‫الجمهورية الجزائرية الديمقراطية الشعبية‬

République Algérienne Démocratique et Populaire

‫وزارة التعليم العالي والبحث العلمي‬
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

‫جامعة مولود معمري تيزي وزو‬

Université Mouloud MAMMERI Tizi Ouzou
‫كلية الطب‬
Faculté de Médecine
‫قسم الصيدلة‬
Département de Pharmacie

ⵜⴰⵙⴻⴷⴷⴰⵡⵉⵜⵎⵓⵍⵓⴷⴰⵜⵎⵄⴻⵎⵎⴻⵕ
N° D’ORDRE :

MÉMOIRE DE FIN D’ÉTUDES

En vue de l’obtention du diplôme de Docteur en Pharmacie
Intitulé :

Etude de l’impact de la sécabilité des comprimés sur

l’uniformité de la masse et de la teneur en principe
actif ; cas pratique : Furosémide

Réalisé par :
AOUDJEGHOUT Roumaïssa AZIDANE Amina KAHLOUCHE Meriem
Présenté et soutenu publiquement le 22/10/2020
Devant le jury composé de :

Pr M. MAMOU MCA UMMTO Président du jury

Dr H. BEN SI SAID MAHU UMMTO Promoteur

Dr K. AKLI RCA UMMTO Co-promotrice

Dr M.BOURSOUTI Assistant CHUTO Examinateur

Année universitaire 2019/2020

 Remerciements

Au terme de ce travail, c’est un devoir agréable d’exprimer en quelques lignes la

reconnaissance que nous devons à tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à l’élaboration
de ce travail, qu’ils trouvent ici nos vifs respects et notre profonde gratitude.

Mais avant tout, nous remercions, d’abord, Allah le tout puissant et miséricordieux de
nous avoir donné de la force, de la patience et du savoir pour accomplir ce modeste travail.

Nous tenons à remercier chaleureusement notre promoteur le docteur BEN SI SAID

Hassan pour sa disponibilité, ses conseils, son suivi permanant et son assistance dans la
concrétisation du présent mémoire.

Nos remerciements vont aussi à notre co-promotrice Dr AKLI Karima ainsi qu’à tous les
résidents de la chimie analytique pour leur disponibilité, leurs conseils et leur contribution à la
réalisation de ce travail.

Nous tenons également à remercier tous nos enseignements du département de pharmacie

qui sans eux, nous ne serons pas aujourd’hui capables de réaliser un tel travail.

Enfin, nous présentons nos plus sincères remerciements au président du Jury P r MAMOU,
qui nous a accompagné et guidé tout le long de notre cursus au sein de cette faculté, ainsi qu’à
tous les membres du Jury qui ont accepté d’évaluer ce modeste travail.
 Dédicaces

Je dédie ce modeste travail,

À mes chers parents pour leur soutien, leurs énormes

efforts et sacrifices

À mes frères et sœurs pour leurs aides et

encouragements

À tous mes proches et amis

-Amina AZIDANE-
 Dédicaces

Je dédie ce modeste travail de fin d’études, en guise d’amour, de reconnaissance,

de respect et de remerciements :
À ceux que les mots n’arrivent jamais à exprimer l’amour que je leur dois, à la
lumière de ma vie, à mes chers parents.
L’amour de ma vie, ma chère grand-mère.
Mon adorable sœur Loubna et mes deux frères.
Yasmine ma belle sœur
Ma belle-famille.

À la personne la plus précieuse de ma vie, qui me supporte et pousse toujours vers

le haut. Ma source de motivation et ma joie Mohamed Amine.

À ma défunte tante Malika.

À mes tantes, Yamina et Djamila et Zahia.
À mes oncles, leurs femmes et tous mes cousins.
À mes amies : Sarah, Meriem, Samia, Randa, Rym.
Mon amie d’enfance Salema.
À tous ceux qui m’ont aidé soutenue, encouragé pendant mon cursus et les chères
personnes que je n’ai pas mentionnées.

KAHLOUCHE Meriem
 Dédicaces

Je dédie ce modeste travail

À mes chers parents, SAMIA et KRIMOU, grâce à vous que j’ai pu

surmonter les difficultés et arriver où je suis aujourd’hui. Un grand

merci pour vous, de m’avoir soutenu, aidé, conseillé et encouragé durant

tous mon cursus notamment cette dernière année.

À mon cher époux, ABDELAZIZ, merci pour tous tes sacrifices pour

mon bien-être et tes encouragements. Que DIEU nous aidera à réaliser

nos projets et nos rêves ensemble.

À mon petit prince MOHAND IDIR, ma source de force et de joie.

À mes chers frères, OUSSAMA que de la réussite dans ta vie

professionnelle et personnelle, ZAKARIA que du succès dans tes études.

Que DIEU, le tout puissant ; vous garde pour moi, vous procure

santé, bonheur et longue vie. J’espère que vous serez heureux et fières

de moi.

À ma belle-mère LAKRI, à mon beau-frère ABDENNOUR, ma

belle-sœur RAZIKA ainsi que mes adorables MALAK, AYA et

RAHMA.

À la mémoire de mon grand-père maternel AMOKRANE, mes

deux oncles maternels KRIMOU et YOUCEF, ainsi que mon beau-père

IDDIR, que Dieu vous accueille dans son vaste paradis.

À mes grands-parents paternels Elhadj TAHAR et Elhadja

DAHBIA et ma grand-mère maternelle ZHOR qui m’ont toujours

soutenu et accompagné par leurs prières.

 À tous mes cousins et cousines, mes tantes et leurs époux, ainsi que

mes oncles et leurs épouses paternels et maternels qui cherchent derrière

ma réussite.

À toute la famille AOUDJEGHOUT et TAÏBI

À mon trinômes AZIDANE Amina et KAHLOCHE Meriem que je

remercie pour leur compréhension et patience avec moi, ainsi que leurs

familles.

À mes amies et à toute la promotion de pharmacie 2014.

Et à tous ceux que j’aime et qui m’aiment

AOUDJEGHOUT Roumaïssa
 Table des matières

Table des matières

Table des matières ............................................................................................................. i
Liste des abréviations ........................................................................................................ iv
Liste des figures ................................................................................................................ vi
Listes des tableaux ........................................................................................................... vii
Introduction ..................................................................................................................... 1
Objectifs ........................................................................................................................... 2
PARTIE THEORIQUE .................................................................................................... 2
CHAPITRE I FUROSEMIDE ............................................................................. 3
1. Définition ...............................................................................................................................................3
2. Caractéristiques organoleptiques ........................................................................................................3
3. Caractéristiques physicochimiques .....................................................................................................3
4. Formes médicamenteuses du Furosémide ..........................................................................................4
4.1. Formes administrées par voie orales ..........................................................................................4
4.2. Formes administrées par voie injectables ..................................................................................4
5. Propriétés pharmacologiques ..............................................................................................................4
5.1. Propriétés Pharmacocinétiques ..................................................................................................4
5.2. Propriétés pharmacodynamiques ...............................................................................................6
6. Mécanisme de synthèse.........................................................................................................................6
7. Toxicité ..................................................................................................................................................7
7.1. Chez l’homme ...............................................................................................................................7
7.2. Chez l’animal................................................................................................................................8

CHAPITRE II COMPRIMÉS ............................................................................ 9

1. Définition ...............................................................................................................................................9
2. Caractéristiques organoleptiques ........................................................................................................9
2.1. Formes et dimensions ..................................................................................................................9
2.2. Couleur .........................................................................................................................................9
2.3. Marquage......................................................................................................................................9
3. Composition des comprimés ..............................................................................................................10
3.1. Principe actif ..............................................................................................................................10
3.2. Excipients....................................................................................................................................10
3.3. Conditionnement ........................................................................................................................11
4. Avantages et inconvénients des comprimés ......................................................................................11
5. Types des comprimés..........................................................................................................................12
5.1. Comprimés à libération conventionnelle..................................................................................12
5.2. Comprimés à libération modifiée .............................................................................................12
5.3. Comprimés spéciaux utilisés dans la cavité buccale................................................................13
6. Fabrication des comprimés ................................................................................................................13
7. Contrôle ...............................................................................................................................................14
7.1. Matière première .......................................................................................................................14
7.2. En cours de fabrication .............................................................................................................15
7.3. Produit fini..................................................................................................................................15
8. Comprimés Sécables ...........................................................................................................................17
8.1. Définition ....................................................................................................................................17
8.2. Fabrication .................................................................................................................................18

i
 Table des matières

8.3. Contrôle ......................................................................................................................................18

9. Comprimés du Furosémide ................................................................................................................18

CHAPITRE III SÉCABILITÉ ........................................................................19

1. Définition .............................................................................................................................................19
2. Avantages et buts de la sécabilité ......................................................................................................19
3. Inconvénients et risques de la sécabilité............................................................................................20
4. Facteurs influençant ...........................................................................................................................20
4.1. Facteurs galéniques....................................................................................................................20
4.2. Facteurs humains .......................................................................................................................21
5. Outils de fractionnement des comprimés sécables ...........................................................................21
6. Limites de la sécabilité........................................................................................................................22
6.1. Limites liées à la formulation et/ou comprimés .......................................................................22
6.2. Limites liées aux patients...........................................................................................................22
7. Sécabilité dans les référentiels ...........................................................................................................23
7.1. Pharmacopée britannique .........................................................................................................23
7.2. Food and Drug Administration (FDA).....................................................................................23
7.3. Pharmacopée Européenne.........................................................................................................23
7.4. Pharmacopée américaine (USP) ...............................................................................................25
7.5. Comparaison entre l’EP et l’USP .............................................................................................26
8. Outils statistiques de la sécabilité ......................................................................................................26
8.1. Etude préliminaire de la dispersion des variables statistiques ...............................................27
8.2. Tests d’hypothèses .....................................................................................................................29
8.3. Corrélation statistique ...............................................................................................................36

PARTIE PRATIQUE .......................................................................................................37

CHAPITRE I MATÉRIEL ET MÉTHODES ...........................37
1. Matériel ...............................................................................................................................................37
1.1. Matières premières ....................................................................................................................37
1.2. Réactifs........................................................................................................................................37
1.3. Appareillages et équipements ...................................................................................................38
1.4. Verrerie et autres .......................................................................................................................39
2. Méthodes .............................................................................................................................................39
2.1. Méthodes de manipulation ........................................................................................................39
2.2. Méthode d’évaluation et de traitement des résultats ..............................................................42

CHAPITRE II RÉSULTATS ...................................................................................................46

1. Résultats de l’étude de l’uniformité de la masse ..............................................................................46
1.1. Résultats des pesées....................................................................................................................46
1.2. Pertes de la masse.......................................................................................................................47
1.3. Test de l’EP pour l’uniformité de la masse des comprimés sécables .....................................50
1.4. Analyse statistique des variations de la masse .........................................................................53
2. Résultats de l’étude de l’uniformité de la teneur en PA ..................................................................68
2.1. Courbe d’étalonnage..................................................................................................................68
2.2. Valeurs des teneurs ....................................................................................................................69
2.3. Test de l’EP pour l’uniformité de la teneur en PA..................................................................70
2.4. Analyse statistique des variations de la teneur en PA.............................................................72

CHAPITRE III DISCUSSION .................................................................................................77

1. Etude de l’uniformité de la masse .....................................................................................................77
1.1. Perte de la masse ........................................................................................................................77
1.2. Test de l’EP pour l’uniformité de la masse ..............................................................................78
1.3. Etude statistique.........................................................................................................................78
2. Etude de l’uniformité de la teneur en PA .........................................................................................81

ii
 Table des matières

2.1. Test de l’EP.................................................................................................................................81

2.2. Analyse statistique .....................................................................................................................82

CONCLUSION................................................................................................................84
BIBLIOGRAPHIE ..........................................................................................................86
ANNEXES ......................................................................................................................89

iii
 Liste des abréviations

Liste des abréviations

%
%
pourcentage ................................................................................................................................... 5

°
°C
Degré Celsius ................................................................................................................................ 15

D
DCI
Dénomination Commune Internationale ......................................................................................... 4
DL50
Dose létale à 50%............................................................................................................................ 8

E
EP
Pharmacopée européenne .............................................................................................................. 9

F
FDA
Food and Drug Administration ...................................................................................................... 23

G
g
gramme .......................................................................................................................................... 4

H
HPLC
Chromatographie Liquide Haute Performance .............................................................................. 42

I
IM
intramusculaire............................................................................................................................... 4
IUPAC
Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée.......................................................................... 4
IV
intraveineuse .................................................................................................................................. 4

K
kg
kilogramme..................................................................................................................................... 5

L
l
litre ................................................................................................................................................. 5

iv
 Liste des abréviations

LNCPP
Laboratoire National du Controle des Produits Pharmaceutiques .................................................. 40

M
mg
milligramme.................................................................................................................................... 1
min
minutes .......................................................................................................................................... 5
ml
millilitre ........................................................................................................................................ 42
mm
millimètre ..................................................................................................................................... 20
mol
Mole ............................................................................................................................................... 4

N
N
Newton......................................................................................................................................... 21
NF
Formulaire National ...................................................................................................................... 25
nm
nanomètre.................................................................................................................................... 43

P
PA
Principe actif ................................................................................................................................. 16
PVC
Chlorure de polyvinyle .................................................................................................................. 11

R
RSD
Coefficient de variation relatif (Relative Standard Deviation) ........................................................ 27

U
USP
United States Pharmacopeia ......................................................................................................... 25
UV
Ultrat Violet .................................................................................................................................. 42

Μ
μl
microlitre ...................................................................................................................................... 43

v
 Liste des figures

Liste des figures

Figure 1 : Structure 3D du Furosémide ........................................................................................ 3

Figure 2 : Propriétés pharmacodynamiques du Furosémide ....................................................... 6
Figure 3 : Schéma de la synthèse chimique du Furosémide ....................................................... 7
Figure 4 : Etapes de la fabrication des comprimés .................................................................... 14
Figure 5: Image d'un coupe comprimé ....................................................................................... 21
Figure 6 : Schéma d'un diagramme en boite .............................................................................. 28
Figure 7 : Schéma illustratif d'un diagramme en bande ............................................................ 29
Figure 8 : Schéma représentatif d'un diagramme de dispersion................................................ 29
Figure 9 : Diagramme en boite de la perte de masse des comprimés coupés à l'aide d'un
coupe-comprimé .................................................................................................................... 50
Figure 10 : Diagramme en boite de la dispersion de la perte de masses des comprimés coupés
à la main. ................................................................................................................................ 50
Figure 11 : Diagramme en boite de la dispersion des masses des fractions des comprimés
coupés à la main .................................................................................................................... 54
Figure 12 : Diagramme de dispersion des masses des fractions des comprimés coupés à la
main ........................................................................................................................................ 54
Figure 13 : Diagramme en bande des masses des fractions des comprimés coupés à la main 55
Figure 14 : Diagrammes en boite des masses des fractions des comprimés divisés à l'aide d'un
coupe-comprimé .................................................................................................................... 56
Figure 15 : Diagramme de dispersion des masses des fractions des comprimés divisés par un
coupe-comprimé .................................................................................................................... 56
Figure 16 : Diagramme en bande des masses des fractions des comprimés divisés par un
coupe-comprimé .................................................................................................................... 57
Figure 17 : Diagrammes en boite comparant la dispersion des masses des fractions (1)
divisées par différents outils ................................................................................................. 58
Figure 18 : Diagrammes en boite comparant la dispersion des masses des fractions (2)
divisées par différents outils ................................................................................................. 58
Figure 19 : Diagrammes de dispersion comparant la distribution des masses des fractions (1)
des comprimés ....................................................................................................................... 59
Figure 20 : Diagrammes de dispersion comparant la distribution des masses des fractions (2)
des comprimés ....................................................................................................................... 59
Figure 21 : Diagrammes en bande comparant la distribution des masses des fractions (1) des
comprimés .............................................................................................................................. 60
Figure 22 : Diagrammes en bande comparant la distribution des masses des fractions (2) des
comprimés .............................................................................................................................. 60
Figure 23 : Courbe d'étalonnage du Furosémide ....................................................................... 69
Figure 24 : Diagrammes en boite de la distribution des teneurs en PA des deux séries de
fractions .................................................................................................................................. 73
Figure 25 : Diagrammes de dispersion de la distribution des teneurs en PA des deux séries de
fractions .................................................................................................................................. 73
Figure 26 : Diagrammes de bande de la distribution des teneurs en PA des deux séries de
fractions .................................................................................................................................. 74

vi
 Liste des tableaux

Listes des tableaux

Tableau I: Caractéristiques physicochimiques du Furosémide ............................................................ 4

Tableau II : DL50 du Furosémide chez l'espèce animale (mg/l) ........................................................... 8
Tableau III : Adjuvants utilisés dans la fabrication des comprimés .................................................. 10
Tableau IV : Tableau récapitulatif des avantages et inconvénients des comprimés............................ 11
Tableau V : Exigences du test de la Pharmacopée Européenne ......................................................... 15
Tableau VI: Interprétation du test de l'uniformité de la masse........................................................... 24
Tableau VII: Interprétation des résultats de l'uniformité de la teneur en PA...................................... 24
Tableau VIII : Tableau comparatif des exigences des pharmacopées sur les comprimés sécables ..... 26
Tableau IX: Tableau des matières premières utilisées ...................................................................... 37
Tableau X: Tableau des réactifs utilisés ........................................................................................... 38
Tableau XI: Tableau présentatif des équipements et appareillages utilisés ........................................ 38
Tableau XII: Tableau récapitulatif de l'ensemble de la verrerie utilisée ............................................ 39
Tableau XIII: Tableau résumant la préparation de la gamme d'étalonnage ....................................... 42
Tableau XIV : Masses des comprimés entiers et de leurs fractions coupées à la main ....................... 46
Tableau XV : Masses des comprimés entiers et de leurs fractions coupées au coupe-comprimé ........ 47
Tableau XVI : Perte de la masse des comprimés coupés à la main.................................................... 48
Tableau XVII : Perte de la masse des comprimés coupés avec un coupe-comprimés ........................ 49
Tableau XVIII : Comparaison des résultats de perte de masse à la main et au coupe-comprimé ....... 50
Tableau XIX : Tableau récapitulatif des masses des fractions (2) ainsi que leurs % par rapport à la
moyenne calculée ...................................................................................................................... 51
Tableau XX : Résultats du test de l'EP pour les comprimés sécables ................................................ 51
Tableau XXI : Tableau récapitulatif des masses des fractions (2) coupés par un coupe-comprimé et
leurs % par rapport à la moyenne calculée ................................................................................. 52
Tableau XXII : Résultats du test pour les fractions (2) coupées par un coupe-comprimé .................. 52
Tableau XXIII : Tableau récapitulatif de la dispersion des masses des demi-comprimés divisés à la
main. ......................................................................................................................................... 53
Tableau XXIV : Tableau récapitulatif de la dispersion des masses des demi-comprimés divisés par un
coupe-comprimé ....................................................................................................................... 55
Tableau XXV : Tableau récapitulatif des résultats du test de Shapiro Wilk sur les masses des fractions
des comprimés coupés à la main ................................................................................................ 61
Tableau XXVI : Tableau récapitulatif des résultats du test de Shapiro Wilk sur les masses des
fractions des comprimés coupés par in coupe-comprimé ............................................................ 61
Tableau XXVII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour les masses des comprimés
coupés à la main........................................................................................................................ 62
Tableau XXVIII : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour les masses des comprimés coupés
à la main ................................................................................................................................... 62
Tableau XXIX : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour les masses des
comprimés coupés à la main ...................................................................................................... 62
Tableau XXX : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour les masses des comprimés
coupés à la main........................................................................................................................ 63
Tableau XXXI : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour les masses des comprimés
coupés par un coupe-comprimé ................................................................................................. 63
Tableau XXXII : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour les masses des comprimés coupés
par un coupe-comprimé ............................................................................................................. 64
Tableau XXXIII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour les masses des
comprimés coupés par un coupe-comprimé ............................................................................... 64

vii
 Liste des tableaux

Tableau XXXIV : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour les masses des comprimés
coupés par un coupe-comprimé ................................................................................................. 64
Tableau XXXV : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour la comparaison entres les
masses des fractions (1) de différents outils de division ............................................................. 65
Tableau XXXVI : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour la comparaison entres les masses
des fractions (1) de différents outils de division ......................................................................... 65
Tableau XXXVII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour la comparaison
entres les masses des fractions (1) de différents outils de division .............................................. 66
Tableau XXXVIII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour la comparaison entres
les masses des fractions (1) de différents outils de division ........................................................ 66
Tableau XXXIX : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour la comparaison entres les
masses des fractions (2) de différents outils de division ............................................................. 66
Tableau XL : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour la comparaison entres les masses des
fractions (2) de différents outils de division ............................................................................... 67
Tableau XLI : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour la comparaison
entres les masses des fractions (2) de différents outils de division .............................................. 67
Tableau XLII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour la comparaison entres les
masses des fractions (2) de différents outils de division ............................................................. 68
Tableau XLIII : Tableau présentatif des résultats des teneurs en PA de chaque demi-comprimé....... 69
Tableau XLIV : Tableau récapitulatif des teneurs en PA des fractions (2) et leurs % par rapport à la
teneur moyenne ......................................................................................................................... 70
Tableau XLV : Tableau résumant les résultats de l'uniformité de la teneur en PA selon le test de l'EP
................................................................................................................................................. 71
Tableau XLVI : Tableau récapitulatif de la dispersion des teneurs en PA des 2 fractions des
comprimés ................................................................................................................................ 72
Tableau XLVII : Tableau résumant les résultats du test de Shapiro Wilk sur les distributions des
teneurs en PA ............................................................................................................................ 74
Tableau XLVIII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour les teneurs en PA des
comprimés coupés à la main ...................................................................................................... 75
Tableau XLIX : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour les teneurs en PA des comprimés
coupés à la main........................................................................................................................ 75
Tableau L : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour les teneurs en PA des
comprimés coupés à la main ...................................................................................................... 75
Tableau LI : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour les teneurs en PA des
comprimés coupés à la main ...................................................................................................... 76

viii
INTRODUCTION
 Introduction

Introduction
Un médicament est défini par plusieurs critères à savoir sa forme et son dosage. La forme
galénique la plus fabriquée et la plus utilisée est le comprimé. Ces derniers ont gagné le terrain
de l’industrie pharmaceutique grâce à leurs nombreux avantages et bénéfices industriels et
sanitaires.

Le développement de nombreuses molécules et le besoin d’une adaptation posologique

en fonction de l’âge et de l’état physiopathologique des patients engendre une contrainte de
fabrication de plusieurs dosages. Pour pallier cet inconvénient, les firmes pharmaceutiques
optent de plus en plus pour les comprimés sécables.

La sécabilité des comprimés est un nouveau concept donnant plusieurs avantages socio-
économiques et thérapeutiques. Ce sujet d’actualité pose plusieurs problématiques.

Notre étude s’intéresse à l’impact de la sécabilité des comprimés sur l’uniformité de la

masse et de la teneur en principe actif. Elle traite la problématique du meilleur outil de diviser
un comprimé sécable (main versus coupe comprimés) en se basant sur la masse des portions
issues de ces comprimés après division ainsi que leurs teneurs.

Afin de répondre à cette problématique nous prenons comme cas pratique les comprimés
du Furosémide à 40mg. Ce dernier est un diurétique de l’anse. Il est utilisé à grande échelle en
demi-comprimé dans les adaptations posologiques en fonction du stade de l’hypertension, de
l’œdème ou de la cardiopathie.

Pour traiter notre sujet, après fixation des objectifs exacts, trois chapitres théoriques
seront détaillés à savoir :

 Le premier comporte des généralités sur Furosémide, dont ses caractéristiques

physicochimiques et pharmacologiques.
 Le deuxième traite les comprimés ; leurs propriétés, types, fabrication et contrôle.
 Le troisième entame la sécabilité ; ses généralités, ses avantages et inconvénients
ainsi que son contrôle selon plusieurs référentiels.

En plus de cette partie théorique, une partie pratique discutera les observations et les
résultats de notre étude.

1
 Objectifs

Objectifs

L’objectif principal
 Etude de la sécabilité des comprimés.

Les objectifs secondaires

 Etude de l’uniformité de la masse des comprimés sécables après division.

 Etude de l’uniformité de la teneur en principe actif des comprimés sécables après
division.
 Comparaison entre les outils de division des comprimés sécables (main vs coupe
comprimés).

2
PARTIE THEORIQUE
 CHAPITRE I
FUROSEMIDE
Partie théorique Chapitre I FUROSEMIDE

Les diurétiques sont des molécules qui augmentent la diurèse. Il existe plusieurs types,
dont le plus important est dit : diurétique de l’anse. Ce type regroupe différentes molécules ; la
plus utilisée est le Furosémide.

Le Furosémide est indiqué dans le traitement des œdèmes rénaux et hépatiques,

l’insuffisance cardiaque et l’hypertension artérielle, il garde son efficacité même dans
l’insuffisance rénale sévère(9).

1. Définition
Le Furosémide est un diurétique à action puissante et rapide (diurèse forcée), inscrit dans
la liste II des médicaments. C’est un dérivé de l’acide anthranilique.

Chimiquement, c’est l’acide 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilique. Sa teneur est

de 98,5% à 101,0% (substance séchée)(10-13).

Figure 1 : Structure 3D du Furosémide(1)

Acide 4-chloro-2 - [(furan-2-ylméthyl) amino] -5-sulfamoylbenzoïque(10).

2. Caractéristiques organoleptiques
Le Furosémide se présente sous forme de poudre cristalline blanche ou presque blanche,
inodore et pratiquement insipide(10, 14).

3. Caractéristiques physicochimiques
Les propriétés physicochimiques du Furosémide sont résumées dans le tableau suivant :

3
Partie théorique Chapitre I FUROSEMIDE

Tableau I: Caractéristiques physicochimiques du Furosémide(1, 10, 14)

DCI Furosémide

IUPAC Acide 4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-

sulfamoylbenzoique
Formule chimique brute C12H11ClN2O 5S

Masse moléculaire 330,74g/mol

Formule développée

Point de fusion Environ 210°C

pKa 3.9
Solubilité - Pratiquement insoluble dans l’eau et le chlorure
de méthylène.
- Peu soluble dans l’éthanol et le chloroforme.
- Soluble dans l’acétone, le méthanol et les
solutions d’hydroxydes alcalins.

4. Formes médicamenteuses du Furosémide

4.1. Formes administrées par voie orales
 Comprimés sécables à 20mg, 40mg et 500mg ;
 Comprimés non sécables à 20mg ;
 Gélules à libération prolongée à 60mg ;
 Solutions buvables à 10mg(9).

4.2. Formes administrées par voie injectables

Solutions injectables de 20mg/2ml en IM ou en IV(9).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1. Propriétés Pharmacocinétiques
5.1.1. Absorption
L’absorption du Furosémide par voie orale est rapide (concentration sérique maximale
atteinte dans une heure) mais incomplète avec une biodisponibilité de 50% (9, 15).

4
Partie théorique Chapitre I FUROSEMIDE

5.1.2. Distribution
La fixation du Furosémide aux protéines plasmatiques est importante, elle est de 95%-
98%. Le volume de distribution apparent est d’environ 0,15 l/kg (9).

5.1.3. Métabolisme
Seule une faible fraction de la quantité absorbée est métabolisée au niveau du foie par
clivage de la chaine latérale donnant l’Acide 2-amino-4-chloro-5-sulfamoylbenzoique. Le
Furosémide est métabolisé accessoirement par glucuronoconjugaison(1, 16).

5.1.4. Elimination
Le Furosémide est éliminé principalement sous sa forme active. L’élimination de ce
dernier est essentiellement urinaire (2/3 de la dose absorbée) et accessoirement biliaire (1/3).
En cas d’insuffisance rénale cet équilibre est rompu par diminution de la filtration glomérulaire
en faveur de la sécrétion biliaire(9, 16).

La demi-vie d’élimination du Furosémide est d’environs 50min(9).

5
Partie théorique Chapitre I FUROSEMIDE

5.2. Propriétés pharmacodynamiques

Figure 2 : Propriétés pharmacodynamiques du Furosémide(3)

6. Mécanisme de synthèse
La synthèse chimique de Furosémide se déroule en trois étapes essentielles :

 Sulfonation de l’acide 2,4-dichlorobenzoique par la chlorhydrine sulfurique

(HSO3Cl) grâce à une substitution électrophile aromatique ;
 Traitement par l’ammoniac (substitution nucléophile) ;
 Introduction du radical méthyl furyl par substitution nucléophile(17, 18).

6
Partie théorique Chapitre I FUROSEMIDE

Ce mécanisme est schématisé dans la figure suivante :

Figure 3 : Schéma de la synthèse chimique du Furosémide (2)

7. Toxicité
7.1. Chez l’homme
Aucune étude de la toxicité du Furosémide chez l’homme n’a été approuvée, quoique, de
différents effets ont été constatés. On cite :

 Le surdosage ou l’ingestion accidentelle du Furosémide présente un haut risque de

déshydratation et de déplétion hydroélectrolytique.
 Risque d’ototoxicité à fortes doses en chronique.
 Effet endocrinien et métabolique : augmentation de la glycémie et dans de rares cas, le
Furosémide peut précipiter l’apparition d'un diabète sucré et de crises de goutte.
 L’effet mutagène a été mis en évidence in vitro.
Le potentiel tératogène et embryotoxique du Furosémide chez l’être humain reste ignoré,
chose pour laquelle il n’est pas utilisé durant la grossesse ni administré aux femmes en âge de
procréer(16).

7
Partie théorique Chapitre I FUROSEMIDE

7.2. Chez l’animal

La toxicité aiguë du Furosémide a été étudiée chez 4 espèces animales :
Tableau II : DL50 du Furosémide chez l'espèce animale (mg/l)(16)

Espèce animale DL50 (voie orale)

Souris 1000
Rat 4600
Lapin 700
Chien 2000

La toxicité aiguë se caractérise par des signes de collapsus vasomoteur, parfois

accompagné de légères convulsions. Les survivants ont souvent montré des signes de
déshydratation et de déplétion électrolytique. Chez le rat nouveau-né, l'administration
intragastrique du médicament a causé de l'hyperactivité et de l'anorexie(14).

Comme tout principe actif, le Furosémide est formulé sous différentes formes galéniques
garantissant son efficacité, sa stabilité et sa sécurité. En Algérie, le Furosémide existe sous
forme injectable pour répondre aux urgences en milieu hospitalier ; et sous formes destinées à
la voie orale (comprimés) assurant, généralement, un traitement ambulatoire. Grâce à leurs
multitudes avantages et négligeables inconvénients, les comprimés restent la forme la plus
utilisée.

8
CHAPITRE II
COMPRIMÉS
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

Toute substance active doit faire l’objet d’une forme pharmaceutique précise pour être
administrée à l’homme. Ces formes sont diverses et dont on note le comprimé. Ce dernier est
une forme pharmaceutique solide, sèche, destinée généralement à la voie orale. C’est l’une des
formes les plus répandues dans le marché du médicament et les plus utilisées par les patients
grâce à ses nombreux avantages.

1. Définition
Selon la pharmacopée européenne (EP) 8ème édition : « les comprimés sont des
préparations solides contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives. Ils
sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules ou par un autre
procédé de fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la cryodessiccation
(lyophilisation). Les comprimés sont destinés à la voie orale. Certains sont avalés ou croqués,
d’autres sont dissous ou désagrégés dans de l’eau avant administration, certains, enfin, doivent
séjourner dans la bouche pour libérer la substance active »(10).

2. Caractéristiques organoleptiques
Les comprimés sont fabriqués sous différentes formes, couleurs et dimensions (9, 19).

2.1. Formes et dimensions

Selon la pharmacopée européenne, un comprimé correspond en général à « Un cylindre
droit dont les faces inférieures et supérieures peuvent être plates ou convexes et des bords
biseautés»(10).

2.2. Couleur
La couleur du comprimé correspond à celle du mélange de matières premières ou à la
coloration de l’enrobage. En plus de son rôle dans la différenciation entre les comprimés et
l’éviction de confusion, elle joue un rôle dans son esthétique et son acceptabilité par le patient.
Comme elle peut être un indice de l’altération du comprimé (19-22).

2.3. Marquage
Le marquage des comprimés peut se faire à l’aide de motifs en relief, de gravures ou des
impressions. Il facilite la reconnaissance des comprimés et peut lutter contre la contrefaçon(21,
23).

9
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

3. Composition des comprimés

Un comprimé se compose d’un (de) principe(s) actif(s) responsable(s) de l’effet
pharmacologique et d’excipients.

3.1. Principe actif

Selon l’EP la substance active est : « toute substance destinée à être utilisée dans la
fabrication d’un comprimé et qui, lorsqu’elle est utilisée, devient un ingrédient actif du
médicament. Ces substances sont destinées à fournir une activité pharmacologique ou tout
autre effet direct dans le diagnostic, la guérison, l’atténuation, le traitement ou la prévention
des maladies, ou à affecter la structure et la fonction de l’organisme »(10).

3.2. Excipients
Un excipient est tout composant d’un médicament qui n’est pas considéré comme
substance active dans sa formulation(10).

Tableau III : Adjuvants utilisés dans la fabrication des comprimés (6-8, 21)

Excipients Rôle Exemples

Diluants Remplissage, quand la quantité du principe - Amidon.
actif est insuffisante pour faire un comprimé - Sucres.
de taille convenable. - Sels minéraux.
Liants ou Liaison des particules entre elles et réduction - Polyéthylène
agglutinants de la force de compression. Utilisés secs ou glycol.
en solution dans l’eau ou dans l’alcool. - Gommes.

Lubrifiants
- Amélioration de la fluidité. - Talc.
- Prévention de l’adhésion aux parois. - Stéarates de
- Diminution des frictions. magnésium.
- Amélioration de l’esthétique
Délitants ou Amélioration de la désagrégation du - Amidon.
désintégrant comprimé. - Cellulose.
Mouillants Compensation des propriétés trop - Laurylsulfate de
hydrofuges de certains constituants. sodium.
Substances - Protection du principe actif contre les - Sels de calcium.
tampons variations de pH. - Glycocolle.
- Réduire l’action irritante au niveau des
muqueuses.
Colorants - Amélioration de l’aspect. - Erythrosine.
- Eviction des confusions entre les - Dioxyde de
comprimés. titane.
Aromatisants - Masquage des saveurs désagréables. - Saccharose.

10
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

3.3. Conditionnement
Les comprimés peuvent être conditionnés en boites, tubes ou flacons. Certains d’entre
eux exigent une protection spécifique contre la lumière et l’humidité par usage de
conditionnement opaque et étanche avec des cartouches de déshydratant.

La tendance actuelle est au conditionnement unitaire sous bande de matière plastique

(PVC) et/ou de complexe d’aluminium (blister)(6).

4. Avantages et inconvénients des comprimés

Cette forme galénique présente des avantages, d’où sa large utilisation ; mais aussi, elle
présente des inconvénients faisant appel à d’autres formes.

Ils sont récapitulés dans le tableau suivant :

Tableau IV : Tableau récapitulatif des avantages et inconvénients des comprimés(6-8)

Comprimés
Avantages Inconvénients
- Manipulation aisée lors du - Risque d’irritation du tube digestif si le
conditionnement et du transport grâce à la délitement n’est pas assuré rapidement
solidité et au volume réduit des comprimés. (forme concentrée).
- Administration facile d’une dose précise - Compression impossible des principes
(voie orale). actifs liquides.
- Intéressante pour les PA peu solubles. - Mise au point délicate.
- Forme sèche, conférant une meilleure - Risque d’effets secondaires à cause de
stabilité chimique et microbiologique l’utilisation de nombreux excipients.
(bonne conservation). - L’effet du premier passage hépatique.
- Masquage des saveurs désagréables grâce à - Limite d’administration pour les malades
l’enrobage. inconscients, les enfants et les personnes
- Modification de la biodisponibilité en PA âgées.
par la libération modifiée.
- Résolution des problèmes d’incompatibilité
lors de l’association de plusieurs PA par les
comprimés à couches multiples.
- Production industrielle à grande échelle et
à coût faible.

11
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

5. Types des comprimés

On distingue deux catégories de comprimés selon leurs types de libération :

 Comprimés à libération conventionnelle (immédiate).

 Comprimés à libération modifiée.
En plus de ces derniers, on distingue également des comprimés spéciaux.

5.1. Comprimés à libération conventionnelle

Ce sont des formes pour lesquelles le profil de dissolution du principe actif dépend
essentiellement de ses propriétés intrinsèques, sans mise en œuvre de formulations particulières
et/ou de procédés de fabrication spéciaux. On en distingue, les comprimés nus et les comprimés
enrobés.

5.1.1. Comprimés nus (non enrobés)

Ce sont des comprimés à couche unique ou couches multiples disposées parallèlement ou
concentriquement. Ils se désagrègent rapidement(6).

5.1.2. Comprimés enrobés

Ce sont des comprimés dont la surface est recouverte d'une ou plusieurs couches plus ou
moins épaisses d’un mélange de substances inertes. Leur vitesse de désagrégation est plus lente
que celle des comprimés non enrobés et dépend de l’enrobage(7).

5.2. Comprimés à libération modifiée

Ce sont des comprimés, enrobés ou non, préparés avec des excipients spéciaux et/ou par
des procédés particuliers, pour modifier la vitesse, le lieu ou le moment de la libération de la
(ou des) substance(s) active(s)(24).

5.2.1. Comprimés à libération prolongée

Ils ont une libération ralentie visant à obtenir une concentration constante en PA dans
l’organisme et ayant par conséquence la diminution de la fréquence d’administration du
médicament(24).

12
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

5.2.2. Comprimés à libération retardée

Ce sont des formes galéniques où le principe actif est libéré à un moment ou à un lieu
différent par rapport à la forme conventionnelle administrée par la même voie. Le cas
notamment des comprimés gastro-résistants(24).

5.2.3. Comprimés à libération accélérée

Ce sont des comprimés dont la vitesse de la libération du PA est plus rapide. Ils sont
généralement administrés après mise en solution, cas des comprimés effervescents et des
comprimé dispersibles(24).

5.3. Comprimés spéciaux utilisés dans la cavité buccale

Ce sont le plus souvent des comprimés non enrobés qui doivent se désagréger ou se
dissoudre dans une partie définie de la cavité buccale(6).

6. Fabrication des comprimés

On distingue trois méthodes de fabrication des comprimés, qui sont représentées dans la
figure suivante :

13
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

Méthodes de fabrication

Compression directe Granulation sèche Granulation humide

Principes actifs + tous Principes actifs + Principes actifs +

les excipients. diluants+ liants diluants + liants

Mélange pulvérulent Mélange pulvérulent

homogène Mélange pulvérulent homogène
homogène
Compression Mouillant
Compression + mélange
Comprimés Broyage
Tamisage Pâte
Granulation
Grain + délitant +
par passage
lubrifiant à travers
Compression une grille

Granulés
Comprimés
Séchage

Grains + délitants +
lubrifiants

Compression

Comprimés

Figure 4 : Etapes de la fabrication des comprimés(6-8)

7. Contrôle
Afin d’assurer la qualité du médicament avant la mise sur le marché, les comprimés
doivent répondre aux exigences des essais qu’ils subissent, à savoir les essais effectués sur la
matière première, en cours de fabrication et sur le produit fini.

7.1. Matière première

Contrôle de l’identité, de la pureté et des propriétés physiques et mécaniques des
substances actives et des différents adjuvants(8).

14
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

7.2. En cours de fabrication

7.2.1. Sur le grain
Le contrôle consiste à :
 Vérifier l’homogénéité du mélange par dosage du principe actif ;
 Doser l’humidité résiduelle après dessiccation dans la granulation par voie humide ;
 Contrôler la fluidité du grain(6).

7.2.2. Sur les comprimés

Consiste à prouver que la machine ne se dérègle pas en cours de la fabrication par :
 Vérification de la dureté par le duromètre qui exerce une force sur le comprimé jusqu’à
sa cassure. Si celle-ci varie, il faut régler le poinçon(8).
 Vérification du poids moyen d’un échantillon, qui doit être compris dans des limites
spécifiés(6).
 Vérification de la friabilité : mesure de la perte de masse des comprimés après
frottements et chutes.
 Vérification de la désagrégation : calcule du temps nécessaire à la désagrégation des
comprimés dans de l’eau à 37°C en utilisant un appareillage spécifique.

7.3. Produit fini

7.3.1. Essais exigés par la pharmacopée
7.3.1.1. Essais pharmacotechniques
A. Uniformité de la masse
Selon l’EP 8éme édition le test s’effectue de la manière suivante : « Pesez
individuellement 20 unités ou, pour les préparations unidoses présentées en récipients
individuels, le contenu de 20 unités prélevées au hasard et déterminez la masse moyenne. La
masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter de la masse moyenne d’un
pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans le tableau 2.9.5.-1, mais la masse
d’aucune unité ne peut s’écarter de plus du double de ce pourcentage. »(10).
Tableau V : Exigences du test de la Pharmacopée Européenne(10)

Masse moyenne Ecarts limites Ecart toléré pour 2 comprimés

≤80mg ±10% ±20%
>80mg et ˂250mg ±7,5% ± 15%
≥250mg ±5% ±10%

15
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

B. Uniformité de la teneur
Ce test consiste à dissoudre 10 comprimés séparément dans un milieu adéquat et de doser,
à l’aide de techniques analytiques appropriées, le principe actif libéré. La limite admise par l’EP
est un écart de ±15% de la moyenne.
Si une valeur se situe entre ±15% et ±25%, le test doit être refait sur 20 unités. Aucune
de ces concentrations ne doit dépasser l’écart limite de ±15% ,si non, le test est rejeté(10).

C. Temps de désagrégation ou de délitement

Selon la EP : « la désagrégation est complète, lorsque tout résidu, à l’exception de
fragments insolubles d’enrobage ou d’enveloppe de capsule, pouvant subsister sur la grille de
l’appareil ou adhérer à la face inférieure du disque, si l’on en a utilisé un, est constitué d’une
masse molle ne comportant pas de noyau palpable »(10).
L’appareillage utilisé ainsi que l’interprétation des résultats diffèrent en fonction des
dimensions des comprimés.

D. Vitesse de dissolution
C’est la vitesse avec laquelle le PA passe en solution. La pharmacopée décrit quatre
méthodes pour sa détermination, reposant toutes sur le principe de mettre les comprimés au
fond des récipients contenant un bain de dissolution à 37° avec un système de rotation (palette
ou panier), tournant à une vitesse bien déterminée(6, 23).

E. Sécabilité
Cet essai se réalise sur les comprimés susceptibles d’être divisés. Il consiste à peser les
deux ou quatre fractions et de s’assurer qu’elles ont des masses dans les limites fixées par
l’EP(6, 23).

F. Friabilité
Dans un appareil approprié et pendant un temps déterminé, les comprimés (5 comprimés)
à essayer subissent des frottements et des chutes. La pesée de ces comprimés est faite avant et
après le traitement. La perte de masse doit être minime, la valeur maximale acceptable est de
1%(6, 8, 10).

16
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

G. Dureté ou résistance à la rupture

Ce test consiste à exercer une pression croissante sur le comprimé jusqu’à sa cassure, à
l’aide d’un duromètre(6, 8).

H. Essai de conservation
Tous les essais précédents seront refaits après la conservation des comprimés à contrôler
à différentes conditions de température, d’humidité, d’éclairage et autres (6, 8).

7.3.1.2. Tests liés à la nature du PA

Ces tests sont représentés par des analyses qualitatives et quantitatives du PA, des
substances apparentées ainsi que des produits de dégradation(25).

7.3.1.3. Essais d’identification et de dosage de diverses impuretés

Autres que ceux déjà citées ; l’eau (dans les formes sèches), les solvants résiduels et des
métaux lourds sont considérés comme impuretés(25).

7.3.1.4. Essais microbiologiques

Pour assurer la qualité microbiologique du produit, des précautions doivent être prises
lors de la fabrication, conditionnement, conservation et distribution et des tests de contrôle
qualité doivent être assurés à chaque étape(6, 25)

7.3.2. Essais non exigés par la pharmacopée

Ces essais permettent de vérifier des caractéristiques spécifiques pour une spécialité
pharmaceutique bien précise. Leurs normes ne se retrouvent que dans le dossier de
l’autorisation de mise sur le marché, elles sont déterminées par le laboratoire fabricant. Ils sont
représentés par des contrôles macroscopiques et dimensionnels des comprimés(6, 23).

8. Comprimés Sécables
8.1. Définition
Les comprimés sécables sont des comprimés portant une ou plusieurs barres de cassure
et pouvant être cassés en fractions, soit pour faciliter la prise du médicament soit pour satisfaire
à la posologie(10).

17
Partie théorique Chapitre II COMPRIMÉS

8.2. Fabrication
La fabrication des comprimés sécables suit le même cheminement que les comprimés
conventionnels, la seule différence entre les deux réside dans la forme du poinçon qui intervient
dans la compression. Il comporte une ou deux rainures selon que le comprimé soit
respectivement bisécable ou quadrisécable(6).

8.3. Contrôle
En plus des tests conventionnels sur les comprimés entiers, les portions des comprimés
sécables doivent, selon l’EP, répondre au test de l’uniformité de teneur (essai A de l’uniformité
de teneur de l’EP) ainsi que l’uniformité de la masse(10).

9. Comprimés du Furosémide
Les comprimés du Furosémide en Algérie se commercialisent sous différents noms
commerciaux ainsi que différents dosages (20mg, 40mg, 500mg), à savoir Furozal® à 40mg.
Ce dernier se présente sous forme de petits comprimés de forme ronde et de couleur blanche.
Ils sont des comprimés nus, bisécables et à libération conventionnelle. Ils se commercialisent
dans des boites de 20 unités.(26).

Les comprimés se présentent sous plusieurs types et structures. Cette forme

pharmaceutique démontre constamment une évolution considérable en plus des nouvelles
approches qui apparaissent, dont la notion de sécabilité et des comprimés sécables.

18
CHAPITRE III
SÉCABILITÉ
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

Les comprimés présentant une ou deux rainures permettant leur fractionnement sont dits
comprimés sécables. Ils sont à usage courant et quelquefois même nécessaire, en particulier
dans la prise en charge des sujets âgés et des enfants.

1. Définition
La sécabilité d’un comprimé est la possibilité de le diviser en portions conformes aux
exigences officielles se prononçant sur la masse et la teneur en PA de chaque portion. Cette
dernière doit avoir aussi les mêmes propriétés pharmaco-techniques que le comprimé entier(10,
27).

2. Avantages et buts de la sécabilité

 Ajustement thérapeutique : la raison la plus importante de la sécabilité des comprimés
est d’obtenir des doses non existantes sur le marché.

 Réduction des coûts : le coût des médicaments peut être considérablement réduit en
mettant en œuvre le fractionnement du comprimé. Pour certains schémas thérapeutiques,
le coût peut être réduit jusqu’à 50%.

Ce phénomène provient du « flat pricing », une pratique de l’industrie pharmaceutique

qui consiste à fixer un prix identique pour des dosages différents de la même substance
active.

 Facilitation de l’avalement du médicament : certaines personnes ayant des troubles de

la déglutition (spécialement les personnes âgées et les enfants) ne peuvent pas avaler de
gros comprimés.

 Selon certaines industrielles, la sécabilité d'un comprimé permettrait d’améliorer la

compliance des patients.

A cause de certaines exigences, l’industrie pharmaceutique préfère la fabrication d'un

comprimé sécable qu'une reformulation galénique, car une reformulation sous forme
d'une poudre est exposée au risque de contamination et une forme liquide est
éventuellement instable (28-33).

19
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

3. Inconvénients et risques de la sécabilité

 Difficulté de couper le comprimé même en présence de la rainure, plus exprimée par les
sujets âgés.
 Obtention de fragments inégaux responsable d’une variabilité de la dose. Cette dernière
est cliniquement plus significative pour les PA à index thérapeutique étroit.
 Perte de la masse sous forme de poudre ou de fragments supplémentaires pendant la
coupe. Cette perte est accompagnée d’une perte du PA, donc la dose administrée sera
inférieure à celle désirée.
 Modification des conditions de stockage.
 Modification des caractères organoleptiques (31, 34-36).

4. Facteurs influençant
La facilité de la division des comprimés sécables est influencée par plusieurs facteurs à
savoir les facteurs galéniques et les facteurs humains.

4.1. Facteurs galéniques

Ces facteurs sont liés au comprimé et inclus :

4.1.1. Forme du comprimé

Les comprimés peuvent être oblongs ou ronds. Selon des études faites sur l’influence de
cette forme, les comprimés oblongs sont les plus faciles à subdiviser par rapport aux autres(37).

4.1.2. Dimensions du comprimé

Afin d’être divisible avec une meilleure précision, le comprimé ne doit pas avoir des
dimensions trop petites. Une longueur de 10mm et une largeur qui représente la moitié de la
longueur sont optimales pour une meilleure sécabilité d’un comprimé(37, 38).

4.1.3. Rainure
La rainure de sécabilité sur un comprimé ne doit pas être trop superficielle. Une
profondeur de 0.5mm est souhaitée.
Les comprimés sans ligne de sécabilité sont les plus difficile à diviser et donnent des
portions inégales(37, 39).
20
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

4.1.4. Autres
Après compression, la liaison interparticulaire ainsi que le comportement élastique élevé
des comprimés sont en faveur d’une meilleure sécabilité.
La dureté trop élevée du produit fini empêche la division de celui-ci, tandis qu’une dureté
de très faibles valeurs cause une friabilité et une fragilité du comprimé qui se casse en plusieurs
fractions. La dureté optimale est estimée à 100N(40).

4.2. Facteurs humains

Ces facteurs sont liés au patient et influencent la qualité des portions du comprimé coupé.
Ils incluent :
 Force appliquée sur le comprimé.
 Visualisation de la rainure du comprimé.
 Outil utilisé pour couper.
 Etat physique du patient, à savoir les tremblements, la fatigue, …(35).

5. Outils de fractionnement des comprimés sécables

Les comprimés sécables peuvent être fractionnés par différents outils à savoir la main, le
couteau ou le coupe-comprimé.

Figure 5: Image d'un coupe comprimé(5)

Un coupe-comprimé est un dispositif simple, comprenant un moyen de maintenir le
comprimé en place, une lame et généralement un compartiment dans lequel est stocké la
fraction non administrée(5, 34).

21
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

6. Limites de la sécabilité
Les limites de la sécabilité peuvent être liées à la formulation ou aux comprimés ou même
liées aux patients.

6.1. Limites liées à la formulation et/ou comprimés

Il existe des types de comprimés non recommandés à être sécables et même des PA à ne
pas formuler en comprimés sécables. On cite :

 Certains principes actifs à index thérapeutique étroit, car par une légère modification de
la dose on tombe dans l’inefficacité.

 Principes actifs sensibles au suc gastrique formulé en comprimés enrobés ou gastro-

résistants ; leur division provoquera la dégradation du principe actif par l’acidité
gastrique.

 Comprimés contenant des principes actifs photosensibles et thermosensibles (vitamines

A, B, C), car le déconditionnement après la division entraine la dégradation de ces
derniers par leur exposition à l’air et la lumière aboutissant à une inefficacité par
diminution de la teneur en PA et aux effets indésirables dus aux produits de dégradation.

 Comprimés à base de substances irritantes (fer, chlorure de potassium, alendronate), car

leur fractionnement exposera le tube digestif au risque d’irritation.

 Comprimés contenant des produits toxiques (cytostatiques, immunosuppresseurs), en

cas de nécessité, il faut utiliser des mesures de protection adéquates.

 Principes actifs ayant un mauvais goût masqué par l’enrobage, car cette division va
l’exposer.

 Comprimés à libération modifiées car la fragmentation affecte le taux de dissolution et

les caractéristiques d’absorption (39, 41, 42).

6.2. Limites liées aux patients

Ces limites sont beaucoup plus observées chez le sujet âgé, à savoir :

 Diminution des capacités cognitives et neurosensoriels.

22
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

 Etat physiopathologique des patients ; par exemple la maladie de parkinson, faiblesse

musculaire, atteintes oculaires, …

 Manque de précision lors de la division(43).

7. Sécabilité dans les référentiels

7.1. Pharmacopée britannique
La pharmacopée britannique n’a exigé aucun test obligatoire spécifique des comprimés
sécables. Elle utilise le test d’uniformité de masse des comprimés entiers(44, 45).

7.2. Food and Drug Administration (FDA)

La FDA a publié, en Mars 2013, 5 lignes directrices à respecter dans le cadre de la
sécabilité et des comprimés sécables, exigeant que :

 La posologie censée être atteinte après division du comprimé ne doit pas être inférieure
à la dose thérapeutique minimale indiquée sur l'étiquetage approuvé.

 Après sécabilité, les portions du comprimé ne doivent présenter aucun risque pour le
manipulateur.

 Les comprimés à libération modifiée, pour lesquels le contrôle de la libération du

médicament peut être compromis par le fractionnement ne devraient pas être sécables.

 Après sécabilité, les portions des comprimés conservées dans les récipients de
distribution de pharmacie doivent observer une stabilité adéquate à 25°C et 60%
d’humidité relative pendant 90 jours.

 Les portions de comprimés fractionnés doivent répondre aux mêmes exigences de

résistance équivalente qu’un comprimé entier(46).

7.3. Pharmacopée Européenne

La Pharmacopée Européenne a présenté pour la première fois des normes pour les
comprimés sécables en 2002, et depuis plusieurs révisions ont été faites.

23
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

Actuellement, l’EP impose deux exigences particulières de contrôle des comprimés

sécables, à savoir l’uniformité de la masse et de la teneur en PA(10, 47).

7.3.1. Uniformité de masse

Ce test consiste à suivre ces étapes :

1. Prélever 30 comprimés au hasard.

2. Casser ces derniers à la main.

3. Récupérer une fraction de chaque comprimé cassé.

4. Peser individuellement chacune des 30 fractions récupérées.

5. Calculer la masse moyenne des fractions pesées.

Tableau VI: Interprétation du test de l'uniformité de la masse(10)

% des masses par rapport Toutes >85% Une au plus ˂85% et >75% Une ou plus ˂75%
à la masse moyenne et ˂115% ou >115% et ˂125% ou >125%
Interprétation Conforme Conforme Non conforme

7.3.2. Uniformité de teneur

Ce test consiste à prélever 10 portions de comprimés coupés, les doser individuellement
puis calculer leur teneur moyenne en PA.

Tableau VII: Interprétation des résultats de l'uniformité de la teneur en PA(10)

% des Toutes >85% et Une ou plus ˂75% Une au plus ˂85% et>75% ou
teneurs ˂115% ou >125 >115% et ˂125%
Interprétation Conforme Non conforme Compléter le dosage

Si la teneur d’une portion au plus se situe dans les limites de 75-85% ou 115-125% de la
teneur moyenne, on procède à un autre dosage de 20 portions de comprimés. Ces derniers sont
conformes si la teneur d’une portion au plus des 30, se situe en dehors des limites de 85-115%
et aucune ne se situe en dehors des limites de 75-125% de la teneur moyenne(10).

24
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

7.4. Pharmacopée américaine (USP)

L’USP 40-NF 35 a proposé un nouveau chapitre donnant un ensemble de procédures et
de critères spécifiques afin d’évaluer la qualité des comprimés sécables et la performance des
parties subdivisées. Ce chapitre (chapter <705> “Quality Attributes of Tablets Labeled as
Having a Functional Score”) se prononce sur la variation de la masse des portions des
comprimés, leur désintégration ainsi que leur dissolution et affirme que les portions issues d’un
comprimé sécable sont censées être conforme aux qualités d’un comprimé entier(44).

7.4.1. Test de variation de masse

Ce test consiste à suivre ces étapes :

1. Prendre au hasard 30 comprimés.

2. Peser individuellement les 30 comprimés et noter la masse de chacun.

3. Pour chaque comprimé, déterminer la masse théorique de ses portions en

division la masse du comprimé entier sur le nombre de portions.

4. Diviser chaque comprimé à la main et peser chaque portion.

5. Pour chaque comprimé, déterminer le pourcentage de la masse de

chacune de ses portions par rapport à la masse théorique.

Pour qu’un comprimé soit conforme, il doit se subdiviser en le nombre prévu de portions
et chacune de ces portions doit avoir une masse comprise dans la limite de 75% à 125% de la
masse théorique calculée.

Ces comprimés satisfont l’essai si au moins 28 des 30 comprimés sont conformes(27).

7.4.2. Test de dissolution

Le test de dissolution se pratique sur les portions conformes au premier test. Ces dernières
sont traitées de la même manière que les comprimés entiers(27).

7.4.3. Test de désintégration

Ce test n’est utilisé que pour remplacer le test de dissolution des cas spécifiés dans les
monographies.

25
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

Il consiste à utiliser les portions des comprimés qui sont conformes au premier test de
masse. Ces portions sont considérées comme des unités et sont traitées de la même façon que
les comprimés entiers(27).

7.5. Comparaison entre l’EP et l’USP

Tableau VIII : Tableau comparatif des exigences des pharmacopées sur les comprimés
sécables(10, 27)

Tests EP USP
Uniformité de la teneur Exigée Non exigée

Dissolution ou Non exigée Exigée

désintégration
Uniformité Nombre de 30 comprimés 30 comprimés
de la masse comprimés
(exigée par
les deux) Outil de A la main A la main
division
Procédé -Casser les 30 comprimés. -Peser chacun des 30 comprimés.
-Récupérer une fraction -Calculer la masse théorique des
de chaque comprimé. portions de chaque comprimé.
-Peser chacune des 30 -Diviser les comprimés et peser
fractions. chaque portion.
-Calculer la masse -Déterminer le pourcentage de la
moyenne. masse de chaque portion par
rapport à la masse théorique.
Interprétation -La masse d’une portion -Au moins 28 des 30 comprimés
au plus se situe en dehors doivent satisfaire le test.
des limites de 85-115% de
la masse moyenne. -Les comprimés doivent se
subdiviser en le nombre prévu de
- Toutes les masses des portion.
portions doivent être dans
les limites de 75-125% de -La masse de chaque portion doit
la masse moyenne. être dans les limites de 75-125% de
la masse théorique.

8. Outils statistiques de la sécabilité

En plus des contrôles exigés par les pharmacopées, des tests statistiques peuvent être
utilisés afin de vérifier la qualité des comprimés sécables. Ces tests sont nombreux à savoir les
tests d’hypothèses et les tests étudiant la dispersion des variables et leur corrélation.

26
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

8.1. Etude préliminaire de la dispersion des variables statistiques

Le calcul préliminaire des mesures de dispersion est une étude de la distribution de
valeurs quantitatives autour d’une valeur centrale. Il nous renseigne sur la distribution,
l’étendue et l’homogénéité des variations.

Cette étude peut être menée à l’aide de paramètres absolus (comparaison de distributions
ayant une même valeur centrale et une même unité de mesure) ou relatifs à une valeur centrale,
comme l’écart-type et le coefficient de variation.

Comme elle peut être appréciée par certains diagrammes à savoir les diagrammes en boite
à moustaches, les diagrammes en bande et les diagrammes de dispersion(48, 49).

8.1.1. Ecart-type
L’écart-type (𝜎x) est un paramètre de dispersion absolu. Il permet d’apprécier la
disposition générale des données obtenues empiriquement par rapport à la moyenne.

Le paramètre 𝜎x mesure la distance moyenne entre la moyenne et les modalités de la

variable X :

 Plus il est petit, plus les caractères sont concentrés autour de la moyenne (on dit que la
série est homogène).

 Plus il est grand, plus les caractères sont dispersés autour de la moyenne (on dit que la
série est hétérogène)(50, 51).

Ce paramètre est calculé pour un échantillon (écart-type corrigé) à l’aide de la formule

suivante :

∑𝑛𝑖=1(𝑥𝑖 − 𝑥̅ )2
𝜎= √
𝑛−1

 𝑥̅ : moyenne.
 𝑥𝑖 : modalité.
 𝑛 : taille de la population.

8.1.2. Coefficient de variation

Le coefficient de variation est un paramètre de distribution relatif. Ce coefficient ainsi
que le coefficient de variation relatif (RSD) évaluent l’importance relative de la dispersion. Il
27
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

est plus intéressant que l’écart-type car il permet d’avoir un rapport de l’écart-type à la
moyenne(50, 51).

Ce coefficient se calcule selon la formule :

𝜎
𝐶𝑣 =
𝑥̅

 𝐶𝑣 ∶ Coefficient de variation.
 σ : écart-type.
 𝑥̅ : moyenne.

8.1.3. Diagramme en boite à moustaches

Le diagramme en boite est une représentation graphique simple illustrant la répartition
des observations d’une variable.

Il identifie certaines valeurs à savoir la médiane, le premier et le troisième quartile et les

valeurs extrêmes, comme il peut représenter la moyenne et la taille d’une population(4).

Figure 6 : Schéma d'un diagramme en boite(4)

8.1.4. Diagramme en bande

Le diagramme en bande également appelé strip plot est une représentation en strie des
modalités d’une variable quantitative. Il illustre la médiane par une strie de couleur différente
et la moyenne par une croix. Il donne un aperçu sur la symétrie et l’homogénéité de la
distribution de la série étudiée par rapport à la médiane(51).

28
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

40

35

30

25

20

15

10

Figure 7 : Schéma illustratif d'un

diagramme en bande

8.1.5. Diagramme de dispersion

Le diagramme de dispersion ou le Scattergramme est un type de graphe représentatif de
la distribution d’une variable en utilisant un nuage de points. Il précise la médiane et la moyenne
de la série. Il détaille la position de chacune des modalités par rapport à la médiane(51).

40

35

30

25

20

15

10

Figure 8 : Schéma représentatif

d'un diagramme de dispersion

8.2. Tests d’hypothèses

8.2.1. Définitions
8.2.1.1. Test statistique ou test d’hypothèse
Un test d’hypothèse est une procédure ayant pour but de fournir une règle de décision
permettant de faire un choix entre deux hypothèses statistiques, en se basant sur les résultats de
comparaison des paramètres ou de distributions d’un ou de plusieurs échantillons(52).

Il existe différents tests utilisés en statistique. Le choix du test convenant à la situation à

étudier est fait selon des critères à savoir le type de la variable, le nombre d’échantillons,

29
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

l’indépendance ou non des échantillons, la comparaison de paramètres (moyennes, variance)

ou de distributions(53).

8.2.1.2. Hypothèse
Une hypothèse statistique est un énoncé (une affirmation) concernant les caractéristiques
(valeurs des paramètres, forme de la distribution des observations) d’une population.

L’hypothèse nulle notée H0 est celle que l'on considère vraie à priori. Le but du test est
de décider si elle est crédible. H1 est l’hypothèse qui diffère de l’hypothèse nulle(52).

8.2.1.3. Echantillons indépendants

Deux échantillons sont dits indépendants lorsque l’échantillon (1) est constitué de
manière indépendante de l’échantillon (2) (le contraire des échantillons appariés)(52, 54).

8.2.1.4. Deux échantillons appariés

Deux échantillons x = (x1, … xn) et y = (y1, … yn) sont appariés s’ils correspondent à des
mesures prises sur les mêmes individus dans des conditions différentes ou des instants
différents. Les observations seront présentées sous forme de couples (x1,y1)…….(xn,yn) (53).

8.2.1.5. Notion de rang

Le rang représente la position de la valeur xi parmi les x1, … xn dans la série ordonnée
des valeurs des deux échantillons fusionnés(55).

8.2.1.6. Seuil de signification α

Le seuil de signification également appelé risque de première espèce, est le risque pris à
l’avance de rejeter H 0 alors qu’elle est vraie(52).

30
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

8.2.1.7. Test paramétrique

C’est un test dont la variable aléatoire X suit une loi normale (modèle gaussien) avec une
distribution aléatoire caractérisée par des paramètres (moyenne, variance, écart-type…)
estimables. Ces tests sont plus puissants que les tests non paramétriques(56).

8.2.1.8. Test non paramétrique

C’est un test qui ne nécessite pas d'estimation de la moyenne et de la variance. En fait, il
n'utilise même pas les valeurs xi recueillies dans les échantillons, mais seulement leurs rangs
dans la liste ordonnée de toutes les valeurs, cette transformation en rang le rend plus robuste.

Les tests non paramétriques sont moins puissants que leurs équivalents paramétriques
lorsque la loi des données est gaussienne, mais, si la distribution des données est non
gaussienne, les non paramétriques sont presque systématiquement plus puissants(57).

8.2.2. Test de Shapiro Wilk

Le test de Shapiro Wilk est un test d’hypothèse vérifiant la normalité d’une distribution.
C’est le test de normalité le plus puissant particulièrement pour 𝑛 ≤ 50.

La statistique du test est :

𝑛 2
[ ]
2
[∑𝑖=1 𝑎𝑖 (𝑥(𝑛−𝑖+1) − 𝑥 𝑖 )]
𝑊=
∑𝑛𝑖=1(𝑥𝑖 − 𝑥̅ )2

 𝑎𝑖 : Constantes fournies par une table spécifique

Cette statistique teste les hypothèses suivantes :

 H0 : la distribution de la variable étudiée suit une loi normale.

 H1 : la distribution de la variable étudiée ne suit pas une loi normale.

Cette statistique peut être interprétée comme le coefficient de détermination entre la série
des quantiles générés à partir de la loi normale et les quantiles empiriques obtenus à partir des
données. Elle est comparée à un 𝑊𝑐𝑟𝑖𝑡 lu sur la table de Shapiro Wilk pour un risque α et un 𝑛
donnés.

31
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

L’hypothèse nulle affirmant la normalité de la distribution de la variable étudiée est

acceptée si 𝑊 > 𝑊𝑐𝑟𝑖𝑡 .

Une p-valeur peut être aussi calculée et comparée au risque alpha ; si p-value>α on
accepte l’hypothèse nulle H0(58).

8.2.3. Test de Student

Le test de Student est un test paramétrique de comparaison de moyennes.

Il est appliqué dans trois situations différentes :

 Test 𝑡 pour un seul échantillon : Comparaison de la moyenne observée 𝑚 d’un

échantillon à une moyenne de référence (théorique) 𝜇0 lorsque la variance est inconnue.
Également dit ̏ test de conformité ̋ , son but est de vérifier si l’échantillon provient de la
population ayant la moyenne 𝜇0 .

La statistique du test est :

𝑚 − 𝜇0
𝑡𝑜𝑏𝑠 =
2
√𝑆
𝑛

• 𝑆 : l’écart estimé sur l’échantillon.

On compare le 𝑡𝑜𝑏𝑠 au 𝑡 lu sur la table de Student au 𝑑𝑑𝑙 = 𝑛 − 1 avec le risque 𝛼

spécifié.

 Test 𝑡 pour deux échantillons indépendants : Comparaison des moyennes observées de

deux échantillons indépendants. L’échantillon 1 de moyenne 𝑚1 et de taille 𝑛1 et
l’échantillon 2 de moyenne 𝑚2 et de taille 𝑛2 .

o Si 𝑛1 = 𝑛2 : l’égalité des variances n’est pas fondamentale.

𝑚1 −𝑚2 (𝑛1−1)𝑆12+(𝑛2 −1)𝑆22

𝑡𝑜𝑏𝑠 = 2
𝑠2 =
√2𝑆 (𝑛1+𝑛2−2)
𝑛

o Si 𝑛1 ≠ 𝑛2 : l’égalité des deux variances doit être vérifiée par le test de

𝑚1 −𝑚2
Fisher 𝑡𝑜𝑏𝑠 = 1 1
√𝑆 2 (𝑛 +𝑛 )
1 2

32
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

On compare le 𝑡𝑜𝑏𝑠 au 𝑡 lu dans la table au ddl = 𝑛1 + 𝑛2 − 2 et au α spécifiée

 Test 𝑡 pour deux échantillons appariés : Comparaison de deux échantillons appariés, on

calcule la moyenne des différences des deux valeurs de chaque couple, on la note 𝑚𝑑 .

𝑚𝑑
𝑡𝑜𝑏𝑠 =
2
√𝑆
𝑛
 𝑆 : l’écart-type
 𝑛 : le nombre d’observation

Conclusion :

o Si : 𝑡𝑜𝑏𝑠 > 𝑡 la différence est significative, on rejette H 0.

o Si: 𝑡𝑜𝑏𝑠 < 𝑡 la différence est non significative, on ne rejette pas H 0(59).

8.2.4. Test Z
Le test Z est un test paramétrique de comparaison des moyennes.

Ce test s’applique, tout comme le test de Student, dans trois situations différentes :

 Comparaison de la moyenne d'un échantillon à une moyenne théorique : la statistique

|𝑥̅ −𝜇|
utilisée dans ce cas est : 𝑧𝑜𝑏𝑠 =
𝜎/√𝑛
 μ : moyenne théorique
 𝑥̅ : moyenne de l’échantillon

 Comparaison des moyennes de deux échantillons indépendants (X, Y) : la statistique

|𝑥̅ −𝑦̅|
utilisée dans ce cas est : 𝑍𝑜𝑏𝑠 =
2
𝜎 𝜎2
√ 𝑦+ 𝑥
𝑛 𝑦𝑛 𝑥

 Comparaison des moyennes de deux échantillons appariés.

Une valeur théorique critique 𝑍𝑎 est déduite de la table normale centrée réduite.
L’hypothèse nulle stipulant l’égalité (H 0 : μ1=μ1) est admise si 𝑍𝑜𝑏𝑠 < 𝑍𝑎 (59).

8.2.5. Test de Fisher

Le test de Fisher est un test paramétrique de comparaison de deux variances :

33
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

 H0 :𝑆12 = 𝑆22

 H1 :𝑆12 ≠ 𝑆22

La statistique du test est la variable aléatoire :

𝑆𝑛21 1 𝑛1 2 1 𝑛2 2
𝑓𝑜𝑏𝑠 = avec 𝑆𝑛1 2 = ∑𝑖=1(𝑋𝑖 − 𝑋̅𝑛1 ) et 𝑆𝑛2 2 = ∑𝑖=1 (𝑌𝑖 − 𝑌̅𝑛2 )
𝑆𝑛22 𝑛1−1 𝑛2−1

suit la loi de Fisher Ϝ(𝑛1−1,𝑛2−1)

On compare la 𝑓𝑜𝑏𝑠 à la valeur critique 𝑓 lue sur la table de Fisher :

 Si: 𝑓𝑜𝑏𝑠 ≥ 𝑓 le test est significatif, donc on rejette H 0.

 Si: 𝑓𝑜𝑏𝑠 < 𝑓 le test n’est pas significatif, H 0 est vraie(56).

8.2.6. Test de Wilcoxon

Le test de Wilcoxon est un test non paramétrique qui consiste en une comparaison de
deux moyennes de deux échantillons appariés. L'hypothèse nulle (H0) à tester est 𝜇1 = 𝜇2 .

Ce test consiste à calculer les différences entre les deux valeurs de chaque couple, puis
on les classe par ordre croissant des valeurs absolues, en omettant les différences nulles et en
affectant à chaque différence non nulle son rang dans le classement (ou la moyenne de ses rangs
en cas d'ex-æquo).

𝑁(𝑁+1)
On vérifie que : 𝑤− + 𝑤+ =
2

• 𝑤 + : la somme des rangs des différences strictement

positives.
• 𝑤 − : la somme des rangs des différences strictement
négatives
• 𝑁 : le nombre de différences non nulles.

Enfin, on note 𝑤 le plus petit des deux nombres : 𝑤 = 𝑚𝑖𝑛 {𝑤 + ; 𝑤 − }.

Soit 𝑊 la variable aléatoire associée à 𝑤 :

 Si 𝑁 ≤ 25, on lit dans la table du test de Wilcoxon le nombre 𝑤𝛼 tel que, sous
(H0), 𝑃 = (𝑊 > 𝑤𝛼 ) = 𝛼. On rejette (H0) au risque d'erreur α si 𝑤 < 𝑤𝛼 . Autrement on
accepte (H0 ).

34
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

 Si 𝑁 > 25, sous (H0), 𝑊 suit approximativement la loi normale 𝑁 (µ ; 𝜎) avec

𝑁(𝑁+1) 𝑁(𝑁+1)(2𝑁+1)
𝜇= 𝜎 =√
4 24

On calcule donc la valeur de 𝑢 = 𝑤 et on la compare à 𝑢𝛼 lue dans la table de la loi

normale centrée réduite. On conclut comme le cas précédent(48).

8.2.7. Test de Mann Whitney

C’est un test non paramétrique de comparaison de deux moyennes de deux échantillons
indépendants. L'hypothèse nulle (H 0) à tester est : 𝜇1 = 𝜇2

L’échantillon 1 (E1) de taille 𝑛1 et échantillon 2 (E2) de taille 𝑛2 .

D’abord, on classe les valeurs obtenues dans la réunion des deux échantillons par ordre
croissant. Pour chaque valeur 𝑥𝑖 issue de E1, on compte le nombre de valeurs issues de E2
situées après lui dans la liste ordonnée (celles qui sont égales à 𝑥𝑖 ne comptent que pour 1⁄2 ).
De même, pour les valeurs issues du E2.

 𝑢1 est la somme des nombres ainsi associés aux différentes valeurs issues de E1.

 𝑢2 est la somme des nombres ainsi associé aux différentes valeurs issues de E2.

Soit 𝑢 la plus petite des deux sommes obtenues :𝑢 = 𝑚𝑖𝑛 {𝑢1 ;𝑢2 }

On note 𝑈 la variable aléatoire associée.

 Pour n1 et n2 quelconques, on lit dans les tables du test de Mann et Whitney le nombre
𝑚𝛼 tel que, sous (H0), 𝑃(𝑈 ≤ 𝑚𝛼 ) = 𝛼. On rejette (H0) au risque d'erreur α si 𝑢 ≤ 𝑚𝛼 ,
autrement on accepte (H0).

 Si 𝑛1 et 𝑛2 sont assez grands, sous (H0), 𝑈 suit approximativement la loi normale 𝑁

(µ ;𝜎) avec

𝑛1 𝑛2 𝑛1𝑛2(𝑛1+𝑛2+1)
µ= et 𝜎=√
2 12

On lit uα dans la table de l'écart réduit de la loi normale tel que (|𝑁| ≥ 𝑢𝛼 ) = 𝛼 , on
calcule :

𝑢−𝜇
𝜀=
𝜎
35
Partie théorique Chapitre III SÉCABILITÉ

et on rejette (H0) au risque d'erreur 𝛼 si : 𝜀 ∉]-𝑢𝛼 ; 𝑢𝛼 [. Autrement on accepte (H0)(60).

8.3. Corrélation statistique

8.3.1. Définition de la corrélation
La corrélation entre deux variables statistiques est une relation entre deux caractères
quantitatifs d'une distribution. Elle décrit le type, le sens (positif ou négatif) et la force de ce
lien. Comme elle teste la significativité de cette relation ainsi que sa validité (s’assurer qu’elle
n’est pas due au hasard ou à d’autres facteurs).

L’étude de la corrélation statistique se fait grâce au diagramme de corrélation et aux

coefficients de corrélation. Mais la significativité des résultats de ces derniers doit être vérifiée
à l’aide d’un test d’hypothèse(61).

36
PARTIE PRATIQUE
CHAPITRE I
MATÉRIEL
ET
MÉTHODES
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

En raison de l’ajustement thérapeutique, du manque de certaines doses médicamenteuses

sur le marché et pour des raisons économiques, l’industrie pharmaceutique opte pour les
comprimés sécables.

Néanmoins certains problèmes sont rencontrés comme l’acquisition de fragments inégaux

et la perte de la poudre. Des questions sur les variations de la dose des demi-comprimés,
l’utilisation des coupe-comprimés et leur fiabilité se posent

Notre travail étudiera l’impact de la sécabilité sur l’uniformité de la masse et de la teneur

en PA des comprimés du Furosémide et comparera entre les fractions coupées à la main et celles
coupées à l’aide d’un coupe-comprimé pour apporter des réponses aux questions déjà posées.

1. Matériel
1.1. Matières premières
Tableau IX: Tableau des matières premières utilisées

Matières premières Fournisseurs

Furosémide Laboratoire de chimie analytique de Tizi Ouzou
Comprimés du Furosémide à 40mg Acheté

Les comprimés du Furosémide présentent les propriétés suivantes :

 Forme ronde.
 Couleur blanche.
 Dimension : diamètre : 7mm ; épaisseur : 2.35mm.
 Trait de sécabilité peu profond.
 Excipients : lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs, talc et le stéarate de
magnésium.

Les comprimés utilisés ont été pris d’un même lot.

1.2. Réactifs
Les réactifs utilisés sont récapitulés dans le tableau suivant :

37
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

Tableau X: Tableau des réactifs utilisés

Réactifs Fournisseur
Hydroxyde de sodium NaOH
Eau distillée
Phase mobile Acétonitrile Laboratoire de chimie
Tampon Acide phosphorique analytique de Tizi Ouzou

Na2HPO4

KH2 PO4

1.3. Appareillages et équipements

L’ensemble des équipements et appareillages utilisés durant notre pratique est représenté
dans le tableau suivant :

Tableau XI: Tableau présentatif des équipements et appareillages utilisés

Désignation Spécification Usage

Pompe Lc20 AT
Injecteur SIL 20 A
Automatique
Contrôleur CBM-20
Compartiment de la CTO-20 A
HPLC colonne
(SHIMDZU Colonne C18 (15 cm) Dosage (obtention des
LC20) Détecteur Spectrophotomètre chromatogrammes)
UV visible
Logiciel LC-solution
D’exploitation
Dégazeur
Distillateur NUVE Eau distillée
Bain ultrasons : Sonicateur Advantage-LAB Solubilisation
Agitateurs magnétiques NAHITA Homogénéisation des
ModeL690-1 Solutions
Balances analytiques KEREN Pesée

38
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

METLER
TOLEDO
PH-mètre METLER Préparation des tampons
TOLEDO
Etuve MEMMERT Séchage
Logiciel de statistiques Microsoft Excel® Tests statistiques
et XL stat

1.4. Verrerie et autres

La verrerie et les autres matériels utilisés pendant les séances de pratique sont récapitulés
dans le tableau suivant :

Tableau XII: Tableau récapitulatif de l'ensemble de la verrerie utilisée

Verreries Autres
Fioles jaugées : 25ml, 50ml, 100ml, Micropipette :1ml
200ml, 1000ml, 2000ml Poires
Béchers Pissettes
Eprouvette : 100ml, 250ml, 1000ml Spatules
Pipettes jaugées : 5ml, 20ml. Des flacons pour phase mobile
Entonnoirs Bavettes
Viales Barreau magnétique
Mortier et pilon
Coupe-comprimé
Papier filtre
Pied à coulisse

2. Méthodes
2.1. Méthodes de manipulation
2.1.1. Pesée
Un nombre de soixante comprimés du Furosémide est pris d’un même lot. Chaque
comprimé est pesé en entier à l’aide d’une balance analytique.

Les mêmes comprimés sont divisés en deux fractions suivant le trait de sécabilité. Trente
de ces comprimés sont divisés à la main et l’autre moitié à l’aide d’un coupe-comprimé.

Chaque demi-comprimé est pesé puis conservé dans un tube en plastique à fond conique
(Eppendorf tube) hermétiquement fermé. Chaque tube est étiqueté par un code à trois caractères

39
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

identifiant le demi-comprimé renseignant sur l’outil utilisé dans la division (M ou C), le numéro
du comprimé père ainsi que le numéro de la portion (1 ou 2).

2.1.2. Dosage
2.1.2.1. Méthode de dosage
A. Méthode
Le Furosémide est dosé par chromatographie liquide haute performance (HPLC) couplée
à un détecteur spectrophotométrique UV-Visible (voir l’annexe II). Cette méthode est validée
par un groupe d’étudiants en vue de l’obtention du diplôme de docteur en pharmacie. C’est une
méthode de séparation liquide-liquide, qui se base sur le principe de partage entre une phase
mobile liquide polaire et une phase stationnaire greffée peu polaire.

B. Conditions chromatographiques
Ce dosage est effectué tout en respectant les conditions chromatographiques suivantes :

 Colonne : longueur de 15cm, diamètre de 4,6mm, taille des particules 5μm, phase
stationnaire à polarité inversée C18 (R-HPLC).

 Détection : longueur d’onde λ=270nm.

 Volume d’injection : 20μl.

 Débit : 0,8ml/min.

 Température : ambiante.

2.1.2.2. Etapes du dosage

A. Préparation de la phase mobile
La phase mobile est un mélange d’acétonitrile et d’un tampon (25% et 75% v /v
respectivement). Ce dernier est préparé dans une fiole de 1000ml en suivant les étapes ci-
dessous :

 Faire dissoudre 4g de KH 2PO4 et 8g de Na2HPO4 .

 Compléter au trait de jauge avec de l’eau distillée.

40
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

 Ajuster le pH en ajoutant de l’acide phosphorique pour avoir un pH à 5, tout en agitant

la solution à l’aide d’un agitateur magnétique.

Dans une fiole jaugée de 1000ml, 250ml d’acétonitrile est mélangé avec 750ml du tampon
préparé puis dégazé pendant 10mn dans un sonicateur.

B. Préparation du diluant
Le diluant utilisé est une solution d’hydroxyde de sodium (NaOH) 0,1N. Cette dernière
est préparée en respectant les étapes suivantes :

 Mettre une quantité d’eau distillée dans une fiole jaugée de 1000ml.
 Ajouter 4g de NaOH.
 Dissoudre le NaOH par agitation.
 Compléter au trait de jauge par de l’eau distillée.
 Homogénéiser la solution par retournement.

C. Préparation de la gamme d’étalonnage

La gamme d’étalonnage est préparée à partir d’une solution mère contenant 24.97mg du
Furosémide pur. Ce dernier est pesé dans une fiole jaugée de 50ml, solubilisé dans une petite
quantité du diluant aux ultrasons pendant 5min puis complété au trait de jauge.

A partir de cette solution mère, des dilutions sont préparées suivant le tableau ci-dessous :

41
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

Tableau XIII: Tableau résumant la préparation de la gamme d'étalonnage

Niveau de Facteur Volume Volume Facteur Volume Volume Concentration

concentration de prélevé final 1 de prélevé final 2 finale (mg/ml)
dilution (ml) (ml) dilution (ml) (ml)
1 2

12,5% 1/10 5 50 1/5 5 25 0,01

25% 1/5 5 25 1/5 5 25 0,02

50% 10/25 10 25 1/5 5 25 0,04

100% 20/25 20 25 1/5 5 25 0,08

125% Solution mère 1/5 5 25 0,1

D. Préparation des échantillons

Les demi-comprimés pesés et stockés sont broyés chacun dans un mortier. Une masse de
25mg de la poudre est pesée dans des fioles jaugées de 50ml. Une quantité du diluant est ajoutée
à la fiole qui sera mise aux ultrasons pendant 5min. Après cette agitation le volume est complété
jusqu’au trait de jauge et mélangé par retournement.

A partir de cette solution, une dilution à 1/5 est préparée en mettant 5ml dans une fiole de
25ml grâce à une pipette jaugée de 5ml puis complétant au trait de jauge par le diluant et
mélangeant par retournement.

Les viales sont remplies par ces dilutions après filtration à l’aide d’un filtre à seringue.

2.2. Méthode d’évaluation et de traitement des résultats

2.2.1. Pharmacopée européenne
Les exigences de l’EP sur les comprimés sécables seront utilisées dans notre étude afin
d’évaluer la sécabilité des comprimés du Furosémide. Elles seront utilisées dans l’étude de
l’uniformité de la masse des demi-comprimés ainsi que l’uniformité de leur teneur en PA.

42
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

2.2.2. Outils statistiques

Dans ce présent travail, des tests statistiques seront utilisés afin d’étudier l’impact de la
sécabilité sur l’uniformité de la masse et de la teneur en principe actif des comprimés sécables
du Furosémide coupés à la main et au coupe-comprimé.

Ces outils statistiques étudieront les variations de la masse et de la teneur en principe actif
des portions des comprimés par rapport à des moyennes théoriques, ainsi que leurs dispersions.

2.2.2.1. Dispersion de la masse et de la teneur en principe actif

La mesure de la dispersion nous permet de cerner la disposition générale des valeurs de
la masse et de la teneur par rapport à une valeur de référence. Elle nous renseigne sur la
distribution, l’étendue et l’homogénéité des variations de la masse et de la teneur en PA des
demi-comprimés.

A. Ecart-type
L’écart-type nous donne un aperçu sur le degré d’éloignement des valeurs de la masse et
de la teneur en PA des valeurs cibles de référence.

B. Coefficient de variation
Le coefficient de variation ainsi que le RSD renseignent plus sur la dispersion de la masse
et de la teneur en PA et comparent d’une façon plus objective entre les outils de division.

C. Diagramme en boite à moustaches

Le diagramme en boite sera utilisé dans l’étude de la répartition des masses des demi-
comprimés, leurs teneurs en PA ainsi que les pertes de masses.

D. Diagramme de dispersion
Des diagrammes de dispersion seront utilisés dans notre étude afin de visualiser la
répartition des masses des demi-comprimés, de comparer entre les différents outils de division
des comprimés et de cerner la dispersion des teneurs en PA.

43
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

E. Diagramme en bande
Les diagrammes en bande seront aussi utilisés dans l’étude de la répartition des masses et
des teneurs en PA des demi-comprimés.

2.2.2.2. Tests statistiques

Les tests statistiques sont un outil plus précis dans la détermination de la conformité de
la masse et de la teneur en PA des comprimés sécables.

A. Test de Shapiro Wilk

L’usage des tests paramétriques nécessite la vérification de la normalité des distributions.
Le test de Shapiro Wilk servira à étudier cette normalité en vérifiant l’hypothèse nulle suivante :

 H0 : la distribution suit une loi normale.

B. Test de Student
Ce test comporte plusieurs variantes dont le test 𝑡 de Student pour un seul échantillon et
le test 𝑡 pour deux échantillons indépendants, qui sont utilisés dans notre étude.

Le test 𝑡 de Student de deux échantillons indépendants est utilisé dans l’étude de la

symétrie de la division par comparaison des masses des deux moitiés des comprimés ainsi que
leurs teneurs en PA, comme il est utilisé dans comparaison entre les outils de division.

Ces moyennes des variables à étudier peuvent être supérieures ou inférieures aux
moyennes théoriques, pour cela le test à utiliser est dit bilatéral.

Comme le test de Student n’est appliqué qu’aux échantillons à caractère aléatoire et à

distribution normale, cette dernière sera vérifiée dans notre étude grâce au test de Shapiro Wilk.

Les hypothèses à vérifier par ce test sont :

 L’hypothèse nulle H0 : 𝜇1 = 𝜇2 .
 L’hypothèse alternative H1 : 𝜇1 ≠ 𝜇2 .

44
Partie pratique Chapitre I MATÉRIEL ET MÉTHODES

C. Test Z
Le test Z pour deux échantillons indépendants est l’un des tests paramétriques utilisés
dans notre étude. Il servira à vérifier la conformité de la division en se basant sur la comparaison
des masses et des teneurs des deux moitiés de comprimés, comme il contribuera à la
comparaison entre la division à la main et celle au coupe-comprimé.

D. Test de Mann-Whitney
Le test 𝑡 de Student pour deux échantillons indépendants, tout comme pour un
échantillon, ne peut être utilisé que pour des distributions normales. Si la distribution de notre
étude n’est pas normale, ce test sera remplacé par le test de Mann-Whitney. Ce dernier est un
test non paramétrique comparant les moyennes de deux échantillons indépendants.

E. Test de Fisher
Le test de Fisher sera utilisé, tout comme les tests précédents, dans l’étude de la
conformité de la division et la comparaison des outils de division. Quoique ce présent test
utilisera les variances des séries et non pas leurs moyennes.

Il testera les hypothèses suivantes :

 L’hypothèse nulle, H0 : 𝑆12 = 𝑆22

 L’hypothèse alternative, H1 : 𝑆12 ≠ 𝑆22

45
CHAPITRE II
RÉSULTATS
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1. Résultats de l’étude de l’uniformité de la masse

1.1. Résultats des pesées
1.1.1. Comprimés coupés à la main
Tableau XIV : Masses des comprimés entiers et de leurs fractions coupées à la main

Masses des comprimés Masses des Masses des

n
entiers (mg) fractions (1) (mg) fractions (2) (mg)
1 124.34 57.6 65.96
2 125.53 66.72 57.94
3 127.65 51.78 75.19
4 126.87 62.15 64.52
5 127.06 70.03 56.68
6 124.04 60.8 61.17
7 124.9 67.93 55.69
8 126.38 69.25 56.98
9 126.95 68.2 58.25
10 126.3 68.73 57.4
11 123.83 60.19 63.52
12 127.73 66.86 60.69
13 128.14 69.25 58.49
14 126.05 67.95 57.95
15 126.33 59.46 66.85
16 126.38 62.38 63.85
17 124.21 66.49 57.47
18 125.63 69.36 56.24
19 124.89 54.92 69.78
20 126.44 63.99 62.45
21 125.85 69.19 56.32
22 128.66 59.07 68.29
23 127.13 63.8 63.07
24 124.97 58.41 66.56
25 126.71 58.72 64.49
26 124.55 57.21 67.25
27 125 57.16 67.4
28 126.18 63.3 62.79
29 126.56 55.32 71.15
30 125.74 66.11 59.63
Moyennes 126.0333333 63.07766667 62.46733333

46
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.1.2. Comprimés coupés à l’aide d’un coupe-comprimé

Tableau XV : Masses des comprimés entiers et de leurs fractions coupées au coupe-
comprimé

Masses des Masses fractions (1) Masses des

n comprimés entiers (mg) fractions (2) (mg)
(mg)
1 126.07 64.72 57.34
2 131.63 54.51 76.12
3 128.17 59.8 65.13
4 128.61 64.14 64.17
5 127.64 67.56 58.21
6 127.83 71.36 55.55
7 126.24 65.47 60.31
8 128.73 70.72 57.48
9 128.22 58.66 69.25
10 129.12 69.25 55.65
11 127.28 56.8 67.84
12 128.82 59.51 67.67
13 126.94 58.15 67.11
14 130.52 58.3 72
15 126.06 72.14 52.52
16 132.04 72.78 50.08
17 129.72 66.26 51.71
18 129.98 66.99 62.33
19 127.87 68.7 56.15
20 129.1 71.04 55.28
21 128.13 67.49 60.38
22 126.08 55.17 66.74
23 129.75 70.42 58.82
24 130.45 63.89 66.43
25 131.39 71.8 51.41
26 131.81 67.93 63.58
27 128.52 57.76 68.09
28 130.74 52.5 75.04
29 131.7 55.82 75.48
30 130.57 62.39 66.95
Moyennes 128.991 64.06767 62.494

1.2. Pertes de la masse

Les pertes de la masse sont récapitulées dans les tableaux XVI et XVII, en exprimant la
masse de la poudre perdue ainsi que son pourcentage par rapport à la masse du comprimé entier.

47
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.2.1. Comprimés coupés à la main

Tableau XVI : Perte de la masse des comprimés coupés à la main

Masses des Somme des Perte de la % de la perte de

n comprimés masses des masse (mg) masse
entiers (mg) fractions (mg)
1 124.34 123.56 0.78 0.627%
2 125.53 124.66 0.87 0.693%
3 127.65 126.97 0.68 0.533%
4 126.87 126.67 0.2 0.158%
5 127.06 126.71 0.35 0.275%
6 124.04 121.97 2.07 1.669%
7 124.9 123.62 1.28 1.025%
8 126.38 126.23 0.15 0.119%
9 126.95 126.45 0.5 0.394%
10 126.3 126.13 0.17 0.135%
11 123.83 123.71 0.12 0.097%
12 127.73 127.55 0.18 0.141%
13 128.14 127.74 0.4 0.312%
14 126.05 125.9 0.15 0.119%
15 126.33 126.31 0.02 0.016%
16 126.38 126.23 0.15 0.119%
17 124.21 123.96 0.25 0.201%
18 125.63 125.6 0.03 0.024%
19 124.89 124.7 0.19 0.152%
20 126.44 126.44 0 0.000%
21 125.85 125.51 0.34 0.270%
22 128.66 127.36 1.3 1.010%
23 127.13 126.87 0.26 0.205%
24 124.97 124.97 0 0.000%
25 126.71 123.21 3.5 2.762%
26 124.55 124.46 0.09 0.072%
27 125 124.56 0.44 0.352%
28 126.18 126.09 0.09 0.071%
29 126.56 126.47 0.09 0.071%
30 125.74 125.74 0 0.000%
Moyenne 0.488333333 0.387%

48
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.2.2. Comprimés coupés à l’aide d’un coupe-comprimé

Tableau XVII : Perte de la masse des comprimés coupés avec un coupe-comprimés

Masses des Somme des Perte de la % de la perte de

n comprimés masses des masse (mg) masse
entiers (mg) fractions (mg)
1 126.07 122.06 4.01 3.181%
2 131.63 130.63 1 0.760%
3 128.17 124.93 3.24 2.528%
4 128.61 128.31 0.3 0.233%
5 127.64 125.77 1.87 1.465%
6 127.83 126.91 0.92 0.720%
7 126.24 125.78 0.46 0.364%
8 128.73 128.2 0.53 0.412%
9 128.22 127.91 0.31 0.242%
10 129.12 124.9 4.22 3.268%
11 127.28 124.64 2.64 2.074%
12 128.82 127.18 1.64 1.273%
13 126.94 125.26 1.68 1.323%
14 130.52 130.3 0.22 0.169%
15 126.06 124.66 1.4 1.111%
16 132.04 122.86 9.18 6.952%
17 129.72 117.97 11.75 9.058%
18 129.98 129.32 0.66 0.508%
19 127.87 124.85 3.02 2.362%
20 129.1 126.32 2.78 2.153%
21 128.13 127.87 0.26 0.203%
22 126.08 121.91 4.17 3.307%
23 129.75 129.24 0.51 0.393%
24 130.45 130.32 0.13 0.100%
25 131.39 123.21 8.18 6.226%
26 131.81 131.51 0.3 0.228%
27 128.52 125.85 2.67 2.077%
28 130.74 127.54 3.2 2.448%
29 131.7 131.3 0.4 0.304%
30 130.57 129.34 1.23 0.942%
Moyenne 2.429333333 1.879%

1.2.3. Comparaison des pertes de masses

L’interprétation des résultats de la perte de masse est résumée dans le tableau XVIII ci-
dessous.

49
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

Tableau XVIII : Comparaison des résultats de perte de masse à la main et au coupe-comprimé

Outil de division A la main Au coupe- Interprétation

comprimé
% de la perte de 0.387% 1.879% La perte de masse au coupe-comprimés
masse est 5 fois supérieure à celle à la main.

1.2.4. Diagrammes en boite des pertes de masse

Figure 9 : Diagramme en boite de la Figure 10 : Diagramme en boite de la

perte de masse des comprimés coupés à dispersion de la perte de masses des
l'aide d'un coupe-comprimé comprimés coupés à la main.

1.3. Test de l’EP pour l’uniformité de la masse des comprimés sécables

Ce test est un test industriel obligatoire pour les comprimés sécables. Il consiste à diviser
les comprimés à la main afin de se prononcer sur la conformité de la sécabilité.

Dans notre étude même les comprimés coupés à l’aide d’un coupe-comprimé seront testés
selon les principes de ce test afin de comparer les résultats et se prononcer sur le meilleur outil
de division.

Pour cette étape de l’analyse qui n’utilise qu’une fraction de chaque comprimé, les
fractions (2) seront utilisées.

50
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.3.1. Comprimés coupés à la main

Tableau XIX : Tableau récapitulatif des masses des fractions (2) ainsi que leurs % par
rapport à la moyenne calculée

n Masses % par rapport à la moyenne

1 65.96 105.59%
2 57.94 92.75%
3 75.19 120.37%
4 64.52 103.29%
5 56.68 90.74%
6 61.17 97.92%
7 55.69 89.15%
8 56.98 91.22%
9 58.25 93.25%
10 57.4 91.89%
11 63.52 101.69%
12 60.69 97.16%
13 58.49 93.63%
14 57.95 92.77%
15 66.85 107.02%
16 63.85 102.21%
17 57.47 92.00%
18 56.24 90.03%
19 69.78 111.71%
20 62.45 99.97%
21 56.32 90.16%
22 68.29 109.32%
23 63.07 100.97%
24 66.56 106.55%
25 64.49 103.24%
26 67.25 107.66%
27 67.4 107.90%
28 62.79 100.52%
29 71.15 113.90%
30 59.63 95.46%
Moyenne 62.46733333

Les résultats du test de l’EP sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.

Tableau XX : Résultats du test de l'EP pour les comprimés sécables

% ˂85% >115% ˂75% >125% Interprétation

Nombre de cas 0 1 0 0 Conforme

51
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.3.2. Comprimés coupés à l’aide d’un coupe-comprimé

Tableau XXI : Tableau récapitulatif des masses des fractions (2) coupés par un coupe-
comprimé et leurs % par rapport à la moyenne calculée

n Masses % par rapport à la moyenne

1 57.34 91.75%
2 76.12 121.80%
3 65.13 104.22%
4 64.17 102.68%
5 58.21 93.14%
6 55.55 88.89%
7 60.31 96.51%
8 57.48 91.98%
9 69.25 110.81%
10 55.65 89.05%
11 67.84 108.55%
12 67.67 108.28%
13 67.11 107.39%
14 72 115.21%
15 52.52 84.04%
16 50.08 80.14%
17 51.71 82.74%
18 62.33 99.74%
19 56.15 89.85%
20 55.28 88.46%
21 60.38 96.62%
22 66.74 106.79%
23 58.82 94.12%
24 66.43 106.30%
25 51.41 82.26%
26 63.58 101.74%
27 68.09 108.95%
28 75.04 120.08%
29 75.48 120.78%
30 66.95 107.13%
Moyenne 62.494

Les résultats de ce test sont récapitulés dans le tableau XXII.

Tableau XXII : Résultats du test pour les fractions (2) coupées par un coupe-comprimé

% ˂85% >115% ˂75% >125% Interprétation

Nombre de cas 4 4 0 0 Variations de masses
plus importantes

52
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.4. Analyse statistique des variations de la masse

Contrairement aux tests de l’EP, les tests statistiques ne sont pas une norme industrielle
obligatoire dans l’analyse de la conformité des comprimés sécables, mais leur usage nous donne
plus de détails et de précision sur les variations de masses des comprimés sécables.

1.4.1. Etude de la dispersion des masses

La dispersion des masses des demi-comprimés est estimée par le calcul de l’écart-type, le
coefficient de variation ainsi que le coefficient de variation relatif. Comme elle est appréciée
par différents diagrammes.

1.4.1.1. Dispersion des masses des comprimés divisés à la main

A. Ecart-type, coefficient de variation et RSD
Tableau XXIII : Tableau récapitulatif de la dispersion des masses des demi-comprimés
divisés à la main.

Fractions Moyennes Ecart-types Coefficients de RSD

(mg) variation
Fractions (1) 63.077 5.236 0.0830 8.30%
Fractions (2) 62.467 5.105 0.0817 8.17%

53
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

B. Diagramme en boite à moustache

85

p=0,502

80

75

70

65

60

55

50 1 2

Figure 11 : Diagramme en boite de la dispersion des masses

des fractions des comprimés coupés à la main

C. Diagramme de dispersion
85

p=0,502

80

75

70

65

60

55

50 1 2

Figure 12 : Diagramme de dispersion des masses des fractions

des comprimés coupés à la main

54
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

D. Diagramme en bande

85

p=0,502

80

75

70

65

60

55

50
1 2

Figure 13 : Diagramme en bande des masses des fractions des

comprimés coupés à la main

1.4.1.2. Dispersion des masses des fractions des comprimés coupés au coupe-
comprimé
A. Ecart-type, coefficient de variation et RSD
Tableau XXIV : Tableau récapitulatif de la dispersion des masses des demi-comprimés
divisés par un coupe-comprimé

Fractions Moyennes Ecart-types Coefficients de RSD

(mg) variation
Fractions (1) 64.067 6.143 0.0958 9.58%
Fractions (2) 62.494 7.411 0.1185 11.86%

55
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

B. Diagrammes en boites

85

p=0,405

80

75

70

65

60

55

50 1 2

Figure 14 : Diagrammes en boite des masses des fractions

des comprimés divisés à l'aide d'un coupe-comprimé

C. Digrammes de dispersion

85

p=0,405

80

75

70

65

60

55

50 1 2

Figure 15 : Diagramme de dispersion des masses des fractions

des comprimés divisés par un coupe-comprimé

56
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

D. Diagrammes en bande

85

p=0,405

80

75

70

65

60

55

50 1 2

Figure 16 : Diagramme en bande des masses des fractions des

comprimés divisés par un coupe-comprimé

57
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.4.1.3. Comparaison des dispersions (mains vs coupe-comprimé)

A. Diagrammes en boite

80

p=0,609

75

70

65

60

55

50 M C

Figure 17 : Diagrammes en boite comparant la dispersion des

masses des fractions (1) divisées par différents outils

85

p=0,914

80

75

70

65

60

55

50 M C

Figure 18 : Diagrammes en boite comparant la dispersion des

masses des fractions (2) divisées par différents outils

58
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

B. Diagrammes de dispersion

80

p=0,609

75

70

65

60

55

50
M C

Figure 19 : Diagrammes de dispersion comparant la

distribution des masses des fractions (1) des comprimés

85

p=0,914

80

75

70

65

60

55

50 M C

Figure 20 : Diagrammes de dispersion comparant la

distribution des masses des fractions (2) des comprimés

59
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

C. Diagrammes en bande

80

p=0,609

75

70

65

60

55

50 M C

Figure 21 : Diagrammes en bande comparant la distribution

des masses des fractions (1) des comprimés

85

p=0,914

80

75

70

65

60

55

50 M C

Figure 22 : Diagrammes en bande comparant la distribution

des masses des fractions (2) des comprimés

60
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.4.2. Tests d’hypothèse

Les tests d’hypothèse nous permettront d’avoir un aperçu plus précis des variations des
masses des demi-comprimés et de la symétrie de la division, comme ils permettent de comparer
entre les outils de la division.

1.4.2.1. Etude de la normalité de la distribution des masses

Afin d’étudier la normalité des distributions, le test de Shapiro Wilk a été utilisé donnant
les résultats suivants :

A. Distribution des masses des comprimés divisés à la main

Tableau XXV : Tableau récapitulatif des résultats du test de Shapiro Wilk sur les masses des
fractions des comprimés coupés à la main

Fractions (1) Fractions (2)

W 0.9304 0.9403
p-value 0.05028 0.0927
alpha 0.05 0.05
Interprétation p-value>α ⇒accepter H0 (la p-value>α ⇒accepter H0 (la
distribution suit une loi distribution suit une loi
normale) normale)

B. Distribution des masses des comprimés divisés au coupe-comprimé

Tableau XXVI : Tableau récapitulatif des résultats du test de Shapiro Wilk sur les masses des
fractions des comprimés coupés par in coupe-comprimé

Fractions (1) Fractions (2)

W 0.9338 0.9614
p-value 0.0619 0.3369
alpha 0.05 0.05
Interprétation p-value>α ⇒accepter H0 (la p-value>α ⇒accepter H0 (la
distribution suit une loi distribution suit une loi
normale) normale)

61
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

1.4.2.2. Etude de l’uniformité de la masse

A. Comprimés coupés à la main
 Test de Student :

Tableau XXVII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour les masses des
comprimés coupés à la main

Différence 0,920
t (Valeur observée) 0,675
|t| (Valeur critique) 2,003
DDL 56
p-value (bilatérale) 0,502
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test Z :

Tableau XXVIII : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour les masses des
comprimés coupés à la main

Différence 0,920
z (Valeur observée) 0,482
|z| (Valeur critique) 1,960
p-value (bilatérale) 0,630
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test de Mann-Whitney

Tableau XXIX : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour les masses
des comprimés coupés à la main

U 479
U (normalisé) 0,902
Espérance 420,500
Variance (U) 4134,789

62
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

p-value (bilatérale) 0,367

alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test de Fisher

Tableau XXX : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour les masses des
comprimés coupés à la main

Rapport 1,028
F (Valeur observée) 1,028
F (Valeur critique) 2,130
DDL1 28
DDL2 28
p-value (bilatérale) 0,942
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : S12=S22

B. Comprimés divisés par un coupe-comprimé

 Test de Student

Tableau XXXI : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour les masses des
comprimés coupés par un coupe-comprimé

Différence 1,373
t (Valeur observée) 0,759
|t| (Valeur critique) 2,003
DDL 56
p-value (bilatérale) 0,451
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

63
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

 Test Z

Tableau XXXII : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour les masses des comprimés
coupés par un coupe-comprimé

Différence 1,373
z (Valeur observée) 0,759
|z| (Valeur critique) 1,960
p-value (bilatérale) 0,448
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test de Mann-Whitney

Tableau XXXIII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour les
masses des comprimés coupés par un coupe-comprimé

U 474,500
U (normalisé) 0,832
Espérance 420,500
Variance (U) 4134,789
p-value (bilatérale) 0,405
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test de Fisher

Tableau XXXIV : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour les masses des
comprimés coupés par un coupe-comprimé

Rapport 0,699
F (Valeur observée) 0,699
F (Valeur critique) 2,101
DDL1 29
DDL2 29
p-value (bilatérale) 0,340

64
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : S12=S22

1.4.2.3. Comparaison des outils de division en se basant sur les masses

A. Les fractions (1)
 Test de Student

Tableau XXXV : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour la comparaison
entres les masses des fractions (1) de différents outils de division

Différence -0,779
t (Valeur observée) -0,515
|t| (Valeur critique) 2,003
DDL 56
p-value (bilatérale) 0,609
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test Z

Tableau XXXVI : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour la comparaison entres les
masses des fractions (1) de différents outils de division

Différence -0,779
z (Valeur observée) -0,515
|z| (Valeur critique) 1,960
p-value (bilatérale) 0,607
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

65
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

 Test Mann-Whitney

Tableau XXXVII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour la

comparaison entres les masses des fractions (1) de différents outils de division

U 382,500
U (normalisé) -0,583
Espérance 420,500
Variance (U) 4134,281
p-value (bilatérale) 0,560
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test de Fisher

Tableau XXXVIII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour la comparaison
entres les masses des fractions (1) de différents outils de division

Rapport 0,699
F (Valeur observée) 0,699
F (Valeur critique) 2,130
DDL1 28
DDL2 28
p-value (bilatérale) 0,348
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : S12=S22

B. Les fractions (2)

 Test de Student

Tableau XXXIX : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour la comparaison
entres les masses des fractions (2) de différents outils de division

Différence -0,325
t (Valeur observée) -0,193
|t| (Valeur critique) 2,003

66
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

DDL 56
p-value (bilatérale) 0,848
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test Z

Tableau XL : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour la comparaison entres les
masses des fractions (2) de différents outils de division

Différence -0,325
z (Valeur observée) -0,193
|z| (Valeur critique) 1,960
p-value (bilatérale) 0,847
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test de Mann-Whitney

Tableau XLI : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour la

comparaison entres les masses des fractions (2) de différents outils de division

U 413
U (normalisé) 0,000
Espérance 420,500
Variance (U) 4134,917
p-value (bilatérale) 0,914
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

67
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

 Test de Fisher

Tableau XLII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour la comparaison
entres les masses des fractions (2) de différents outils de division

Rapport 0,475
F (Valeur observée) 0,475
F (Valeur critique) 2,130
DDL1 28
DDL2 28
p-value (bilatérale) 0,053
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : S12=S22

2. Résultats de l’étude de l’uniformité de la teneur en PA

En se basant sur les résultats de l’uniformité de la masse, seules les fractions des
comprimés coupés à la main sont dosées. Les demi-comprimés issus d’une division au coupe-
comprimé ne sont pas concernés par cette étude car ils ne répondaient pas au test de l’uniformité
de la masse de l’EP.

2.1. Courbe d’étalonnage

En utilisant le tableau XIII représentant la gamme d’étalonnage, une courbe a été tracée
portant en abscisse les concentrations et en ordonnée les aires de pics donnés après dosage par
HPLC.

68
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

8000000

7000000 y = 130434x - 72820

R² = 0,977
6000000

5000000

4000000

3000000

2000000

1000000

0
0 10 20 30 40 50 60

Figure 23 : Courbe d'étalonnage du Furosémide

La droite d’étalonnage respecte l’équation suivante : y = 130434x – 72820

2.2. Valeurs des teneurs

À partir de l’équation de la droite d’étalonnage et des aires de pics obtenues par HPLC,
les concentrations de chaque demi-comprimé ont été calculées.

Tableau XLIII : Tableau présentatif des résultats des teneurs en PA de chaque demi-
comprimé

Fractions Aires des Teneurs Fractions Aires des Teneurs

n
(1) (mg) pics 1 1 (2) (mg) pics 2 2
1 57,6 976487 18,53 65,96 965995 21,01
2 66,72 878264 19,46 57,94 878264 16,99
3 51,78 886608 15,23 75,19 886611 22,12
4 62,15 1048302 21,37 64,52 791530 17,1
5 70,03 809747 18,95 56,68 816595 15,46
6 60,8 967719 19,4 61,17 1167193 23,26
7 67,93 795140 18,08 55,69 429362 8,57
8 69,25 753372 17,54 56,98 739623 14,2
9 68,2 770066 17,63 58,25 682106 13,49
10 68,73 810855 18,63 57,4 646292 12,65
11 60,19 1418864 27,53 63,52 1401320 28,72

69
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

12 66,86 1395681 30,11 60,69 1510620 29,48

13 69,25 1110290 25,13 58,49 1493679 28,1
14 67,95 1337258 29,38 57,95 1448227 27,03
15 59,46 1502064 28,71 66,85 1448212 31,18
16 62,38 1174856 23,87 63,85 1174957 24,43
17 66,49 1128232 24,49 57,47 883140 16,84
18 69,36 1354949 30,37 56,24 1140901 20,93
19 54,92 1093646 19,65 69,78 743905 17,48
20 63,99 1191222 24,81 62,45 968998 19,95
21 69,19 1099027 24,86 56,32 913582 17,04
22 59,07 1101825 21,28 68,29 1134241 25,28
23 63,8 1012888 21,24 63,07 1034220 21,42
24 58,41 1044311 20,01 66,56 938912 20,65
25 58,72 1008455 19,47 64,49 939018 20,01
26 57,21 1106211 20,69 67,25 912724 20,33
27 57,16 853201 16,23 67,4 807978 18,2
28 63,3 1639135 33,23 62,79 1054564 21,8
29 55,32 735742 13,72 71,15 1024647 23,95
30 66,11 915602 20,04 59,63 871552 17,27
Moyennes 21,988 20,498

2.3. Test de l’EP pour l’uniformité de la teneur en PA

Afin de tester l’uniformité de la teneur en PA suivant l’EP, les fractions (2), déjà testées
pour l’uniformité de la masse des comprimés coupés à la main, sont reprises dans ce test.

Après le calcul de la teneur de chaque demi-comprimé de la série des fractions (2), le

pourcentage de chaque teneur par rapport à la teneur moyenne a été déduit.

Tableau XLIV : Tableau récapitulatif des teneurs en PA des fractions (2) et leurs % par
rapport à la teneur moyenne

Masses des % par rapport à

n Aires des pics 2 fractions (2) Teneur en PA la teneur moyenne
(mg)
1 965995 65.96 21.012 102.55%
2 878264 57.94 16.899 82.48%
3 886611 75.19 22.122 107.97%

70
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

4 791530 64.52 17.102 83.47%

5 816595 56.68 15.459 75.45%
6 1167193 61.17 23.261 113.53%
7 429362 55.69 8.5764 41.86%
8 739623 56.98 14.196 69.29%
9 682106 58.25 13.485 65.82%
10 646292 57.4 12.658 61.78%
11 1401320 63.52 28.715 140.14%
12 1510620 60.69 29.470 143.83%
13 1493679 58.49 28.098 137.13%
14 1448227 57.95 27.031 131.92%
15 1448212 66.85 31.182 152.18%
16 1174957 63.85 24.432 119.24%
17 883140 57.47 16.848 82.23%
18 1140901 56.24 20.933 102.16%
19 743905 69.78 17.477 85.30%
20 968998 62.45 19.952 97.38%
21 913582 56.32 17.036 83.15%
22 1134241 68.29 25.278 123.37%
23 1034220 63.07 21.411 104.50%
24 938912 66.56 20.651 100.79%
25 939018 64.49 20.011 97.66%
26 912724 67.25 20.325 99.20%
27 807978 67.4 18.205 88.85%
28 1054564 62.79 21.708 105.95%
29 1024647 71.15 23.946 116.87%
30 871552 59.63 17.269 84.28%
Moyenne 20.492 100.01%

Tableau XLV : Tableau résumant les résultats de l'uniformité de la teneur en PA selon le test
de l'EP

% ˂85% >115% ˂75% >125% Interprétation

Nombre de cas 10 8 4 5 Non conforme

71
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

2.4. Analyse statistique des variations de la teneur en PA

Des tests statistiques ont été appliqués afin d’avoir un aperçu plus clair des variations des
teneurs en PA. Ces tests ont évalué la dispersion des teneurs ainsi que la symétrie de la
distribution du PA entre les deux portions du comprimé du Furosémide coupé à la main.

2.4.1. Etude de la dispersion des teneurs en PA

La dispersion des teneurs en PA est évaluée en utilisant les écarts-types, les coefficients
de variation, les RSD ainsi que différents diagrammes.

2.4.1.1. Ecart-type, coefficient de variation et RSD

Tableau XLVI : Tableau récapitulatif de la dispersion des teneurs en PA des 2 fractions des
comprimés

Fractions Moyennes Ecart-type Coefficient de RSD

variation
Fraction (1) 21.988 4.950 0.225 22.51%
Fraction (2) 20.498 5.407 0.263 26.37%

72
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

2.4.1.2. Diagrammes en boite

40

p=0,301

35

30

25

20

15

10

5 1 2

Figure 24 : Diagrammes en boite de la distribution des teneurs

en PA des deux séries de fractions

2.4.1.3. Diagrammes de dispersion

40

p=0,301

35

30

25

20

15

10

5 1 2

Figure 25 : Diagrammes de dispersion de la distribution des

teneurs en PA des deux séries de fractions

73
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

2.4.1.4. Diagrammes en bande

40

p< 0,0001

35

30

25

20

15

10

5 1 2

Figure 26 : Diagrammes de bande de la distribution des teneurs

en PA des deux séries de fractions

2.4.2. Etude de la normalité de la distribution des teneurs

L’étude de la normalité des distributions des teneurs en PA a été réalisée à l’aide du test
de Shapiro Wilk, dont les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

Tableau XLVII : Tableau résumant les résultats du test de Shapiro Wilk sur les distributions
des teneurs en PA

Fractions (1) Fractions (2)

W 0.9407 0.9842
p-value 0.09512 0.9231
alpha 0.05 0.05
Interprétation p-value>α ⇒accepter H0 (la p-value>α ⇒accepter H0 (la
distribution suit une loi distribution suit une loi
normale) normale)

2.4.3. Tests d’hypothèse

Des tests d’hypothèse étudiant les moyennes et les variances ont été utilisés dans l’étude
de la symétrie de la distribution du PA au sein du comprimé.

74
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

 Test de Student
Tableau XLVIII : Tableau récapitulatif des résultats du test de Student pour les teneurs en
PA des comprimés coupés à la main

Différence 1,627
t (Valeur observée) 1,195
|t| (Valeur critique) 2,003
DDL 56
p-value (bilatérale) 0,237
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test Z
Tableau XLIX : Tableau récapitulatif des résultats du test Z pour les teneurs en PA des
comprimés coupés à la main

Différence 1,627
z (Valeur observée) 1,195
|z| (Valeur critique) 1,960
p-value (bilatérale) 0,232
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : μ1=μ2

 Test de Mann-Whitney

Tableau L : Tableau récapitulatif des résultats du test de Mann-Whitney pour les teneurs en
PA des comprimés coupés à la main

U 487,500
U (normalisé) 1,034
Espérance 420,500
Variance (U) 4134,789
p-value (bilatérale) 0,301
alpha 0,05

75
Partie pratique Chapitre II RÉSULTATS

Interprétation p-value > α ⇒

accepter H0 : μ1=μ2

 Test de Fisher

Tableau LI : Tableau récapitulatif des résultats du test de Fisher pour les teneurs en PA des
comprimés coupés à la main

Rapport 0,838
F (Valeur observée) 0,838
F (Valeur critique) 2,130
DDL1 28
DDL2 28
p-value (bilatérale) 0,643
alpha 0,05
Interprétation p-value > α ⇒
accepter H0 : S12=S22

76
CHAPITRE III
DISCUSSION
Partie pratique Chapitre III DISCUSSION

1. Etude de l’uniformité de la masse

Les comprimés entiers ont été pesés puis divisés par différents outils. Les fractions issues
sont elles aussi pesées à l’aide d’une balance analytique.

Les comprimés étaient difficiles à fractionner par la main, mais cette dernière ne laisse
perdre qu’une faible quantité de la poudre.

La division par un coupe-comprimé ne nécessitait pas d’effort mais elle a illustré une
friabilité et une grande perte de la masse.

1.1. Perte de la masse

La perte de la masse a été évaluée en masse de la poudre perdue et en pourcentage par
rapport à la masse de chaque comprimé entier et des diagrammes en boite ont représenté ces
distributions.

La perte de masse moyenne pour les comprimés divisés à la main était de 0.48mg avec
un pourcentage de 0.38%, tandis que celle des comprimés coupés à l’aide d’un coupe-comprimé
était de 2.42mg avec un pourcentage de 1.87%.

Ces résultats affirment que la perte de masse avec un coupe-comprimé est 5 fois
supérieure à celle à la main.

Les diagrammes en boite apportent les informations suivantes :

 Pour les comprimés coupés à la main : la médiane est de 0.195. Elle est décalée vers
le bas avec une distribution asymétrique à tendance positive. La moustache inférieure
est à 0 tandis que la supérieure est à 0.87 avec une valeur maximale à 3.5mg. La perte
de masse des comprimés coupés à la main est moins importante mais asymétrique.

 Pour les comprimés coupés à l’aide d’un coupe-comprimé : la médiane est de 1.52
avec une distribution asymétrique positive mais relativement moins importante par
rapport à celle des comprimés coupés à la main. La moustache inférieure est à 0.13
tandis que la supérieure est à 3.22 avec une valeur maximale à 11.75mg.

Le coupe-comprimé présente une perte de masse plus importante que la main. Ces
résultats orientent vers un éventuel manque dans la qualité de la fabrication et du contrôle des
coupes-comprimés.

77
Partie pratique Chapitre III DISCUSSION

La perte de masse minime observée dans le cas de la division à la main est rassurante car
cette dernière est l’outil utilisé par la majorité des patients.

1.2. Test de l’EP pour l’uniformité de la masse

Le test de l’EP a été appliqué sur les demi-comprimés coupés à la main ainsi que ceux
coupés à l’aide d’un coupe-comprimé. Les premiers nous renseignent sur la conformité des
comprimés sécables tandis qu’on n’utilise les derniers que pour comparer entre les outils de
division.

Pour les comprimés coupés à la main un seul demi-comprimé était en dehors de

l’intervalle de ±15% et comprit dans l’intervalle de ±25%. Ces comprimés du Furosémide sont
conformes au test de l’EP.

Pour les comprimés coupés à l’aide d’un coupe comprimé, 8 demi-comprimés étaient en
dehors de l’intervalle de ±15%, et aucun en dehors de l’intervalle de ±25%.

Les comprimés coupés à la main ont donné de meilleurs résultats de l’uniformité de la

masse, selon le test de l’EP, par rapport à ceux divisés par un coupe-comprimé. Ces résultats
affirment encore le manque observé dans la qualité des coupe-comprimé.

1.3. Etude statistique

1.3.1. Dispersion
La dispersion des masses des demi-comprimés a été étudiée en se basant sur les écarts-
types, les coefficients de variation, les RSD ainsi que les diagrammes en boite, de dispersion et
en bande.

1.3.1.1. Dispersion des masses des demi-comprimés coupés à la main

Après analyse des résultats, les observations suivantes ont été constatées :

 Les deux séries des fractions (1) et (2) présentaient respectivement des RSD de 8.30%
et 8.17% suggérant une dispersion comparative des deux séries.

 D’après les diagrammes représentatifs de la dispersion des masses, la médiane de la

série des fractions (1) était à 63.8 et celle des fractions (2) était à 62.45. Les masses

78
Partie pratique Chapitre III DISCUSSION

des fractions (1) s’étendent entre 51mg et 70mg tandis que celles des fractions (2) se
dispersent entre 55mg et 75mg.

 Les diagrammes tracés affirment la présence d’une dispersion symétrique comparative

entre les deux fractions avec présence de quelques valeurs exceptionnelles extrêmes
positives pour les fractions (2) et négatives pour les fractions (1).

1.3.1.2. Dispersion des masses des demi-comprimé coupés à l’aide d’un coupe-
comprimé
Les résultats obtenus par l’étude de la dispersion des masses sont :

 Les fractions (1) présentent un RSD un peu plus bas par rapport aux fractions (2),
ses RSD sont respectivement de 9.58 et 11.86.

 Les diagrammes tracés pour ces masses illustrent une dispersion légèrement plus
importante dans le cas des fractions (2), allant de 50mg jusqu’à 76mg avec une
médiane de 63.58, tandis que les fractions (1) s’étendent de 52mg à 72mg avec
une médiane de 65.47.

 Les premiers quartiles, la dispersion des points et des bandes de différents

diagrammes tracés nous renseignent sur une asymétrie de distribution à tendance
négatives dans les deux séries de fractions.

D’après ces résultats, la dispersion des masses des deux fractions des comprimés divisés
par un coupe-comprimé sont relativement comparatives quoiqu’elle soit un peu plus marquée
dans les fractions (2).

1.3.1.3. Comparaison des dispersions des comprimés divisés par différents outils
La comparaison entre les représentations des dispersions des fractions (1) coupées par
différents outils, tout comme les fractions (2), révèle des médianes plus élevées avec le coupe-
comprimé ainsi qu’une plus large dispersion. Cet outil de division a présenté une asymétrie
négative contrairement aux fractions coupées à la main qui se dispersent symétriquement.

Tout comme les résultats de perte de masse et ceux du test de l’EP, l’analyse de la
dispersion n’était pas en faveur du coup-comprimé.

79
Partie pratique Chapitre III DISCUSSION

1.3.2. Etude de la normalité des distributions

Le test de Shapiro Wilk, appliqué sur les séries des masses des fractions des comprimés
coupés à la main et au coupe-comprimé, a révélé des p-valeurs toutes supérieures à alpha pris
comme 0.05. D’après ces résultats les distributions des quatre séries des masses des demi-
comprimés suivent une loi normale.

1.3.3. Tests d’hypothèse

Afin d’étudier d’une manière plus profonde les variations des masses des demi-
comprimés et de comparer entre les outils de division, des tests statistiques ont été adoptés dans
le présent travail.

L’étude de la normalité a prouvé que la distribution de ces variables suit une loi normale,
ce qui nous a permis d’utiliser les tests paramétriques, qui sont les plus puissants dans ce cas.
Pour consolider notre étude un test non paramétrique, qui est le test de Mann-Whitney, a été
aussi utilisé.

1.3.3.1. Fractions des comprimés coupés à la main

Les tests de Student, Z et Mann-Whitney comparant les moyennes des fractions des
comprimés coupés à la main ont exprimé des p-valeurs supérieures au risque alpha pris comme
0.05. Ces résultats nous permettent d’adopter l’hypothèse nulle H0 (μ1=μ2).

Le test de Fisher, se basant sur les variances, a exprimé, tout comme les autres tests cités,
une p-valeur supérieure au risque alpha et nous permet d’accepter l’hypothèse nulle H 0
(S12=S22 ).

Les résultats de ces tests affirment la symétrie de la division des comprimés et confirment
les résultats des tests précédents.

1.3.3.2. Fractions des comprimés divisés par un coupe-comprimé

Tous les tests d’hypothèse utilisés ont exprimé des p-valeurs supérieures au risque alpha
pris (0.05), ce qui nous permet d’accepter l’hypothèse nulle H0 se prononçant sur l’égalité des
variances dans le test de Fisher et l’égalité des moyennes dans les autres tests.

80
Partie pratique Chapitre III DISCUSSION

Contrairement aux résultats des premiers tests de dispersion et le test de l’EP, les derniers
tests d’hypothèse suggèrent une symétrie de division. Cette contradiction est expliquée par le
fait que les tests d’hypothèses s’intéressent aux moyennes et variances et non pas aux valeurs
particulières de chaque masse.

1.3.3.3. Comparaison des outils de division

La comparaison des moyennes et celle des variances entre les deux séries des fractions
(1), en utilisant des tests statistiques, était en faveur de l’acceptation de l’hypothèse nulle (p-
value>α). Cette dernière stipule l’absence de différence entre les divisions par différents outils.

Les tests appliqués aux séries des fractions (2) adoptent les mêmes résultats que les
fractions (1) avec des p-valeurs supérieures à alpha.

D’après ces résultats les moyennes des masses des fractions divisées à la main et au
coupe-comprimé sont comparatives bien qu’elles présentent des différences individuelles
marquantes illustrées par les précédents tests. Ces différences peuvent influencer
dangereusement sur les patients.

2. Etude de l’uniformité de la teneur en PA

Seuls les demi-comprimés issus d’une division à la main ont été soumis à l’étude de
l’uniformité de la teneur. Les comprimés coupés à l’aide d’un coupe-comprimé n’étaient pas
concernés par cette étude car ils ne satisfaisaient pas au test de l’uniformité de la masse.

Les teneurs en PA ont été calculées en se basant sur une courbe d’étalonnage respectant
l’équation suivante : y = 130434x – 72820

2.1. Test de l’EP

Les fractions (2) coupées à la main, prises dans le test de l’uniformité de la masse, ont été
testées aussi suivant le test de l’uniformité de la teneur en PA de l’EP.

Après analyse des résultats, 18 fractions étaient en dehors de l’intervalle de ±15% et 9

d’entre eux étaient même hors l’intervalle de ±25%.

81
Partie pratique Chapitre III DISCUSSION

Ces résultats obtenus ne sont pas conformes au test de l’EP. Cette non-conformité peut
être due aux problèmes rencontrés lors de la manipulation, aux problèmes de l’appareillage
comme elle peut être le résultat d’une éventuelle non-homogénéité dans la distribution du PA
au sein du comprimé.

2.2. Analyse statistique

Pour une analyse plus poussée des teneurs en PA, des tests statistiques ont été utilisés.

2.2.1. Etude de la dispersion

L’analyse des calculs et des diagrammes représentatifs de la dispersion des teneurs en PA
a révélé les observations suivantes :

 Le RSD des fractions (1) était à 22.51% tandis que celui des fractions (2) était à
26.37%. Ce dernier suggère une dispersion un peu plus étendue pour les fractions
(2) par rapport aux fractions (1).

 Les diagrammes tracés illustrent des médianes comparatives pour les deux séries
(20.69 et 20.33 respectivement).

 Ces diagrammes représentent une distribution légèrement plus étendue mais

presque symétrique dans le cas des fractions (2), avec une valeur minimale de
8.57mg et une valeur maximale de 31.18mg.

 Les fractions (1) avaient des teneurs moins dispersées allant de 13.72mg à
33.23mg mais asymétriques avec tendance positive.

D’après ces résultats, la dispersion des teneurs en PA des fractions (2) est plus marquée
mais symétrique contrairement à celle des fractions (1).

2.2.2. Etude de la normalité des distributions

Les distributions des deux séries des teneurs en PA ont été étudiées par le test de Shapiro
Wilk. Ce dernier a présenté des p-valeurs supérieures à alpha dans les deux cas. En se basant
sur ces résultats, les distributions des teneurs suivent une loi normale.

82
Partie pratique Chapitre III DISCUSSION

2.2.3. Tests d’hypothèse

Les distributions des variables étudiées suivent une loi normale ce qui nous a permis
d’utiliser les tests statistiques paramétriques (Student, Z et Fisher). Afin d’être plus précis nous
avons eu recourt aussi à un test non paramétrique qui est le test de Mann Whitney.

Tous les tests utilisés ont donné des p-valeurs supérieures au risque alpha pris comme
0.05. Ces résultats nous permettent d’adopter l’hypothèse nulle. Cette dernière se prononce sur
une symétrie de distribution du PA entre les deux fractions du comprimé mais en se basant
uniquement sur les moyennes, pour les tests de Student, Z et Mann Whitney, et sur les variances
pour le test de Fisher.

Ces tests d’hypothèse analysent les moyennes des fractions (1) et (2) et affirment qu’elles
sont comparatives mais, ils ne tiennent pas compte des valeurs individuelles de la teneur en PA,
contrairement au test de l’EP.

83
CONCLUSION
 Conclusion

Conclusion

La sécabilité des comprimés est une pratique très répondue dans le monde du
médicament, bien que des problèmes de contrôle des comprimés sécables se posent
continuellement. Des doutes de non-conformité et d’un manque de contrôle suffisant et complet
de ces comprimés sécables s’annoncent fréquemment.

Ce présent travail avait pour objectif d’étudier, justement, la sécabilité des comprimés du
point de vue de l’uniformité de la masse et de la teneur en PA en prenant comme exemple
pratique un générique du Furosémide. Ce dernier a été testé selon l’EP et quelques tests
statistiques en se basant sur l’uniformité de la masse et de la teneur en PA avec une comparaison
des outils de division (main vs coupe-comprimé).

Les masses des demi-comprimés coupés à la main étaient conformes au test de l’EP et la
symétrie de la division était bien vérifiée selon les tests d’hypothèse utilisés. Leur perte de
masse était aussi minime et moins importante par rapport au coupe-comprimés. Cependant, les
teneurs de ces demi-comprimés n’étaient pas conformes au test de l’EP bien qu’elles répondent
bien aux tests statistiques utilisés. Ces derniers étudient les moyennes des séries, et non pas la
valeur de chaque teneur comme l’EP, ce qui explique les différences obtenues.

Ces résultats, approuvant les masses mais non pas les teneurs en PA, peuvent être
expliqués par les difficultés et les limites rencontrées lors de la manipulation, particulièrement
les limites de qualification de l’appareillage, ils peuvent être dus aussi à un éventuel manque
d’homogénéité dans la répartition du PA au sein du comprimé.

Les masses des fractions des comprimés coupés à l’aide d’un coupe-comprimé
présentaient une large distribution et une fluctuation plus importante ainsi qu’une plus grande
perte de la masse. Elles ne répondaient pas aux normes de l’EP mais satisfaisaient bien celles
des tests statistiques pour la même raison d’utilisation des moyennes.

Les résultats obtenus avec le coupe-comprimé sont expliqués par la qualité médiocre
particulièrement de la lame et l’inexistence d’un contrôle et de normes standardisées régissant
la fabrication et l’usage de cet outil. Ces derniers sont même rares dans le marché algérien.

Malgré les résultats observés, la division à la main nécessite une précision, une bonne
visualisation de la rainure de sécabilité et un effort à fournir contrairement au coupe-comprimé
facilitant la division particulièrement aux personnes âgées.

84
 Conclusion

Cette pratique de sécabilité est de plus en plus utilisée pour ses bénéfices et son utilité.
Pour cela, il faut palier ces problèmes de contrôle rencontrés afin de protéger les patients traités.
Une législation plus stricte portant, non seulement sur les masses mais également sur les teneurs
en PA, doit être instaurée afin de régir les comprimés sécables. Cette législation doit aussi
détailler les dimensions des comprimés, la profondeur et le nombre des rainures ainsi que
l’homogénéité de la répartition du PA.

Les coupes-comprimé sont une solution intéressante à encourager afin de faciliter la

sécabilité des comprimés, mais des normes doivent régir leur fabrication ainsi que leur contrôle.
Des études et des travaux doivent être faits dans ce contexte pour assurer un coupe-comprimé
facile à utiliser par toutes les tranches d’âge et respectant bien la conformité de la masse et de
la teneur en PA.

Enfin, les patients ainsi que le personnel soignant doivent être bien formés et conseillés
au sujet des bonnes pratiques de la sécabilité notamment l’hygiène des mains lors de la
manipulation des comprimés, la bonne conservation des portions non utilisées immédiatement
ainsi que la rigueur dans la division.

85
BIBLIOGRAPHIE
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ANNEXES
Annexe I Monographie du Furosémide

01/2008:0391 de sodium R à 5 g/L. Laissez reposer pendant

corrigé 6.0 3 min. Ajoutez
FUROSÉMIDE 2 mL d’une solution d’acide sulfamique R à 25
Furosemidum g/L et mélangez. Ajoutez 1 mL d’une solution
de dichlorhydrate de naphtyléthylènediamine
R à 5 g/L. Il se développe une coloration rouge-
violet.

C12H11ClN2O5S Mr 330,7 ESSAI

[54-31-9] Substances apparentées. Chromatographie
liquide (2.2.29).
DÉFINITION Préparez les solutions immédiatement avant
Acide 4-chloro-2-[(furan-2-ylméthyl)amino]-5- l’emploi et protégez-les de la lumière.
sulfamoylbenzoïque. Solution à examiner. Dissolvez 50,0 mg de
Teneur : 98,5 pour cent à 101,0 pour cent furosémide dans la phase mobile et complétez à
(substance desséchée). 50,0 mL avec la phase mobile.
Solution témoin (a). Dissolvez 2,0 mg d’impureté
CARACTÈRES A de furosémide SCR dans la phase mobile et
Aspect : poudre cristalline blanche ou complétez à 2,0 mL avec la phase mobile.
sensiblement blanche. Solution témoin (b). Prélevez 1,0 mL de solution à
Solubilité : pratiquement insoluble dans l’eau, examiner et 1,0 mL de solution témoin (a) et
soluble dans l’acétone, assez soluble dans complétez à 20,0 mL avec la phase mobile.
l’éthanol à 96 pour cent, pratiquement insoluble Prélevez 1,0 mL de cette solution et complétez à
dans le chlorure de méthylène. Le furosémide se 20,0 mL avec la phase mobile.
dissout dans les solutions diluées d’hydroxydes Colonne :
alcalins. — dimensions : l = 0,25 m, Ø = 4,6 mm,
F : environ 210 °C, avec décomposition. — phase stationnaire : gel de silice octylsilylé pour
chromatographie R (5 μm).
IDENTIFICATION Phase mobile : dissolvez 0,2 g de phosphate
Première identification : B. monopotassique R et 0,25 g de cétrimide R dans
Seconde identification : A, C. 70 mL d’eau R ; ajustez à pH 7,0 avec de
A. Spectrophotométrie d’absorption dans l’ammoniaque R et ajoutez 30 mL de propanol R.
l’ultraviolet et le visible (2.2.25). Débit : 1mL/min.
Solution à examiner. Dissolvez 50mg de Détection : spectrophotomètre à 238 nm.
furosémide dans une solution d’hydroxyde de Injection : 20 μL de solution à examiner et de
sodium R à 4 g/L et complétez à 100 mL avec solution témoin (b).
la même solution. Prélevez 1 mL de cette Enregistrement : 3 fois le temps de rétention du
solution et complétez à 100 mL avec une furosémide.
solution d’hydroxyde de sodium R à 4 g/L. Conformité du système : solution témoin (b) :
Région spectrale : 220-350 nm. — résolution : au minimum 4 entre les pics dus à
Maximums d’absorption : à 228 nm, 270 nm l’impureté A (1er pic) et au furosémide (2e pic).
et 333 nm. Limites :
Rapport d’absorbance : A270 / A228 = 0,52 à — impuretés A, B, C, D, E : pour chaque impureté,
0,57. au maximum la surface du pic dû à l’impureté A
B. Spectrophotométrie d’absorption dans dans le chromatogramme obtenu avec la solution
l’infrarouge (2.2.24). témoin (b) (0,25 pour cent),
Comparaison : furosémide SCR. — total : au maximum 2 fois la surface du pic dû
C. Dissolvez environ 25 mg de furosémide dans 10 à l’impureté A dans le chromatogramme obtenu
mL d’éthanol à 96 pour cent R. A 5 mL de cette avec la solution témoin (b)
solution, ajoutez 10 mL d’eau R. A 0,2 mL de (0,5 pour cent),
solution, ajoutez 10 mL d’acide chlorhydrique — limite d’exclusion : 0,1fois la surfacedupicdûà
dilué R et chauffez à reflux pendant 15 min. l’impuretéA dans le chromatogramme obtenu
Laissez refroidir. Ajoutez 18 mL d’hydroxyde avec la solution témoin (b)
de sodium 1 M et 1 mL d’une solution de nitrite (0,025 pour cent).
Annexe I Monographie du Furosémide

Chlorures (2.4.4) : au maximum 200 ppm.

A 0,5 g de furosémide, ajoutez un mélange de 0,2
mL d’acide nitrique R et de 30 mL d’eau R. Agitez
pendant 5 min. Laissez reposer pendant 15 min,
puis filtrez.
Sulfates (2.4.13) : au maximum 300 ppm.
A 1,0 g de furosémide, ajoutez un mélange de 0,2
mL d’acide acétique R et de 30 mL d’eau distillée
R. Agitez pendant 5 min.
Laissez reposer pendant 15 min, puis filtrez.
Métaux lourds (2.4.8) : au maximum 20 ppm.
1,0 g de furosémide satisfait à l’essai C. Préparez
la solution témoin avec 2 mL de solution à 10 ppm
de plomb (Pb) R.
Perte à la dessiccation (2.2.32) : au maximum 0,5
pour cent, déterminé à l’étuve à 105 °C sur 1,000
g de furosémide.
Cendres sulfuriques (2.4.14) : au maximum 0,1
pour cent, déterminé sur 1,0 g de furosémide.
DOSAGE
Dissolvez 0,250 g de furosémide dans 20 mL de
diméthylformamide R. Titrez par l’hydroxyde de
sodium 0,1 M en présence de 0,2 mL de solution
de bleu de bromothymol R2.
Effectuez un titrage à blanc.
1 mL d’hydroxyde de sodium 0,1 M correspond à
33,07 mg de C12H11ClN2O5S.

CONSERVATION
A l’abri de la lumière.

IMPURETÉS
Impuretés spécifiées : A, B, C, D, E.

A. acide 2-chloro-4-[(furan-2-ylméthyl)amino]-5-
sulfamoylbenzoïque,

B. R1 = Cl, R2 = SO2-NH2 : acide 2,4-

dichloro-5-sulfamoylbenzoïque,
C. R1 = NH2, R2 = SO2-NH2 : acide 2-
amino-4-chloro-5-sulfamoylbenzoïque,
E. R1 = Cl, R2 = H : acide 2,4-
dichlorobenzoïque,
Annexe II HPLC

Chromatographie liquide haute performance

La chromatographie est une méthode analytique de séparation, d’identification et de
quantification des constituants d’un mélange. Son principe est basé sur la différence de
distribution des solutés entre une phase stationnaire et une phase mobile continue.

Parmi les différentes méthodes qu’elle regroupe, on trouve la chromatographie liquide

haute performance (CLHP ou HPLC en anglais) qui présente l’outil de séparation le plus
courant.

1. Principe

Les composés à séparer (solutés) sont mis en solution dans un solvant. La phase mobile
liquide (éluant) est poussée par une pompe sous haute pression parcourant le système
chromatographique en transportant avec elle le mélange à analyser injecté.

Les composés se répartissent alors suivant leur affinité entre la phase mobile et la phase
stationnaire.

En sortie de la colonne, grâce à un détecteur approprié, les différents solutés sont

caractérisés par un pic. L'ensemble des pics enregistrés est appelé chromatogramme.

2. Appareillage

L’HPLC est composé de différentes parties, dont chacune assure un rôle bien défini.

Figure : L’appareillage d’une HPLC

Annexe II HPLC

2.1. Le réservoir de la phase mobile

Il s’agit d’un ou plusieurs flacons d’éluant (solvants de polarités différentes). Il peut être
équipé de dispositifs de dégazage qui permettent de retirer l’oxygène présent dans
le(s)solvant(s).

2.2. La pompe

Elle doit fournir la phase mobile à un débit constant à une certaine pression pour atteindre
la colonne. Elle permet de travailler soit :

 En mode isocratique, c’est à dire avec 100% d’un même éluant tout au long de
l’analyse.

 En mode gradient, c’est à dire avec une variation des constituants du mélange d’éluant.

2.3. L’injecteur

L’injection de l’échantillon peut se faire de deux manières :

 Manuelle : L’échantillon à analyser est introduit avec une micro-seringue dans un

petit volume tubulaire appelé boucle.

 Automatique : l’injection se fait automatiquement. L’injecteur utilisé comporte une

vanne à boucle d’échantillonnage d’une capacité fixe, cette boucle permet
d’introduire l’échantillon sans modifier la pression dans la colonne.

Figure : Vanne d’injection manuelle et des boucles assorties

Annexe II HPLC

2.4. La colonne

Une colonne est un tube construit d’un matériau le plus possible inerte vis-à-vis des
produits chimiques, souvent en inox. Sa longueur varie généralement de 5 à 25 cm avec un
diamètre interne compris entre 1 et 4.6mm.

Figure : Colonne et ses constituants

2.5. Phase stationnaire et phase mobile

L'interaction plus ou moins forte entre la phase mobile et la phase stationnaire à polarité
normale ou à polarité inversée se répercute sur les temps de rétention des solutés. La polarité
de la phase stationnaire permet de distinguer deux situations :

 Phase stationnaire à polarité normale :

La phase stationnaire est constituée de gel de silice. Ce matériau est très polaire. Il faut
donc utiliser un éluant apolaire. Ainsi lors de l'injection d'une solution, les produits polaires
sont retenus dans la colonne, contrairement aux produits apolaires qui sortent en tête.

 Phase stationnaire à polarité inversée :

Dans ce cas la phase stationnaire est majoritairement composée de silice greffée par
des chaînes linéaires de 8 ou 18 atomes de carbones (C8 et C18). Elle est donc apolaire
et nécessite donc un éluant polaire. Dans ce cas, ce sont les composés polaires qui
seront élués en premier.

Les phases stationnaires sont distinguées aussi par la taille de leurs particules qui varie
entre 3µm à 5µm pour l’HPLC et elle est inférieure à 2 𝜇m pour la Chromatographie Liquide
Ultra Performance (UPLC en anglais).

2.6. Le détecteur

Il existe différents types de détecteurs :

Annexe II HPLC

 Détecteur UV-visible (le plus utilisé en analyse pharmaceutique) ;

 Détecteur à barrette de diodes (DAD) ;

 Réfractomètre ;

 Détecteur à fluorescence ;

 Détecteur par conductimétrie ;

 Spectrométrie de masse…

2.7. L’enregistreur

L’enregistreur reçoit un signal électrique proportionnel à la concentration du soluté qui

traverse le détecteur. Ce signal est traité, amplifié puis utilisé pour tracer le chromatogramme.

3. Application de la chromatographie à l’analyse

3.1. Chromatogramme

Le chromatogramme est un diagramme à deux dimensions présentées sur un écran ou

sur papier. Il montre l’évolution d’un paramètre qui dépend de la concentration instantanée du
soluté en sortie de la colonne en fonction du temps.

Une bonne séparation se traduira par une séparation distincte des pics correspondant à
chacun des solutés.

Le pic chromatographique est caractérisé par plusieurs dimensions :

 δ : la largeur à mi -hauteur (mesurée à 50% de la hauteur totale) ;

 σ : l’écart‐type du pic (qui est égal à la demi‐largeur du pic à 60,6% de sa hauteur totale) ;

 𝑣 : variance avec 𝑣 = 𝜎 2 ;

 ω : la largeur de la base du pic mesurée à 13,5% de la hauteur totale

Le pic étant gaussien on a ω=4σ.

Annexe II HPLC

Figure : Caractéristique d’un pic chromatographique

3.2. Grandeurs de rétention

 Le temps mort 𝑡𝑅 est le temps mis par un composé non retenu par la phase
stationnaire pour traverser la colonne.
 Le temps de rétention 𝑡𝑅 est le temps mis par un soluté pour traverser la colonne. Ce
temps est caractéristique d'un soluté dans des conditions d'analyse données.
 Le temps de rétention réduit 𝑡′𝑟 est le temps passé par un soluté dans la phase
stationnaire, soit :𝑡′𝑅 = 𝑡𝑅 − 𝑡𝑀
 Le volume de rétention est le volume de la phase mobile nécessaire pour éluer un
composé d’un mélange à analyser. Ce volume est caractéristique d’un seul composé
dans des conditions opératoires données. Si D est le débit alors :
.
𝑉𝑅 = 𝑡𝑅 × 𝐷
 Le facteur de rétention𝑘′ représente l’affinité d’un composé vis-à-vis de la phase
stationnaire.
(𝑡𝑅 − 𝑡𝑀 )
𝑘′ =
𝑡𝑀

3.2.2. Notion d’efficacité

La largeur d'un pic est caractéristique de l'efficacité de la séparation : plus le pic est fin plus
la chromatographie est efficace. L'efficacité est mesurée par :

 Le nombre de plateaux théoriques 𝑵𝒕𝒉 :

𝑡𝑅 2
𝑁𝑡ℎ = 16 ( )
𝜔
 𝑡𝑅 : temps de rétention.
 𝜔 : largeur à la base du pic.

 La hauteur équivalente à un plateau théorique 𝑯𝑬𝑷𝑻 :

𝐿
𝐻𝐸𝑃𝑇 =
𝑁𝑡ℎ
 𝐿 : longueur de la colonne.
Annexe II HPLC

3.2.3. Qualité de la séparation

 La sélectivité (α)
Elle est définie comme le rapport des temps de rétention réduits
𝑡′𝑅(2)
𝛼=
𝑡′𝑅(1)

 𝑡′𝑅(1) : temps de rétention réduit du premier soluté.

 𝑡′𝑅(2) : temps de rétention réduit du deuxième soluté.

 La résolution (R)
Elle quantifie la qualité de la séparation en caractérisant le fait qu'il y ait ou non
chevauchement de 2 pics consécutifs. Elle est exprimée à partir des temps de rétention. La
résolution est calculée à partir de la relation suivante :
𝑡𝑅2 − 𝑡𝑅1
𝑅=2
𝜔(1) + 𝜔 (2)
R < 1.5 : mauvaise résolution
R ≥ 1,5 : résolution optimale

3.3. Analyse quantitative

Cette analyse est basée sur le fait que l'aire des pics chromatographiques est
proportionnelle à la concentration ou à la quantité de produit analysé.

 Méthode de l'étalonnage externe :

Le procédé repose sur la comparaison de deux chromatogrammes correspondant à
l’élution successive de l’étalon et de l’échantillon dans les mêmes conditions. Après injection
d’un volume 𝑉 de l’étalon à une concentration connue 𝐶𝐸 de l’étalon, on repère sur son
chromatogramme l’aire du pic 𝐴𝐸 .Soit 𝐴é𝑐ℎ l’air de pic correspondant à l’injection d’un volume
identique V de l’échantillon à doser, on note sa concentration 𝐶é𝑐ℎ . Puisque les volumes injectés
sont égaux, il y a proportionnalité entre les aires, qui dépendent des masses injectées, et les
concentrations correspondantes (mi = Ci ·V).

𝐴é𝑐ℎ
𝐶é𝑐ℎ = 𝐶𝐸 ×
𝐴𝐸
Annexe II HPLC

Mais, il est préférable de procéder à un étalonnage multipoints. Pour cela on injecte des
volumes égaux d’une série de solutions étalons. Les résultats d’analyse sont directement
obtenus à partir de la courbe d’étalonnage : 𝐴 = 𝑓 (𝐶).

Figure : courbe d’étalonnage externe

 Méthode de l’étalonnage interne :

Cette méthode consiste à comparer les aires de pics des solutés à quantifier à celle d’un
composé de référence appelé : Etalon interne introduit à une concentration connue avec
l’échantillon. Son utilisation évite les problèmes résultants des variations des volumes
d’injections lors de l’étalonnage externe.

 Méthodes des ajouts dosés :

Généralement utilisé pour le dosage des traces dans un échantillon. Elle consiste en une
augmentation du signal de réponse par des ajouts dosés.
Annexe III Chromatogrammes

Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe III Chromatogrammes
Annexe IV Tables des tests statistiques

Tables des tests statistiques

1. Table de Student
Annexe IV Tables des tests statistiques

2. Table de Fisher

3. Table de la loi normale centrée réduite

Annexe IV Tables des tests statistiques

4. Table de Mann Whitney

Annexe IV Tables des tests statistiques

5. Table de shapiro-wilk
 Résumé
La sécabilité des comprimés est un sujet d’actualité, portant plusieurs problématiques du
contrôle qualité.
L’objectif de notre étude est de traiter cette sécabilité, en évaluant l’uniformité de la masse
et celle de la teneur en PA, et de comparer entre les outils de division à savoir la main et le
coupe-comprimé. Afin d’atteindre ces objectifs, les comprimés sécables du Furosémide à 40mg
dosés par HPLC sont pris comme cas d’étude.
Ce travail est introduit par une partie théorique définissant les caractéristiques du
Furosémide, des comprimés et de la sécabilité.
La partie pratique a étudié l’uniformité de la masse des fractions des comprimés coupés
à la main et ceux coupés au coupe-comprimé, selon l’EP et des tests statistiques. Comme elle a
comparé, en se basant sur cette uniformité, entre ces outils de division. A la fin, l’uniformité de
la teneur en PA des demi-comprimés issus d’une division à la main est étudiée suivant le test
de l’EP et quelques tests statistiques.
Les résultats de notre étude ont démontré une conformité de l’uniformité de la masse en
divisant à la main contrairement au coupe-comprimé. En ce qui concerne l’uniformité de la
teneur, les résultats n’étaient pas suffisamment satisfaisant, conséquence de plusieurs
conditions.
La sécabilité des comprimés est une pratique bénéfique mais nécessitant encore une
réglementation plus stricte. Cette dernière doit être aussi obligatoire dans le contrôle de la
qualité des coupe-comprimés.

Mots clés : Sécabilité, Division, Uniformité, Masse, Teneur, Principe actif, Demi-
comprimé, Comprimé entier, Main, Coupe-comprimé, Furosémide, HPLC.

Abstract
Splitting tablets is a current topic, raising several issues of quality control.
The main aim of our study is to address this splitting, by evaluating the uniformity of
mass and that of the PA content, and to compare between the dividing tools namely the hand
and the tablet cutter. In order to achieve these objectives, the scored tablets of Furosemide 40
mg are taken as a case study.
This work is introduced by a theoretical part defining the characteristics of Furosemide,
tablet and splitting.
The practical part investigated the uniformity of mass of the fractions divised by hand
and those cut with a tablet cutter, according to EP and statistical tests. As it compared, based
on this uniformity, between these dividing tools. At the end, the uniformity of the PA content
of the half-tablets resulting from a division by hand is studied according to the EP test and some
statistical tests.
The results of our study demonstrated consistency of mass uniformity breaking using
hand as opposed to the tablet cutter. Regarding consistency of content, the results were not
satisfactory enough, due to several conditions.
The breakability of tablets is a beneficial practice but still requires more stringent
regulation. The latter must be also taken to control the quality of tablet-cutters.

Keywords: Splitting, Division, Uniformity, Mass, Content, Active substance, Half tablet,
Whole tablet, Hand, Tablet-cutter, Furosemide, HPLC.