car seul le PA dissout
atteint la circulation sanguine pour produire son effet thérapeutique, la dissolution rapide donne
un effet rapide et alors l’augmentation de la biodisponibilité du PA dans le sang.
Le pourcentage (coefficient) de dissolution est calculé par la relation suivante :
Ae Ct M moy
D %= × ×T ×
Ce At Mi

Tel que :
Ae : absorbance de l’échantillon avec T=100.2%
At : absorbance de la solution étalon et on suppose M i=500mg et
Mmoy=500mg
C e: concentration de l’échantillon
C t: concentration de la solution étalon
T : la pureté de l’étalon
M moy : la masse moyenne des comprimés

17
M i:la masse d’un seul comprimé

18
Ⅲ.2.3 représentation graphique
La variation de la concentration de diclofénac pendant le temps est représentée graphiquement en
utilisant l’Excel, on a obtenu les graphes suivants.
 Milieu gastrique

0.3

0.25

0.2
Concentration du PA

0.15

0.1

0.05

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Temps

Figure III .1 : Variation de la concentration en fonction du temps à pH=1.2

19
 45

40

35
pourcentage de dissolution

30

25

20

15

10

0
0 2 4 6 8 10 12 14
Temps

Figure III .2 Variation de D% en fonction du temps à pH=1.2

 Interprétation
On observe que les deux courbes présentent une augmentation progressive de dissolution du PA
dans le milieu tampon à pH=1.2 (simulant le milieu de l’estomac), allant de t=0min jusqu’à
t=260min pour la concentration et de t=0min à t=11min pour le coefficient de dissolution. Par la
suite, un palier est observé entre t=260min et t=400min pour la concentration et entre t=11min et
t=12min pour le coefficient de dissolution.
Cette augmentation indique que la substance active est libérée à partir de la gélule, ce qui
entraine une élévation de sa concentration dans ce milieu au cours du temps. Une fois la
libération terminée, un palier s’installe, traduisant l’absence de libération supplémentaire.
Etant donné que ce médicament ce médicament est gastro-résistant, il doit être insoluble dans
l’estomac, par conséquent, aucune variation significative de sa concentration doit être observée
dans ce milieu acide. Les résultats obtenus sont donc en contradiction avec les propriétés
attendues, cela pourrait s’explique par le fait que la gélule n’est pas fermée hermétiquement, étant
remplie manuellement.

 Milieu intestinal

20
 0.18

0.16
Concentration du PA

0.14

0.12

0.1

0.08

0.06

0.04

0.02

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Temps

Figure III .3 : Variation de la concentration en fonction du temps à pH=6.8

pH=6.8
10

6
concentration

0
0 2 4 6 8 10 12 14
le temps

Figure III .4 : Variation de la concentration en fonction du temps à pH=6.8

21
 Interprétation
Les graphes précédents illustrent les variations de la concentration dissoute du principe
actif (PA) au cours du temps. De t=0min jusqu’à t=70min l’évolution est lente et
irrégulière, de t=70min à t=140min, la concentration diminue puis augmente à nouveau de
t=140min à t=200min d’une manière rapide. À partir de ce moment, une stabilisation de la
concentration est observée.
La diminution marquée reflète la précipitation du diclofénac dissout, phénomène
survenant à ce stade, ou à raison de son adhésion aux parois du récipient. L’augmentation
rapide de la concentration signifie une meilleure dissolution à ce moment, le diclofénac
commence à se libère efficacement dans l’intestin. Après une période du temps la
substance active est presque totalement dissoute, sa concentration devienne stable.
On conclure que ces résultats sont proches des attentes, comme le médicament est gastro
résistant donc soluble dans un milieu intestinal. La concentration dissout apparait
tardivement dans le temps qu’implique une libération retardée .

22