Signalisation cellulaire

Présenté par:
r
D DUméUS, MD,
PhD (DrSc)
Gynécologue
 Comme les organismes multicellulaires, les cellules ont individuellement
besoin de percevoir leur environnement et d’y répondre (nutrition,
lumière, dangers….)
Dans un organisme multicellulaire, chaque cellule utilise ces capacités
pour communiquer avec les autres cellules

Trois (3)Stratégies/modes des communications cellulaires sont possibles

❶ sécrétion de substances chimiques ⇨ signal à distance
❷ contact physique direct ⬄ molécules liées à la membrane
❸ jonctions type « gap » ⇨ échange de molécules informatives

2
Trois stratégies de communication :

1) les jonctions perméables ou communicantes (‘gap junctions’)

:

• Jonctions intercellulaires mettant en relation le

cytoplasme de deux cellules voisines
➢ permettent le passage de petites molécules diverses
entre les cytoplasmes des cellules voisines ;
➢ Plaques comportant de grands canaux intercellulaires
laissant passer de petites molécules hydrophiles
➢ Echange métabolique/électrique
➢ fonctionnement coordonné des cellules d’un même tissu ;

3
2) les contacts directs par l’intermédiaire de molécules liées à la
membrane plasmique : Les molécules d’adhérence:
• permettent des associations spécifiques entre types
cellulaires différents ;

• permettent la stimulation des processus complexes

d’activation, différenciation, de routage cellulaires ;

juxtacrine
4
3) l’émission des signaux chimiques spécifiques (hormones,
cytokines, radicaux libres gazeux, neuromédiateurs) ;

• à destination des cellules – cibles plus ou moins éloignées

des cellules émettrices et disposant des récepteurs
spécifiques La
: Signalisation Cellulaire .

5
 Les moyens de la transmission chimique
Les récepteurs
de surface cellulaire
traduisent les signaux en utilisant
des molécules informatives
➢ liés aux canaux ioniques
➢ catalytiques
➢ liés aux protéines G :
transducteurs qui activent ou inactivent
des enzymes liées à la membrane plasmique
ou des canaux ioniques

intracellulaires

ex par les hormones stéroïdes

anscription des gènes
r des séquences ADN spécifiques
6
 Les différents types de récepteurs
• Les récepteurs membranaires de surface
cellulaire
Récepteur
membranaire de
surface

Molécule de signalisation
hydrophile/ hydrosoluble
• Les récepteurs
intracellulaires Molécule de
signalisation
hydrophobe/
liposoluble
Protéines de
transport Récepteur 7
intracellulaire
Récepteur intracellulaire

protéines régulatrices de gènes ⇨ lent

(ex : hormones stéroïdes)
ou
enzymes ⇨ rapide
(ex NO activant la guanylate cyclase
⇨production de GMP cyclique)

localisation cytosol ou noyau cellulaire

Récepteur 8
intracellulaire
Les Récepteurs Nucléaires

Les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, la Vitamines

D, l’Acide rétinoïque sont des signaux hydrophobes.
• portées dans la circulation générale par des
protéines transporteuses ;
• qui les relarguent au niveau des cellules cibles.

Les signaux hydrophobes :

• n’agissent pas par l’intermédiaire de 2 nd messagers ;

• traversent la membrane plasmique et se lient à leur

récepteur spécifique à l’intérieur de la cellule ;
• exercent leur action au niveau nucléaire :
=> Récepteurs nucléaires:
9
Les Récepteurs Nucléaires

=> Récepteurs nucléaires:

• protéines qui appartiennent à une superfamille
de récepteurs (# 50 membres dans l’espèce
humaine) ;

• situés dans le noyau ;

• agissent comme des facteurs de transcription

inductibles par un ligand (ex. hormones
stéroïdiennes) ;

• beaucoup n’ont pas de ligand identifié : ils sont

dits Récepteurs nucléaires orphelins.

10
Récepteurs de surface

Concernent la grande majorité des signaux

Utilisent le couplage à
➢ canal ionique = flux d’ions = effet électrique
➢ protéine G = protéine activée vers cascade de signalisation
➢ enzyme = protéine activée vers cascade de signalisation

Ces récepteurs sont la cible des signaux physiologiques mais aussi

de beaucoup de molécules étrangères (héroïne, nicotine, poivre ….)

De nombreuses recherches de l’industrie du médicament s’attachent à trouver

des substances se liant à un récepteur défini

11
 Les différents types de récepteurs
membranaires de surface

• Les récepteurs
ionotropiques
Canal
• Les récepteurs couplées aux ionique
protéines G

Enzyme
protéine enzym
activée
G e
• Les récepteurs avec une activité
enzymatique

Domaine
Domaine catalytique catalytique 12
Comment la cellule répond elle à ces signaux ?

Signaux
extracellulaires

Croissanc
e/Survie
Différenciati Apoptos Proliférati
on e on
 Réponses cellulaires variées vis-à-vis de multiple signaux
extracellulaires
A

B
C survivre

B Se diviser
C
E
A D

B
C Se différencier

G
F

mourir
 La communication intercellulaire
par des signaux chimiques
(signalisation cellulaire)

➢ Différents types de communications intercellulaires

➢ Médiateurs chimiques

➢ Récepteurs membranaires

15
➢ Différents types de communications intercellulaires

16
 Généralités
La communication intercellulaire est l’une des caractéristiques
des organismes pluricellulaires, assurée par des molécules
chimiques (molécule signal) émises par une cellule sécrétrice
(émettrice) et reconnues par une cellule cible (dite réceptrice).
Cellule sécrétrice Cellule cible

Médiateur chimique
(molécule signal)

Récepteur
membranaire
17
➢ La communication intercellulaire est indispensable à la vie :
➢ Coordination des cellules et des tissus pour les différentes fonctions
vitales.
➢ De très nombreuses pathologies sont liées à des altérations des
mécanismes de communication : Cancer, maladies neurologiques ou
neurosensorielles, maladies endocriniennes, troubles du rythme
cardiaque…
Réponse
Médiateur chimique
Cellule Cellule cible cellulair
sécrétrice (réceptrice) e

❑ Régulation des voies métaboliques

❑ Régulation de l’expression génique
❑ Modification de cytosquelette
❑ Modifications au niveau de la membrane

18
 Les types de communications

Il existe 4 grands types de communications intercellulaires

1. Communication Endocrine

✓ La cellule émettrice est une cellule endocrine qui agit à distance sur la cellule
réceptrice par des médiateurs chimiques (hormones).

✓ La molécule signal (hormone) est libérée dans la circulation sanguine générale.

✓ Ce mode de communication est lent, en raison du délai nécessaire pour

que l’hormone atteigne ça cible.

✓ Ce mode entraine la dispersion du signal dans l’organisme

19
20
 2. Communication paracrine:

✓ Sécrétion des médiateurs chimiques dans le milieu extracellulaire.

✓ Action Sur une cellule cible au voisinage de la cellule émettrice (médiateur local).
Exemple de médiateurs :VEGF : facteur de croissance endothélial , cytokines.

Cellule sécrétrice

Cellules cibles

Médiateur local

Paracrine: les molécules de signalisation sont relarguées dans l’espace extracellulaire

et agissent sur des cellules avoisinantes
21
 3. Communication autocrine:

✓ La cellule sécrète un signal qui agit sur l’un de ses propres récepteurs.
✓ Médiateur local via le milieu extracellulaire.
✓ Exemple de médiateurs :EGF: Facteurs de croissance épidermique, Cytokines.

22
 4. Communication synaptique chimique (neurocrine):
✓ Le médiateur chimique est un neurotransmetteur.
✓ Le médiateur chimique est libéré par l’élément pré-synaptique et agit seulement sur
l’élément post-synaptique d’une jonction spécialisée.

Synaptique:
Cela a lieu dans les neurones qui transportent le signal électriquement le long de leur axone,23et
qui sécrétent des neurotransmetteurs au niveau de leur synapses, neurotransmetteurs qui vont
agir sur le corps celluaire du neurone voisin
Resume des 4 Types de signalisation

24
➢ Médiateurs chimiques

25
 Les médiateurs chimiques (molécules informatives)

La communication intercellulaire fait intervenir 3 principaux types de signaux:

1. Des molécules informatives hydrosolubles
2. Des molécules informatives liposolubles
3. Des radicaux libres gazeux (gaz)

Exemples de mol. HYDROPHILES Exemples HYDROPHOBES

- Acides aminés et dérivés - Hormones stéroïdes (le cortisol/
neuromédiateurs (glutamate, GABA,…) métabolisme cellulaire, H. sexuelles/détermination
des K sexuels)
Hormones (noradrenaline)
- Hormones thyroïdiennes (augmentation
- Peptides du métabolisme)
neuromédiateurs - Les rétinoïdes (lipides médiateurs locaux
- Protéines: glycoprotéines, lipoprotéines impliqués dans le développement)
- Autres: lumière, odeurs - Vitamine D (contrôle du métabolisme du
calcium) 26
 Quelles sont les étapes de la signalisation ?
Molécule de signalisation
extracellulaire
Récepteur
membranaire

Protéines de signalisation
intracellulaires

Protéines Protéines
du Facteur cibles
cytoplasme de
Modification du transcripti
Modification
on de
métabolisme, de la
l’expression des 27
structure cellulaire
1. Les molécules informatives hydrosolubles Acides aminés, peptides, proteines

28
2. Les molécules informatives Hormones stéroïdes et l’hormone
liposolubles thyroïdienne
Diffusion
simple

29
 Monoxyde d’azote (MO)
3. Les radicaux libres gazeux Monoxyde De carbone (CO)

Cellule
endothéliale
NO

NO
Cellule
musculaire lisse
Concentration de Ca ++

Relaxation

30
➢ Récepteurs membranaires

31
 Les récepteurs membranaires
Les récepteurs membranaires sont des protéines transmembranaires
à 3 grands domaines:

1. Extracellulaire: hydrophiles (glycosylé), site de reconnaissance et

fixation spécifique du ligand.
2. Transmembranaire: séquences hydrophobes.
3. Intracellulaire: Domaine fonctionnel (transduction du signal).

On distingue 3 grands types de récepteurs membranaires:

• Récepteurs couplés aux protéines G

• Récepteurs enzymes
• Récepteurs canaux ioniques.

32
I. Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)

33
Diversité des stimuli capables d’activer les RCPG. Les RCPG sont capables de
reconnaitre des ligands extrêmement variés (photons, ions, molécules
odorantes, peptides, lipides, protéines…).
34
 2. Les récepteurs à activité enzymatique
(récepteurs enzymes)
✓ Ils possèdent un seul domaine transmembranaire, un domaine extracellulaire
glycosylé et un domaine intracellulaire à activité enzymatique (ou associé à
une enzyme)
Il Existe 4 grandes classes de récepteurs enzymes:
a) les récepteurs à activité kinase (Tyrosine, sérine/thréonine)
- Les récepteurs à activité tyrosine kinase intrinsèque (RTK).
Par ex: récepteur au PDGF, à l’EGF, IGF... Voie Ras/MAPK.
- Les récepteurs à activité sérine/thréonine kinase, ex: TGF-β. .
b) les récepteurs à activité phosphatase (Tyrosine, sérine/thréonine).
- RTPase, par ex: CD45
c) Les récepteurs couplés aux kinases(Tyrosine, histidine)
- Les récepteurs couplés à une tyrosine kinase. Ex: Voie JAK/STAT des cytokines
- Les récepteurs couplés à une sérine/thréonine kinase. Ex: Voie du TNFα
d) les guanylates cyclases transmembranaires (synthèse de GMPc).
Ex : Récepteur à l’ANF (Atrial Natriuretic factor)
NB:
En l’absence d’interactions, un signal peut être envoyé d’une protéine à une
autre par l’intermédiaire d’un « second messager »
• Soluble: AMPc, Ca2+, IP3 35

• Membranaire: diacylglycérol, PIP3,…

a) les récepteurs à activité tyrosine kinase

(EGF : Epidermal growth factor. PDGF : Platelet Derived GF. NGF : Nerve GF.
IGF-1 : Insulin-like GF1).
36
3. Les récepteurs canaux ioniques ligands -dépendants
Ce sont des canaux ioniques ligand–dépendant, qui constituent une
superfamille de récepteurs multimériques, dont chaque monomère possède
4 domaines transmembranaires (exemples: [Link], sérotonine, GABA….)

Récepteur nicotinique
musculaire de l’Acétylcholine
37
Introduction à la communication et à la signalisation cellulaire
Communication cellulaire: Les Principes généraux
Comment les cellules communiquent elles?
Par l’intermédiaire de molécules liées à la membrane plasmique (moléc. d’adhérence)
Directement de cytoplasme à cytoplasme (jonctions Gap)
Par l’intermédiaire de molécules sécrétées
Les différents types de signaux chimiques
Radicaux libres gazeux (NO, CO)
Molécules hydrophobes (hormones stéroïdes,…)
Molécules hydrosolubles (acides amines, peptides, protéines,…)
Les différentes formes de communications via les molécules sécrétées
Paracrine
Endocrine
Synaptique
Autocrine
Le devenir d’une cellule dépend de l’intégration de différents signaux

Signalisation cellulaire: Les grands principes

La signalisation repose sur des interactions protéiques
Domaines protéiques: SH2, SH3, PH
Les changements structuraux des protéines entraînent des changements d’affinités entre partenaires
protéiques
Les phosphorylations jouent un rôle essentiel dans ces changements structuraux
• Cascades de phosphorylation
• Une majorité des protéines de signalisation sont des protéines kinases ou des phosphatases
• Protéines G
Ces interactions protéiques ne se font pas au hasard dans le cytoplasme

En l’absence d’interactions un signal peut être envoyé d’une protéine à une autre par l’intermédiaire d’un « second
messager »
Soluble: AMPc, Ca2+, IP3
Membranaire: diacylglycérol, PIP3,… 38
 Protéines kinases/phosphatases

protéines activées ou inactivées par

phosphorylation

Activateur non
phosphorylé

KINASE PHOSPHATASE
(ajout d’un (élimination d’un
groupement groupement
phosphate) phosphate)
Activateur phosphorylé

La transduction intracellulaire du signal se fait

par un mécanisme de phosphorylations 39
intracellulaires
Voies de signalisation
Présenté par:
r
D DUméUS, MD , PhD (DrSc)
Gynécologue
 EXPEDITEUR EGF

- Autocrine
- Paracrine
EGF
- Endocrine
- Neurocrine
ER
R/

Message /
LE MESSAG
LE FACTEU

Courrier
EGF
M. EGF-R
Plasm

RECIPIENDAIRE GRB2 SOS

1
Mediateurs
RAS-GTP
Effecteurs
RAF
moleculair p
Cytoplasm
es
e
p
MEK

p
ERK

Transcription
Et
Traduction ELK1 p
EFFET / Noya
FEEDBACK u
 Fig. 2.2: La voie des MAP EGF

kinases. M.
Plasm
EGF-R
MAP: Mitogen-activated protein GRB2 SOS
1
EGF: Epidermal growth factor
RAS-GTP
EGFR: Epidermal growth factor receptor
RAF
p
GRB2 : Growth factor receptor binding protein 2 Cytoplasm
e
SOS1: Son of sevenless homolog 1 p
MEK
RAS Rat sarcoma virus
RAF : Rat fibrosarcoma virus ERK
p

MEK : MAPK-ERK kinase

Transcription
ERK (MAPK): Extracellular signal-regulated kinase Et
Traduction ELK1 p
Noya
ELK : ETS-like kinase u

Selon la voie de signalisation la plus classique, l’activation d’un RTK permet le recrutement d’une
protéine à domaine SH2 appelée GRB2 ; le domaine SH3 de GRB2 est reconnu par une protéine
SOS1, qui est un facteur d’échange GDP-GTP pour les protéines RAS. RAS-GTP peut recruter à la
membrane une protéine RAF, qui reçoit alors une ou plusieurs phosphorylations catalysées par
d’autres kinases (PKA, PAK, SRC), ce qui active sa fonction de kinase. RAS-GTP est désactivé par son
activité GTPasique propre, stimulée par la protéine RASGAP (RAS GTPase-activating protein). RAF
phosphoryle et active une protéine MEK, qui phosphoryle et active une protéine ERK, qui
phosphoryle et active un facteur de transcription comme ELK1 ou une kinase de la famille MK.
Fig.: La voie des MAP kinases. EGF
M. EGF-R
Plasm
GRB2 SOS
1

RAS-GTP
RAF
p
Cytoplasm
e
p
MEK

p
ERK

Transcription
Et
Traduction ELK1 p
 La voie des -------------
kinases.
?
?
? ?
GRB2 SOS
1

RAS-GTP

? p
?
p
MEK

p
?

Transcription

?
Et
Traduction ELK1 p
Noyau
Fig: La voie des MAP kinases. EGF
M. EGF-R
Plasm
GRB2 SOS
1

RAS-GTP
RAF
p
Cytoplasm
e
p
MEK

p
ERK

Transcription
Et
Traduction ELK1 p
Noya
u

Selon la voie de signalisation la plus classique, l’activation d’un RTK permet le recrutement d’une
protéine à domaine SH2 appelée GRB2 ; le domaine SH3 de GRB2 est reconnu par une protéine
SOS1, qui est un facteur d’échange GDP-GTP pour les protéines RAS. RAS-GTP peut recruter à la
membrane une protéine RAF, qui reçoit alors une ou plusieurs phosphorylations catalysées par
d’autres kinases (PKA, PAK, SRC), ce qui active sa fonction de kinase. RAS-GTP est désactivé par son
activité GTPasique propre, stimulée par la protéine RASGAP (RAS GTPase-activating protein). RAF
phosphoryle et active une protéine MEK, qui phosphoryle et active une protéine ERK, qui
phosphoryle et active un facteur de transcription comme ELK1 ou une kinase de la famille MK.
Fig.: La voie des MAP kinases. EGF
M. EGF-R
Plasm
GRB2 SOS
1

RAS-GTP
RAF
p
Cytoplasm
e
p
MEK

p
ERK

Transcription
Et
Traduction ELK1 p
Différentes classes des récepteurs enzymes par rapport
à leurs spécificité
 Interaction entre seconds messagers

AMPc .
Ca++
GMPc
• L’AMPc contrôle le métabolisme du calcium
• Le Ca++ contrôle le métabolisme de l’AMPc
• L’AMPc module la sensibilité au Ca ++
d’éléments impliqués dans la réponse cellulaire
dépendante du Ca++
• Le Ca++ et l’AMPc contrôlent les mêmes
fonctions cellulaires ( Sécrétion, contraction
musculaire)
 Récepteurs couplés aux canaux ioniques :
Rôle du calcium ( second messager )

Phospholipase C
Canal
I PP Calcique

Ac IP3 Enzyme Ca
arachidonique
Ca ++ dépendante
LCT Ac A Ca ++

Diacylglycérol DAG
Calmoduline

[Link] P KINASE

P PHOSPHORILEE Réponse cellulaire [Link]

 Récepteurs couplés à une protéines G ( RCPG)
Le message doit passer par plusieurs étapes, afin d’être
reçu et correctement interprété par la cellule cible.
Ces étapes sont aux nombre de sept :

➢ Le ligand se fixe le RCPG qui lui est spécifique

➢ Le récepteur modifie sa conformation tridimensionnelle
et active la protéine G.
➢ Le GTP quitte la sous unité α de la Protéine G (PG)
➢ Le GTP remplace le GDP sur le site de fixation
nucléotide de la sous unité α
 Récepteurs couplés à une protéines G ( RCPG)

➢ La sous unité α est activé par liaison avec le GTP

et se détache du dimère β de la protéine G;
➢ Les deux complexes α GTP et β et activent, chacun de son
coté, un effecteur différent ;
➢ Hydrolyse du GTP en GDP par l’activité GTPase
intrinsèque de la sous unité α, la molécule α GDP se
réassocie avec le dimère β
 Messagers chimiques

Gs Gi
+ -
AC
αG αG
β γ γ
DP β DP

Protéine G ATP AMPc Protéine G

stimulatrice inhibitrice
[AMPc] ↓ ou↗
cytosol
Activation des PKA

Cascade de phosphorylation

Effets cellulaires
 Notion de second messagers

AMPLIFICATEUR : ADENYL CYCLASE

Formation de l’APMC: Second messager
AMPc occupe un R Cytoplasmique
ACIVE UNE PROTEINE KINASE : AMPc [Link]
Le complexe phosphorile une protéine
Protéine phosphorilée Répnose cellulaire

Les protéines kinases : Assurent la liaison entre l’activation des récepteurs et membranaires
et celles des gènes du noyau.
Fig. – La voie de signalisation Pi3K / AKT
Fig. – La voie de signalisation du TGFβ.
Le précurseur du TGFβ est clivé dans le réticulum endoplasmique, mais la partie N-terminale (losanges)
reste liée au TGFβ par liaison non covalente. Dans le milieu extracellulaire, il est sus- ceptible d’être
inactivé par liaison avec des protéines comme la chordine. Il est reconnu sur une cellule cible par un
récepteur de type II, le TβR2 ou TGFBR2 dont il permet la dimérisation et l’autophosphorylation croisée.
Le récepteur de type II recrute et phosphoryle deux molécules de récepteur de type I, le TβR1 ou
TGFBR1 ou ALK5. Le complexe hexamérique est susceptible de s’associer à un corécepteur comme le β-
glycane (TGFBR3) ou l’endogline. Le récepteur de type I est capable de phosphoryler un facteur de
transcription SMAD2 ou SMAD3 grâce à l’in- tervention d’une protéine d’ancrage, SARA. Cette
phosphorylation peut être inhibée par une autre protéine SMAD, SMAD6 ou SMAD7. Le facteur de
transcription phosphorylé est associé à SMAD4 pour migrer dans le noyau, reconnaître des
L’activation des facteurs de transcription Smad

Le TGFb induit un
rapprochement des chaines
réceptrices

Activation de l’activité kinase de

TβR-II

P
Smad2/ Translocati
Smad4
3 on
Smad2/ nucléaire
P 3 t é ro
H é
r i s atio
é
dim P
P n Smad2/
Smad2/ Activation de
la
Smad4
3
3
P transcription
Smad2/
Smad4 ++
3
Fig. – La voie Wnt-β-caténine.

En présence d’un ligand WNT sur le récepteur FZD, la protéine DSL est
recrutée, sans doute via l’activation d’une protéine G, ce qui permet la
phosphorylation du corécepteur LRP5/6 par la CK1γ et la GSK3β, et le
recrutement de l’axine à la membrane. Le complexe de destruction est
dissocié et la β-caténine non phosphorylée peut entrer dans le noyau où
elle s’associe à un ensemble de molécules impliquées dans la répression
de la transcription, en particulier les fac- teurs TCF/LEF. La levée de la
répression permet la transcription de nombreux gènes de prolifé- ration,
dont le gène MYC et celui de la cycline D1, tous deux impliqués dans la
Fig. – La voie Wnt-β-
caténine.
Fig. 7-3 – Les voies Wnt non canoniques.
Ces voies de signalisation sont bien activées par un message WNT
mais ne mettent pas en jeu la β-caténine.
La protéine DSL permet l’activation de petites protéines G comme la
protéine RAC, qui permet l’activation d’une cascade de MAP kinases
aboutissant à la phosphorylation du facteur de transcription JUN et
à l’activation de gènes de prolifération.
Fig. 7-3 – Les voies Wnt non
canoniques.
Fig. – La voie de signalisation Notch.
À l’issue de sa synthèse, le récepteur NOTCH est fucosylé et glucosylé sur des résidus sérine et
thréonine des domaines EGF-like, dans le réticulum endoplasmique (A). Il est ensuite clivé au niveau
du site S1 du domaine HD par une protéase appelée furine (B), mais les deux produits de ce clivage,
NCED et NTMIC, restent associés par des liaisons non covalentes au niveau du domaine HD pour
former un hétérodimère. Au niveau membranaire, le récepteur NOTCH peut être reconnu par des
ligands DSL d’une autre cellule par une interaction homotypique des domaines EGF-like (C). Cette
reconnaissance entraîne le démasquage d’un site de clivage S2 du domaine HD du NTMIC par une
protéase ADAM, qui permet ensuite un nouveau clivage, au niveau des sites transmembranaires S3 et
S4, par le complexe protéolytique γ -sécrétase (D). Le récepteur ainsi tronqué (NICD) peut migrer vers
le noyau grâce à ses domaines de localisation nucléaire (E). Il est reconnu, au niveau de son domaine
RAM, par une protéine CSL capable de se fixer sur l’ADN, ce qui permet le recrutement d’une protéine
MAML au niveau des domaines ANK (F) et la transcription des gènes cibles peut avoir lieu. Le NCID est
Fig. – La voie de signalisation
Notch
 Les récepteurs toll-like, l’interleukine 1 et le
NFκB

Fig. – La voie de signalisation principale au départ des TLR et de l’IL1R.

Après l’intervention d’une protéine adaptatrice (MYD88), la kinase IRAK1 peut
s’autophos- phoryler et recruter d’autres protéines adaptatrices (TRAF6, PELI1). Le
complexe 1 ainsi formé peut activer la kinase membranaire TAK1, phosphorylée par
IRAK1, et donner naissance à un deuxième complexe qui recrute les protéines
adaptatrices TAB1 et TAB2. Ce dernier complexe peut quitter la membrane et
phosphoryler la protéine IKK, elle-même constituée de deux uni- tés kinase, IKKα et β,
et d’une unité régulatrice, IKKγ ou NEMO. IKK peut alors phosphoryler IκB, ce qui la
conduit vers le protéasome. Les facteurs de transcription de la famille NFκB-REL sont
libérés et leur séquence de localisation nucléaire démasquée : ils peuvent être
transloqués dans le noyau et exercer leur fonction.
Représentée ici est la voie « canonique » ; il existe, selon le récepteur activé, d’autres
modalités pour aboutir à l’activation de NFκB ou des IRF ; ces modalités font appel
essentiellement à d’autres protéines adaptatrices et à d’autres kinases capables de
Fig. La voie de signalisation principale au départ des TLR et
de l’IL1R..
 Voie JAK/STAT3 par les interleukines
IL-6

Stat3
Dimérisation P
des protéines P
Stat3 Stat3
noya
Jak Jak u
Translocation
P P nucléaire
Stat3 P

Stat3
P P
Stat3
 Récepteurs couplés à des canaux
ioniques

Fig. – Signalisation calcique.

Le Ca2+ cytosolique (100 nM) peut provenir du milieu extracellulaire (1,3 mM) via des
canaux activés par des récepteurs (LGIC ou ROC) ou du réticulum endoplasmique via
des canaux acti- vés par l’IP3 (ITPR) ou le cADPR (RYR). Il est réexporté par des pompes
ATPasiques de la membrane plasmique (PMCA) ou du réticulum endoplasmique
(SERCA). L’IP3 est produit en particulier après activation d’un GPCR ou d’un RTK grâce
au clivage d’un lipide à inositol par une PLCβ ou d’une PLCγ. Le cADPR est produit à
partir du NAD par un récepteur comme CD38. Les réserves calciques du réticulum
endoplasmique peuvent être reconstituées à partir du milieu extracellulaire par un
canal direct appelé CRAC. Ainsi, les signaux pouvant moduler la concentration
cytosolique du Ca2+ peuvent être les ligands de GPCR (A) ou de RTK (B), des ligands de
CD38 (C), des ligands des LGIC (D), l’activation du CRAC étant réalisée par la déplétion
des réserves du réticulum endoplasmique. Parmi ses multiples actions, le Ca2+ acti- ve,
 Récepteurs couplés à des canaux
ioniques

Fig. – Signalisation calcique. Ca2+

Fig. – La signalisation de l’hypoxie.
En présence d’oxygène (A), le facteur de transcription HIF1α est
hydroxylé dans le cytoplasme sur deux résidus prolines ; cela permet sa
reconnaissance par la protéine VHL, qui fait partie d’un complexe E3 qui
le dirige vers le protéasome. En outre, HIF1α est hydroxylé dans le noyau
sur une asparagine, ce qui empêche sa reconnaissance par l’activateur de
transcription CBP qui permet l’acétylation des histones.
En absence d’oxygène (B), ces hydroxylations ne peuvent avoir lieu ;
HIF1α est stabilisé et peut migrer dans le noyau, reconnaître son
partenaire HIF1β et initier la transcription via la fixation de l’activateur
de transcription CBP.
Fig. – La signalisation de l’hypoxie.
Fig. 18-3 – Les protéines de la famille BCL2.
Ces protéines, dont quelques-unes seulement sont représentées ici, peuvent posséder
un domai- ne transmembranaire et jusqu’à quatre domaines particuliers, impliqués
dans la dimérisation (domaines BH1, BH2 et BH3), dans la régulation de l’ouverture
du pore de transition mito- chondrial (domaines BH1 et BH2) et dans l’interaction
avec une séquence de la protéine APAF1 (BH4). Les protéines anti-apoptotiques dont
le type est BCL2 sont insérées dans la membrane externe de la mitochondrie par
leur extrémité N-terminale et immobilisent la protéine APAF1 par leur extrémité C-
terminale. Certaines molécules pro-apoptotiques dont l’archétype est BAX ont un
domaine transmembranaire et des domaines de dimérisation et d’interaction
protéine- protéine. D’autres molécules pro-apoptotiques ne sont pas insérées dans la
membrane mito- chondriale (elles n’ont pas de domaine transmembranaire), mais
ont un tropisme mitochon- drial permis par leur domaine BH3 (protéines BH3 only )
Fig. 18-3 – Les protéines de la famille
Fig. 18-5 – Les récepteurs de mort cellulaire, leurs ligands et les
protéines adaptatrices.
Les ligands de la superfamille des TNF (FASL, TNF, TRAIL et autres
ligands) reconnaissent les récepteurs de la superfamille du TNR (FAS,
TNFR1 et R2, TRAILR1 et R2), ainsi que des récepteurs leurres (DcR)
dépourvus de domaines de liaison avec une protéine adaptatrice.
Fig. 18-5 – Les récepteurs de mort cellulaire,
leurs ligands et les protéines
Fig. 18-7 – La voie de l’apoptose intrinsèque (mitochondriale).
Divers signaux induits par des stress intracellulaires ou d’origine
extracellulaire sont apportés à la mitochondrie par des protéines
BH3 only et interagissent avec les protéines mitochondriales de la
famille BCL2, en favorisant l’ouverture du pore de transition. La
sortie du cytochrome c de la mitochondrie lui permet d’interagir
avec la protéine APAF1, de permettre son heptamé- risation en
apoptosome et de recruter les molécules de procaspase 9. Ces
dernières vont s’acti- ver en caspase 9 par protéolyse selon un
processus autocatalytique et activer à leur tour la pro- caspase 3
Fig. 18-7 – La voie de l’apoptose intrinsèque
(mitochondriale)
Fig. 18-8 – La voie de l’apoptose extrinsèque.
Divers signaux apportés par des ligands de mort cellulaire (FASL, TNF, TRAIL)
activent des récepteurs membranaires (FAS, TNFR, TRAILR) en provoquant leur
trimérisation. La partie cytoplasmique de ces récepteurs contient un domaine DD
qui leur permet de recruter une pro- téine adaptatrice (FADD, TRADD) pourvue d’un
domaine analogue ainsi que d’un domaine DED. Des molécules de caspase 8,
pourvues elles aussi de domaines DED, sont alors recrutées pour constituer, avec le
récepteur trimérisé et les protéines adaptatrices, un édifice supramolé- culaire, le
DISC. La caspase 8, activée par protéolyse selon un processus autocatalytique, est
alors capable d’activer la procaspase 3 en caspase 3 par protéolyse, cette dernière
pouvant alors détruire ses protéines cibles. La caspase 8 est également capable, dans
certaines cellules, d’acti- ver par protéolyse la protéine BID (protéine de type BH3
Fig. 18-8 – La voie de l’apoptose extrinsèque.
Initièe par ligands de mort cellulaire (FASL, TNF,
TRAIL).
 Fig. C-6 – Mise en œuvre des protéines HSP.
A. Les HSP sont transcrites en réponse à l’action de HSF. Le facteur de transcription
HSF1 est maintenu inactif par sa liaison avec la protéine HSP90 ; il s’en détache
sous l’effet du stress, ce qui lui permet de migrer dans le noyau et de se trimériser
pour induire la transcription des HSP.
B. La mise en œuvre des HSP se fait selon un processus complexe : les protéines «
clientes » sont recrutées par un complexe entre HSP70 et une cochaperone HSP40,
liées entre elles par une molécule adaptatrice HOP. L’ensemble se lie alors à un
dimère de protéine HSP90 lié à l’ADP. Un échange ADP-ATP, activé par une protéine
adaptatrice AHA1, permet un changement de conformation et assure la protection
de la protéine cliente afin qu’elle puisse exercer ses fonc- tions. À défaut de cet
échange d’ATP, la protéine cliente est couplée à l’ubiquitine et conduite vers le
protéasome. Les inhibiteurs de HSP (geldanamycine) ont pour effet d’inhiber cet
 Fig. C-6 – Mise en œuvre des protéines HSP.
A. Les HSP sont transcrites en réponse à l’action de HSF..
B. La mise en œuvre des HSP se fait selon un processus
Mécanisme d’action général des récepteurs nucléaires: HSP

82
 MERCI

Dr DUmeUS, MD. , PhD.

Gynecologue