La granulation Pr BEYAZ

Introduction
- La granulation est une opération pharmaceutique qui intervient dans la fabrication de +ieurs formes
pharmaceutiques;
- Peut être une étape intermédiaire très fréquente dans la fabrication des comprimés;
- Mais peut-être utilisée directement soit sous formes multidoses, soit répartis en doses unitaires telles que
gélules ou sachets.
I. Déf :
« La granulation est une opération qui consiste à transformer des particules de poudre cristallines ou
amorphes en agglomérats plus ou moins résistants et poreux appelés grains ou granulés.
C’est l’opération qui suit le mélange des poudres (principe actif plus adjuvants).
II. Objectifs de la granulation :
 Améliorer l’homogénéité et la distribution du principe actif au sein du produit;
 Assurer une densification du matériaux pour permettre une compression plus aisée (pour les comprimés);
 Améliorer l’écoulement du mélange et un meilleur remplissage de la chambre de compression (pour les
comprimés);
 Réduire les problèmes de poussières et les risques de contamination croisée;
 Garantir la reproductibilité des caractéristiques du grain une fois le mode de granulation choisi.
III. Différent procédés de granulation:
Selon la sensibilité du Principe Actif, et en fonction d’exigences technologiques, on distingue:
A. Granulation par voie humide:
A.1. Définition:
La granulation par voie humide est la plus répandue en pharmacie, mais c’est une opération complexe qui
comporte plusieurs phases.
Quand le PA supporte les étapes de mouillage et de séchage, cette méthode est souvent préférée.
A.2. Les différents procédés de granulation humide:
A.2.1/ Le procédé classique:
Il s’agit d’une agglomération forcée de la masse humidifiée, elle s’effectue au moyen de granulateurs; elle
comporte plusieurs étapes:
 Humidification ou mouillage:
 Le mélange pulvérulent à granuler est additionné d’un liquide de mouillage dans un mélangeur –
malaxeur: planétaire, à meules…etc.
 Le solvant ne doit dissoudre que partiellement la poudre, la fraction dissoute de solidifie et forme un
ciment entre les particules;
 Le liquide de mouillage utilisé peut être:
- Un solvant: comme l’eau ou 1 mélange hydro –alcoolique ou une solution d’agents agglutinants:
des solutions de produits liants, qui vont coller les particules les unes aux autres. Dans ce cas, les
solutions sont ajoutées au mélange pulvérulent Diluant-Principe actif.
- Les liants les plus utilisés sont amidons (maïs, pomme de terre…), sucres (glucose, saccharose…),
gommes, polymères synthétiques (povidone, CMC, méthylcellulose…).
 Granulation proprement dite:
Cette opération s’effectue au moyen de granulateurs dont le rôle est de soumettre la masse humidifiée ou
pâte précédemment obtenue à une pression mécanique qui la fait passer de force à travers une surface
perforée ou grille.
Il existe deux types de granulateur: le granulateur rotatif et le granulateur oscillant
 Granulateur oscillant: Des barres métalliques parallèles animées d’un mouvement de va et vient
font passer le mélange humidifié à travers une grille semi cylindrique dont l’axe est horizontal.
Ils donnent un granulé plus court et plus poreux que celui obtenu par les granulateurs rotatifs.
 Séchage:
- Le granulé humide subit un séchage dans des séchoirs discontinues (étuve à plateaux ou lit d’air fluidisé),
ou dans des séchoirs continus type séchoirs tunnels;
- Dans tous les cas, le séchage doit être mené de façon à avoir un taux d’humidité adapté à l’usage prévu
(taux d’himidité résiduelle ≈ 2 à 3%).
 Broyage et tamisage:
- Le tamisage permet en même temps que le tri de séparer les grains qui ont pu se coller entre eux.
- Il peut être précédé d’un léger broyage pour réduire la taille des grains.
- Généralement le granulateur oscillant peut réaliser simultanément le broyage et le tamisage.
A.2.2/ Le procédé en lit d’air fluidisé:
De + en + Ŭ en technologie pharmaceutique, il apparait comme une technique de choix grâce à ses
nombreux avantages:
- Utilisation d’un seul équipement pour réaliser plusieurs opérations (mélange, granulation et séchage);
d’où une économie de temps, de matériel, de locaux, d’énergie et de main d’œuvre;
- Obtention d’un produit homogène et reproductible quant à la répartition du PA;
- Système totalement clos, ce qui évite les contaminations croisées et celles du personnel;
- Capacité de dispersion et de désagrégation améliorées;
 Appareillage:
 Principe de fonctionnement :
- La poudre à granuler est placée dans un récipient à fond perforé à travers lequel passe un courant d’air qui
la maintient sous agitation;
- Sur la poudre ainsi agitée, on pulvérise lentement un liquide de mouillage convenable;
- Les particules s’agglomèrent ainsi en grains qui sont ensuite séchés par un courant d’air chaud;
- L’opération est très rapide et permet d’avoir des grains bien calibrés.
B. Granulation par voie sèche :
La voie sèche est utilisée lorsque le principe actif ne supporte pas l’humidité ni la chaleur du séchage
ou lorsqu’il est trop soluble dans les liquides de mouillage utilisables.
Pour assurer une cohésion convenable entre particules, il est généralement nécessaire, comme dans la
granulation par voie humide d’ajouter à la poudre à granuler des liants ou agglutinants, mais ici sous forme
de poudres sèches.
Ce procédé comporte deux étapes:
 Compression: Réalisée à l’aide de presses:
 Presses à comprimer :
- Ce sont des machines à comprimer alternatives très puissantes, capables de faire de gros comprimés très
durs appelés « Briquettes ».
- C’est la technique classique pour la voie sèche.
 Presses à cylindres :
- L’appareil comprend deux cylindres d’acier horizontaux, parallèles, mus par un moteur puissant et
tournant en sens inverse.
- La poudre est amenée par une vis sans fin qui l’oblige à passer entre les deux cylindres qui la
transforment en une plaque très dure.
- Le rendement du compactage est supérieur à celui du briquettage.
  Broyage/Tamisage :
Les briquettes ou les plaques sont concassées dans des broyeurs classiques, et le grain obtenu est tamisé.
NB: Pour la fabrication des comprimés, les derniers adjuvants sont ajoutés avant la compression (lubrifiant
et délitants), dans des mélangeurs fermés.
C. Autres procédés de granulation:
1. Extrusion / sphéronisation:
- C’est une technique qui a permis d’élargir la gamme des formes pharmaceutiques et a largement
contribué à la modulation de la libération des Principes actifs;
- Dans l’industrie pharmaceutique, les microsphères obtenues par extrusion sphéronisation ont une taille
comprise entre 500 et 1500µm, et sont dans la majorité des cas, conditionnées en gélules mais peuvent
également être utilisées dans la fabrication des comprimés.
 Préparation de la masse humide:
- Par granulation humide;
- Mouillage progressif jusqu’à obtention d’une masse propice à l’extrusion;
 Extrusion:
- Consiste à extruder la masse humide à travers un extrudeur;
- c’est une agglomérat° de la masse humide par passage sous pression à travers 1e grille perforée et calibrée
- Le produit aggloméré est dit exrudat, il est de forme cylindrique et doit avoir des dimensions régulières.
 Sphéronisation:
- S’effectue à ‘aide de sphéroniseur, qui va permettre de fabriquer de petites sphères à l’aide des extrudats
(encore humides) obtenus précédemment;
- L’extrudat cylindrique ayant la forme d’un petit spaghetti alimente le tambour du sphéroniseur, qui est un
cylindre comportant à sa base un plateau hérissé de petites pointes, et animé d’un mouvement de rotation.
 Séchage: à T°amb, en étuve ou au LAF.
2. Granulation par frittage:
- Cette méthode utilise l’eau de cristallisation de certains cristaux;
- L’acide citrique par exemple contient une molécule d’eau de cristallisation;
- Si un mélange contenant de l’acide citrique est porté à une T° = 90°C à 105°C, la molécule d’eau est
libérée et joue le rôle d’un solvant à la surface des particules.
3. Granulation par nébulisation:
- La poudre à granuler est mise en suspension dans un liquide ;
- Cette suspension va être dispersée en fines gouttelettes dans un courant de gaz chaud pour produire
l’évaporation du liquide;
- Les grains obtenus sont homogènes, de forme sphérique et poreux, leur densité est faible et leur
coulabilité est bonne.
IV. Contrôle des granulés:
 Granulométrie: Les différentes techniques de l’analyse granulométrique peuvent être
utilisées, mais le plus souvent on se sert des tamis.
 Forme: Elle peut être appréciée à l’œil nu ou au moyen d’un instrument d’optique approprié
(loupe, microscope).
 Densité apparente et volume apparent :
La mesure du volume apparent se fait à l’aide d’un voluménomètre ou simplement dans une éprouvette
avant et après tassement (V10 – V500 <20 ml). Cette détermination est importante pour la répartition
volumétrique des grains.
  Porosité: C’est le pourcentage des espaces vides d’une poudre ou d’un granulé.
Porosité = Volume des pores . 100 / Volume apparent
Elle est déterminée à l’aide d’un porosimètre à mercure. Sa valeur conditionne le temps de désagrégation.
 Surface spécifique: C’est la surface totale d’une poudre par unité de poids:
Surface spécifique = Surface totale / Poids (m2/g)
Dans un granulé poreux, elle comprend la surface externe des grains plus celle des pores. Sa valeur
influence la vitesse de dissolution.
 Friabilité: Elle peut être déterminée par agitation dans une enceinte close (friabilimètre)
suivie d’un nouveau contrôle de la granulométrie par tamisage.
 Fluidité : C’est un paramètre important à déterminer pour la connaissance de la répartition
volumétrique. Deux procédés de détermination existent :
1) Mesure de la vitesse d’écoulement d’une quantité donnée de grain (100 g ) dans un entonnoir de
dimensions convenables. Temps d’écoulement < 10 sec
2) Ecoulement du grain sur la section horizontale d’un cylindre et mesure de la hauteur du tas conique
formé. Plus la fluidité sera grande et moins le tas sera élevé. La fluidité conditionne le remplissage régulier
de la chambre de compression.
 Humidité: Elle peut être déterminée par les méthodes classiques de dosage de l’eau ; dans
l’industrie, on a coutume d’utiliser des balances équipées de lampe à infrarouge.
Le taux d’humidité résiduelle est important à connaître pour deux raisons:
• Si l’humidité est trop élevée, l’écoulement du grain dans la chambre de compression se fera mal et
le comprimé collera à la matrice (grippage) et aux poinçons (collage).
• Si l’humidité est trop faible, les comprimés seront friables et se cliveront facilement (décalotage).
L’humidité conditionne, en outre, plusieurs propriétés du granulé en particulier la conservation du principe
actif.
 Mouillabilité, désagrégation, dissolution: Dans l’eau ou un liquide simulant le suc
digestif, le granulé doit se désagréger et libérer rapidement le principe actif, condition de son efficacité.

V. Conclusion
- La granulation est une étape très importante dans le procédé de fabrication d’un comprimé car elle peut
conditionner à elle seule la conformité ou la destruction du lot;
- Cette étape délicate exige de l’opérateur une grande vigilance et un respect absolu des consignes du
dossier de fabrication;
- La moindre conséquence peut avoir de lourdes conséquences économiques.