Banque Agro-Véto

A – 0318
PHYSIQUE-CHIMIE
Résolution de problème
Durée : 3 heures
L’usage d’une calculatrice est autorisé pour cette épreuve.

Si, au cours de l’épreuve, un candidat repère ce qui lui semble être une erreur d’énoncé, il le signale
sur sa copie et poursuit sa composition en expliquant les initiatives qu’il a été amené à prendre.
Chaque candidat est responsable de la vérification de son sujet d’épreuve : pagination et impression
de chaque page. Ce contrôle doit être fait en début d’épreuve. En cas de doute, il doit alerter au plus tôt le
chef de centre qui vérifiera et éventuellement remplacera son sujet.
Cette épreuve est constituée de deux problèmes indépendants, le premier problème comportant lui-
même des parties indépendantes. Deux données numériques utiles sont fournies à la fin du sujet.

RADIOSONDES POUR LA DÉTECTION DU CANCER

Le cancer qui regroupe les maladies caractérisées par une croissance cellulaire non régulée constitue la
première cause de décès dans les pays développés. Dans les pays en développement, c’est aussi une cause
de mortalité très importante, notamment parce que la détection et le traitement du cancer y sont beaucoup
moins efficaces. Selon l’OMS, le nombre de nouveaux cas de cancer devrait augmenter d’environ 70 % dans
le monde au cours des deux prochaines décennies. Actuellement la détection et l’évaluation des tumeurs
cancéreuses se font surtout par imagerie moléculaire, notamment par tomographie à émission de positrons
(TEP). La TEP nécessite l’utilisation de sondes émettrices de positrons obtenues par radioétiquetage. Le
radioétiquetage d’une molécule judicieusement conçue (appelée « précurseur ») consiste à y introduire un
radionucléide émetteur de positrons pour obtenir une molécule à son tour émettrice de positrons (appelée
« radiosonde »). Schématiquement, on peut représenter le radioétiquetage comme suit :
Précurseur Radionucléide Radiosonde
+ →
(non-radioactif) (radioactif) (radioactive)

L’injection de ces radiosondes dans le système sanguin d’un patient entraîne leur accumulation locale par
fixation au niveau des récepteurs membranaires des cellules tumorales. La TEP permet alors, grâce à la
présence des radiosondes fixées au niveau de la tumeur en grande quantité, d’imager certains processus
biologiques spécifiques à la maladie.

L’étude de la synthèse de deux radiosondes est abordée dans ce sujet. La synthèse d’une sonde
radioétiquetée au cuivre-64, qui est spécifique des tumeurs angiogéniques et métastatiques, est étudiée dans
la première partie. La préparation d’une radiosonde contenant du fluor-18 est ensuite étudiée à partir du
glucose dans la seconde partie. Bien que moins spécifique d’un processus biologique particulier, la
radiosonde au fluor-18 est toujours très utilisée cliniquement.

Première Partie - Synthèse d’une radiosonde au cuivre-64

Le schéma de préparation d’une radiosonde au cuivre-64 est représenté sur la figure 1a à partir du
précurseur PPC-DOTA. Ce dernier est obtenu à partir du pentapeptide cyclique artificiel PPC et du
macrocycle DOTA (figure 1b) en vue d’un radioétiquetage par complexation avec des ions 64Cu2+.

1/11
 HO O

O N O O N O
HO N HO N
O O 64Cu
OH OH
N N
O N N O O N N O
H H
N O N O
OH 64Cu 2+ O
H H
O NH HN O NH HN
O NHHN O NHHN
O NH O NH
HO O HO O
H 2N H 2N
NH NH

PPC-DOTA [64Cu]Cu–PPC-DOTA
(Précurseur) (Radionucléide) (Radiosonde)
Figure 1a : Schéma d’obtention d’une radiosonde au cuivre-64

HO

HO O
O NH 2
N N
O O OH
N
H
O NH HN
* O
N N
O
O NHHN
O HO OH
NH
HO O
H 2N
NH
PPC DOTA
Figure 1b : Structure des composés PPC et DOTA

La synthèse du composé précurseur PCC-DOTA est étudiée dans les parties A et B, puis son radio-
étiquetage avec du cuivre-64 est abordé dans la partie C.

A. Questions préliminaires

A1. Identifier le descripteur stéréochimique du carbone marqué par une étoile dans la structure du
PPC présentée sur la figure 1b. Une justification rapide est attendue.

A2. Déterminer le nombre de stéréoisomères possibles pour le PPC.

Pour répondre aux deux questions suivantes, une planche d’acides aminés standard, c’est-à-dire encodés
directement par le code génétique, est fournie sur la figure 2.

A3. Préciser, pour chaque acide aminé présent dans la structure du composé PPC, s’il s’agit d’un
acide aminé standard ou non.

A4. Donner la séquence peptidique de PPC en code à une lettre, en commençant cette séquence par
l’acide aminé marqué d’une étoile dans la structure de PPC présentée sur la figure 1b. Le caractère
cyclique de ce pentapeptide sera mis en évidence en utilisant le préfixe « cyclo- », et les acides
aminés non-protéinogènes seront représentés par une lettre minuscule, le cas échéant.

2/11
 HN NH 2
NH 2
NH O NH 2 CO 2H
NH 2
CO 2H
O

H 2N CO 2H H 2N CO 2H H 2N CO 2H H 2N CO 2H H 2N CO 2H H 2N CO 2H

Arginine Lysine Asparagine Glutamine Acide aspartique Acide glutamique

(R) (K) (N) (Q) (D) (E)
OH NH

H 2N CO 2H H 2N CO 2H H 2N CO 2H H 2N CO 2H H 2N CO 2H H 2N CO 2H

Glycine Alanine Valine Phénylalanine Tyrosine Tryptophane

(G) (A) (V) (F) (Y) (W)
Figure 2 : Structures, noms triviaux, et codes à une lettre d’une sélection d’acides aminés standard

B. Synthèse du composé précurseur PPC-DOTA

I. Synthèse d’un macrocycle DOTA partiellement protégé

La partie macrocycle tétraazoté (provenant du DOTA) est essentielle dans la structure du précurseur PPC-
DOTA, car c’est elle qui permet l’incorporation du cuivre-64 par complexation. Le chemin de synthèse du
dérivé de DOTA partiellement protégé noté 4, est décrit sur la figure 3.

O
Br O O
O
HN NH N N
(excès) O O

K 2CO3, CH3CN anhydre O

O Br
HN NH N 2, t.a., 2 jours HN N
O
O
cyclène 2 K 2CO3
1 CH3CN anhydre
N 2, reflux, 2 jours

O
O O
O N N
0,1 mol.L –1 NaOH (aq) O O
structure du dioxane, un solvant 4
polaire aprotique miscible à l'eau dioxane, N 2, 50 °C O O
N N
1,5 jour
t.a. = température ambiante
(46 % sur 3 étapes) O O
(aq) = en solution aqueuse
3
Figure 3 : Chemin de synthèse pour l’obtention d’un dérivé de DOTA partiellement protégé

B1. Identifier et détailler le mécanisme de la transformation 1 → 2 ; on se limitera à l’écriture du

mécanisme pour un seul centre réactionnel.

Dans le tableau 1 sont rassemblées les informations extraites des spectres RMN du proton 1H pour les
composés 3 et 4. Les déplacements chimiques en ppm de chaque signal sont accompagnés de la multiplicité
du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, et m pour multiplet), de la constante
de couplage le cas échéant, et de l’intégration du signal donnée en nombre de protons. Quelques valeurs de

3/11
déplacements chimiques classiques sont fournies dans le tableau 2. On indique que le changement de
solvant a peu d’influence sur les valeurs des déplacements chimiques observés.

Composé 3 4,17 3,80–1,80 1,47 1,45 1,16

(CDCl3) q, J = 7,2 Hz, 2 H m, 24 H s, 9 H s, 18 H t, J = 7,2 Hz, 3 H
Composé 4 3,70–2,78 1,46 1,45
- -
(CD3OD) m, 24 H s, 18 H s, 9 H
1
Tableau 1 : Déplacements chimiques δ (ppm) en RMN du proton H pour les composés 3 et 4

Proton –C–CH3 –C–CH2–C– R3C–H –O–CH– –N–CH– –OH –CO2H –NH2 –CH=C–
δ (ppm) 0,8 – 1,7 1,1 – 2,0 1,3 – 2,4 3,3 – 3,9 1,7 – 4,0 0,5 – 5,0* 10 – 13* 0,5 – 5,0* 4,5 – 5,7
Tableau 2 : Gamme de déplacements chimiques δ en RMN du proton 1H
* signal généralement non visible dans des solvants deutérés à deutérium labile

B2. Attribuer les signaux RMN du proton 1H ci-dessus pour le composé 3 en respectant la
numérotation des protons proposée sur la figure 4.

Figure 4 : Numérotation proposée pour les protons du composé 3

B3. Donner la structure du composé 4 obtenu sous sa forme non-chargée après un traitement
adéquat. Justifier la réponse à l’aide d’arguments spectroscopiques.

II. Étude cinétique de la transformation 3 → 4

Pour étudier la cinétique de la transformation 3 → 4, en particulier pour valider son mécanisme décrit sur la
figure 5 de la page suivante, diverses notations sont utilisées :
- les étapes élémentaires sont numérotées par des chiffres romains entre crochets ;
- les constantes de vitesse associées sont notées ki, avec i = 1, –1, 2, –2, et 3 ;
- les concentrations des composés A, B, etc., sont notées cA, cB, etc. ;
- les notations R1 et R2 représentent des groupements génériques carbonés.

Les hypothèses ci-dessous sont par ailleurs proposées :

- la vitesse de la réaction [–II] est négligeable devant celle de la réaction [II] ;
- la réaction [III] est très rapide.

B4. Donner le nom trivial de la transformation 3 → 4.

B5. Justifier les deux hypothèses proposées ci-dessus.

B6. Exprimer les dérivées temporelles de cA, cB, cC, cF, et cG en fonction des variables et des
paramètres du problème.

4/11
 O [I] k1
HO O
R2 + HO R2
R1 O [–I] k–1 R1 O
A B C
[II] k2 O
HO O
R2 + R2O
R1 O [–II] k–2 R1 OH
C D E

O [III] k3 O
+ R2O + R2OH
R1 OH R1 O
D E F G
Figure 5 : Mécanisme de la transformation 3 → 4

B7. En appliquant l’approximation des états quasi-stationnaires, en apportant une justification sur le
choix des composés concernés par cette approximation, exprimer la vitesse de la transformation
3 → 4 en fonction des concentrations des réactifs. Proposer un commentaire.

Afin de retrouver expérimentalement la loi de vitesse de la transformation 3 → 4 en fonction de la

concentration des réactifs, on suppose qu’elle s’écrit 𝑣 = 𝑘 𝑐&' 𝑐(), où m et n peuvent valoir 0, 1 ou 2.
En partant de cette hypothèse, les auteurs de cette étude ont mis à réagir une même quantité d’ions
hydroxydes B avec des concentrations initiales variables d’ester A, la concentration initiale de B restant
toujours en large défaut par rapport à celle de A. La température a été fixée à 30,6 °C, et l’évolution temporelle
de la quantité de B a été suivie par conductimétrie.
Les résultats expérimentaux sont représentés graphiquement sur la figure 6.

Temps (min)
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2
0
J
B J
log(3/4) H J
B
J
log(1/2)
J
log(cB/cB )
0

H B

Concentration initiale c A : B
0
log(1/4)
J 0,040 mol.L–1
B 0,100 mol.L–1
H 0,200 mol.L–1 H B

log(1/8)

Figure 6 : Résultats expérimentaux de l’étude cinétique de la transformation 3 → 4

N.B. : le logarithme décimal du rapport des concentrations de soude à l'instant t
et à l'instant initial figure en ordonnée

5/11
 B8. Tracer qualitativement l’évolution attendue de la conductivité du mélange réactionnel en fonction
de l’avancement de la réaction. Les conductivités molaires ioniques l0 des espèces B et F valent
respectivement 20 mS.m2.mol–1 et 4 mS.m2.mol–1.

B9. Expliquer quelle(s) conséquence(s) est(sont) induite(s) par le choix des conditions
expérimentales portant sur les quantités des réactifs A et B. Préciser soigneusement le matériel
expérimental utilisé pour ce suivi cinétique.

B10. À l’aide des données expérimentales, en particulier en exploitant la forme des courbes et les
valeurs des temps de demi-réaction mesurés, trouver les valeurs des ordres partiels n et m.
Commenter le résultat. Déterminer la valeur de la constante de vitesse k, et préciser son unité.

Le composé 3 possède dans sa structure deux types d’ester : un ester éthylique (–CO2-CH2CH3) et un ester
tert-butylique (–CO2-C(CH3)3). Lors de la transformation 3 → 4, l’ion hydroxyde HO– réagit préféren-tiellement
sur un type d’ester plutôt qu’un autre.

B11. Indiquer quel paramètre physique est à l’origine de cette sélectivité. Préciser l’incidence de cette
sélectivité sur le modèle cinétique précédent.

III. Attachement du DOTA partiellement protégé au pentapeptide cyclique PPC

B12. Proposer des conditions opératoires pour permettre l’attachement du DOTA partiellement
protégé 4 sur la fonction amine de la lysine du pentapeptide cyclique PPC, en supposant qu’aucune
autre fonction chimique du composé PPC ne soit réactive dans ces conditions.

B13. Proposez une explication aux différences de conditions opératoires et de substrats requis pour
les étapes de synthèse 1 → 2 et 2 → 3.

Une dernière partie de la synthèse comprend une réaction de déprotection en milieu acide, non décrite ici,
qui conduit au précurseur PPC-DOTA. Le radioétiquetage de PPC-DOTA avec le radionucléide cuivre-64 qui
permet d’obtenir la radiosonde d’intérêt est décrit dans la partie suivante.

C. Radioétiquetage au cuivre-64

I. Radioactivité

C1. Donner les nombres de protons, de neutrons, et d’électrons de l’ion 01 -.

-/𝐶𝑢 .

C2. Ce noyau se désintègre spontanément notamment en un noyau de 01 -4𝑁𝑖. Montrer que le cuivre-
64 est un noyau adapté à la tomographie par émission de positrons (TEP), puis préciser à quel type
de radioactivité cela correspond.

Typiquement, une réaction de radioétiquetage se fait à partir d’un échantillon de 3,7.1010 Bq, soit 37 GBq,
d’ions 01 -.
-/𝐶𝑢 et 1 µmol de précurseur PPC-DOTA dans un volume de 300 µL d’eau. On précise que le
becquerel (de symbole Bq) est une unité d’activité pour un échantillon radioactif, un becquerel correspondant
à une désintégration par seconde.

C3. En admettant que le temps de demi-vie t1/2, aussi appelé période, est égal à 12 h pour le cuivre-
64, calculer la quantité de matière en ions 01
-/𝐶𝑢
-.
correspondant à une radioactivité de 37 GBq.

6/11
 C4. Tracer l’évolution temporelle de la radioactivité d’un échantillon de 37 GBq de cuivre-64.

C5. Montrer que dans les conditions expérimentales décrites, la réaction de radioétiquetage est
complète. La constante globale β de la complexation entre PPC–DOTA et l’ion Cu2+ est définie par la
grandeur log(β) qui vaut 22,5.

De nombreuses espèces chimiques sont capables de complexer l’ion Cu2+. Comme on l’a vu précédemment,
le choix des scientifiques s’est porté sur le DOTA, un macrocycle polydentate qui forme avec Cu2+ des
complexes particulièrement stables par rapport à ses homologues linéaires ou monodentates. Ceci est dû à
deux effets thermodynamiques qui sont étudiés par la suite sur un modèle : l’effet chélate et l’effet
macrocycle. Le problème est ainsi simplifié en modélisant le précurseur à complexer PPC-DOTA par le
cyclène 1 représenté sur la figure 3 (et dans le tableau 4).

II. Effet chélate

L’effet chélate correspond au fait qu’un complexe formé d’un métal et d’un ligand polydentate, c’est-à-dire
présentant plusieurs sites de complexation, est plus stable qu’un complexe formé du même métal et de
ligands monodentates, pour des environnements semblables d’atomes directement liés au métal. Autrement
dit, si l’on veut former un complexe de cuivre avec quatre atomes d’azote, mieux vaut, en matière de stabilité
du complexe, que les quatre atomes d’azote se trouvent sur une même molécule plutôt que sur quatre
molécules distinctes.

Afin de mieux comprendre cet effet, des données thermodynamiques relatives à la formation de certains
complexes, ainsi que la structure des différents complexes dont il est question, sont présentées dans le
tableau 3. Le ligand éthylène-diamine qui est symbolisé par « en » a pour structure H2N–CH2–CH2–NH2.

C6. Écrire les équations des réactions de formation des quatre complexes du tableau 3 à partir de
[Cu(OH2)6]2+, sans utiliser leur représentation spatiale afin de simplifier les écritures.

N.B. : pour la suite, les grandeurs thermodynamiques standard de réaction se rapportent aux réactions de
formation des complexes à partir de [Cu(OH2)6]2+ et des ligands azotés (NH3, en, etc...).

Complexe

(a) (b) (c) (d)

Environnement
quatre O et deux N quatre O et deux N deux O et quatre N deux O et quatre N
du métal
log(β) 7,2 8,1 11,9 14,6
–1
ΔrH° (kJ.mol ) –43,3 –43,5 –79,8 –82,3
–1
–T.ΔrS° (kJ.mol ) +2,2 –2,5 +11,9 –1,2
2+
Tableau 3 : Données relatives à la formation de certains complexes à partir de [Cu(OH2)6] à 298 K

C7. Donner, à une température T, l’expression mathématique qui relie la grandeur log(β) relative à la
constante globale de formation du complexe étudié aux enthalpie et entropie standard de réaction de
formation.

7/11
 C8. Envisager quel facteur, enthalpique ou entropique, contribue le plus à l’effet chélate à 298 K. La
contribution entropique est quantifiée par la grandeur – T.ΔrS°.

C9. Justifier le résultat précédent à l’aide d’arguments physiques sur des considérations moléculaires.
Il est conseillé de s’appuyer sur le bilan des réactions de complexation.

III. Effet macrocycle

L’effet macrocycle correspond au fait qu’un complexe formé d’un métal et d’un ligand macrocyclique est plus
stable qu’un complexe formé du même métal et d’un ligand linéaire, pour des environnements semblables
d’atomes directement liés autour du métal. Autrement dit, si l’on veut former un complexe de cuivre avec un
ligand présentant quatre atomes d’azote, mieux vaut, pour ce qui est de la stabilité du complexe, que les
quatre atomes d’azote se trouvent sur un ligand cyclique plutôt que sur un ligand linéaire.
Afin de mieux comprendre cet effet, les structures des différents ligands et complexes, et des données
thermodynamiques relatives à la formation de deux complexes sont présentées dans les tableaux 4 et 5.

De plus, la formation de ces complexes est modélisée par deux étapes successives :
- Première étape : le ligand se réorganise géométriquement autour du métal ;
- Seconde étape : le ligand réorganisé forme avec le métal des liaisons chimiques métal–ligand.

NH2 H2N

Complexe HN NH
Triéthylène-tétramine (ten)

Environnement du HN NH
deux O et quatre N deux O et quatre N
métal
log(β) 14,9 24,5
ΔrH° (kJ.mol )
-1
–62,2 - HN NH
– T.ΔrS° (kJ.mol-1) –23,1 - cyclène
Tableau 4 : Données relatives à la formation à 298 K des complexes [Cu(OH2)2(ten)]2+ et
[Cu(OH2)2(cyclène)]2+ à partir de [Cu(OH2)6]2+, et structures de la triéthylene-tétramine et du cyclène

T (K) 278 288 298 308 318

log(β) 25,73 25,11 24,54 24,00 23,49

2+
Tableau 5 : Évolution de la constante globale de formation du complexe [Cu(OH2)2(cyclène)] à partir de
[Cu(OH2)6]2+ à différentes températures

C10. À partir des données fournies dans le tableau 5, retrouver les valeurs de l’enthalpie et de
l’entropie standard de formation du complexe [Cu(OH2)2(cyclène)]2+.

C11. Il est d’usage de considérer que la seconde étape est thermodynamiquement identique pour
chacun des deux ligands ten et cyclène. Proposer une explication à cette affirmation basée sur les
équations de formation des complexes [Cu(OH2)2(ten)]2+ et [Cu(OH2)2(cyclène)]2+ du tableau 4.

8/11
 C12. En comparant les réorganisations qui ont lieu dans la première étape pour les ligands ten et
cyclène, expliquer les différences de valeurs d’enthalpie et d’entropie standard de réaction entre les
deux ligands, puis déduire la nature entropique et/ou enthalpique de l’effet macrocycle.

Ainsi, de plus en plus de radiosondes sont conçues sur le modèle de PPC-DOTA radioétiqueté au cuivre-64,
permettant d’obtenir des outils pour imager spécifiquement certains processus biologiques, notamment liés
aux différents stades de l’évolution des tumeurs. Cependant, il est aussi utile d’avoir à disposition une
radiosonde peu spécifique qui permet d’imager à peu près n’importe quel type de cancer, à n’importe quel
stade d’évolution de la tumeur. Un exemple d’une telle radiosonde, très fréquemment utilisée, est le 2-
[18F]fluoro-2-désoxyglucose. C’est un analogue du glucose qui est donc principalement métabolisé par les
cellules fortement consommatrices de glucose, tel que les neurones, le foie, et... les cellules tumorales.

Deuxième Partie - Synthèse d’une radiosonde au fluor-18

La première synthèse de la radiosonde 2-[18F]fluoro-2-désoxyglucose, notée [18F]FDG (le crochet indiquant

le marquage isotopique), a été faite en 1976 par fluoration électrophile du glucal triacétylé. Cette partie étudie
sa synthèse historique à partir du glucose, selon le schéma présenté sur la figure 7.
O O
O O
OH O O
O
HO O (excès) O O HBr, CH3COOH, 20 °C Br O
O O
O
HO OH 4-DMAP (cat.), t.a. O O (92 %) O O
OH solvant : pyridine O O O O
(100 %) O O

5 6 7

t.a. = température ambiante Zn(s), CH3COOH

N N (aq) = en solution aqueuse 2,5 h, 0 °C
(cat.) = en quantité catalytique (98 %)
pyridine 4-(N,N-diméthylamino)pyridine
(4-DMAP)

O O

OH O O
HO O 18F O O
1 mol.L –1 HCl (aq) O 18F
2, CFCl3, –78 °C, 2 min O
18F OH 18F O O
130 °C, 30 min puis H 2O
OH O O O O

[18F]FDG [18F 2]9 8

18
Figure 7 : Chemin de synthèse pour l’obtention de [ F]FDG

D1. La première étape du mécanisme de la transformation 5 → 6 est donnée sur la figure 8. Proposer
la suite de ce mécanisme pour une seule fonction alcool symbolisée par R-OH.

O O O O
N N N N
O O

Figure 8 : Début du mécanisme de la transformation 5 → 6

9/11
 D2. Justifier l’appellation de “catalyseur nucléophile” donnée à la 4-DMAP pour cette réaction, puis
l’intérêt de son utilisation.

D3. Dessiner le pentaacétate 6 (qui est le stéréoisomère majoritaire) dans sa conformation la plus
stable. Justifier la stéréochimie de 6, à l’issue de la transformation 5 → 6.

D4. Proposer un mécanisme sans justification de stéréochimie pour la transformation 6 → 7.

D5. Au cours de la transformation 7 → 8, le composé 7 est mis à réagir avec du zinc métal, et il se
produit une réaction d’oxydo-réduction avec formation d’un sel de zinc. Préciser la nature de l’oxydant
et du réducteur intervenant dans cette réaction, en proposant un argument.

Les principaux nombres d’onde relevés sur les spectres infrarouge du bromé 7 et du glucal protégé 8 sont
donnés dans le tableau 6. Des valeurs de nombres d’onde de vibrations d’élongation de quelques groupes
fonctionnels caractéristiques sont également fournies dans le tableau 7.

Composé 7 (n, cm–1) 2962 1748 1435 1369 1218 1162 1112 1079 1042 554
Composé 8 (n, cm–1) 2960 1746 1651 1437 1372 1102 1047 - - -
Tableau 6 : Nombres d’onde n relevés pour les composés 7 et 8

Liaison O–H C–H C=O C=C C–F C–Cl C–Br C–I

n (cm–1) 3670 – 3200 2990 – 2810 1820 – 1680 1680 – 1620 1400 – 1000 800 – 600 750 – 500 ~ 500
Tableau 7 : Gamme de nombres d’onde n de vibrations d’élongation visibles en spectroscopie infrarouge

D6. Justifier le fait que l’on puisse suivre la transformation 7 → 8 par spectroscopie infrarouge.

La transformation 8 → 9 est l’étape lors de laquelle le fluor radioactif est incorporé dans la molécule
précurseur. Deux espèces chimiques sont alors produites : le composé désiré [18F2]9, ainsi qu’un sous-produit
diastéréoisomère sans utilité ici, noté [18F2]épi9. La proportion obtenue de [18F2]9 par rapport à [18F2]épi9
dans le brut réactionnel est de l’ordre de 4:1. Le mécanisme de la formation de [18F2]9 à partir de 8, ainsi que
l’équation-bilan de cette transformation sont donnés sur la figure 9.

18F 18F 18F 18F

18F
AcO AcO OAc 18F OAc
AcO OAc AcO OAc
18F 18F
a) O OAc O O O
OAc
OAc
OAc
8 [18F]int2 [18F]int3 [18F 2]9

AcO 18F OAc 18F OAc

AcO OAc AcO OAc
18F 18F
b) O OAc + 2 = O ; O
OAc 18F

8 [18F 2]9 [18F 2]épi9

(4:1)
Figure 9 : a) Mécanisme de la formation de [18F2]9 par difluoration du composé 8
b) Équation-bilan de la réaction entre le composé 8 et le difluor 18F2

D7. Identifier le produit noté 10 qui proviendrait de la réaction du glucal protégé 8

sur le N-bromosuccinimide en présence d'eau (N-bromosuccinimide abrégé en
NBS, structure ci-contre). Détailler ce mécanisme de réaction en mettant en
évidence son aspect stéréochimique. Molécule de NBS

10/11
 D8. Indiquer à quel type de réaction se rapporte l’action du difluor marqué sur l’alcène 8 du point de
vue mécanistique.

La formation préférentielle de [18F2]9 par rapport à [18F2]épi9 est contrôlée par la cinétique : elle est donc liée
à la différence entre les chemins réactionnels aboutissant à ces deux composés. Afin de comprendre l’origine
de la formation diastéréosélective de [18F2]9 au cours de cette transformation, sur la figure 10 est représenté
le diagramme énergétique pour les deux chemins réactionnels, correspondant à l’attaque du composé 8 sur
18
F2 par la face “du dessus” (aboutissant à [18F2]9) ou “du dessous” (aboutissant à [18F2]épi9) du plan moyen
de 8.
18F
E AcO + 18F
O
OAc
[18F]int2 OAc

OAc
AcO OAc
OAc O
AcO OAc 18F
18F
O [18F]int1
[18F]int3 + 18F
+ 18F
AcO
O OAc
OAc
8
+ 18F 2

18F OAc
AcO OAc
18F OAc
AcO OAc O
18F 18F
O
[18F 2]épi9
C.R. [18F 2]9 C.R.

Figure 10 : Diagrammes énergétiques pour la formation des diastéréoisomères [18F2]9 et [18F2]épi9 à partir
du glucal triacétylé 8 et du difluor marqué (C.R. en abscisse est la coordonnée de réaction)

D9. Justifier le positionnement énergétique relatif des deux intermédiaires réactionnels [18F]int1 et
[18F]int2, puis celui des deux intermédiaires réactionnels [18F]int1 et [18F]int3.

D10. À l’aide d’argument(s) cinétique(s) basé(s) sur ce diagramme énergétique, expliquer pourquoi
l’action de 18F2 sur le glucal triacétylé 8 donne majoritairement le difluoré [18F2]9.

D11. Énoncer le postulat de Hammond. Déterminer le résultat de son application à cette

transformation en matière de stéréosélectivité. Proposer un commentaire sur l’adéquation ou
l’inadéquation avec les observations expérimentales à l’aide d’arguments physiques.

La radiosonde 2-[18F]fluoro-2-désoxyglucose est ensuite obtenue par hydrolyse acide du difluoré [18F2]9.

DONNÉES :
Constante des gaz parfaits : R = 8,314 J.K–1.mol–1 ;
Constante d’Avogadro : NA = 6,02.1023 mol–1.

FIN DE L’ÉNONCÉ

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