1) DÉFINITION ET TYPES DES MUTATIONS
Les mutations sont des modifications des séquences de l’ADN d’un organisme.
- Les mutations peuvent être spontanées (résultant le plus souvent d’erreurs de réplication de l’ADN) ou induites
(altération de l’ADN par des agents mutagènes physiques ou chimiques).
- Les mutations se présentent sous trois formes selon la taille de l’ADN touché ; (1) celles touchant une seule
base constituent des mutations ponctuelles. (2) D’autres peuvent affecter une portion plus ou moins longue de
l’ADN et constituent donc des mutations géniques. (3) Les mutations affectant des parties beaucoup plus
importantes de l’ADN (chromosomes) sont des mutations chromosomiques.
- Chez les procaryotes et les eucaryotes unicellulaires, les mutations sont transmises automatiquement aux
descendants.
- Chez les eucaryotes supérieurs, seules les mutations germinales qui affectent les gamètes sont transmissibles
(héritables). Les mutations somatiques ne sont pas héritables, mais elles constituent une cause importante de
cancers.
- L’accumulation de plusieurs mutations silencieuses et non létales dans une population génère le
polymorphisme génétique.
2) TYPES DE MUTATIONS : SELON LA TAILLE DE L’ADN TOUCHÉ
2.1) LES MUTATIONS PONCTUELLES
Les mutations ponctuelles touchent un seul nucléotide. Elles peuvent résulter soit :
2.1.1. Des Substitutions : Remplacement d’une base par une autre base. Les substitutions ne changent pas
le cadre de lecture.
Les mutations qui substituent une base à une autre base de même type (purine → purine ou pyrimidine
→ pyrimidine) sont appelées transitions.
Les substitutions de type purine → pyrimidine ou vice-versa sont des transversions.
2.2.2. Des délétions/insertions
Il s’agit d’une perte (délétion) ou de gain (insertion) d’une seule paire de bases. Ces mutations conduisent
au changement du cadre de lecture.
Les mutations ponctuelles peuvent donc provoquer ou pas le changement du cadre de lecture. On distingue
alors :
* Les mutations sans changement du cadre de lecture : Dans cette catégorie on distingue 4 types de mutations :
a) Les mutations silencieuses : Dans ce cas, la substitution de nucléotide est sans effet, le codon qui en résulte
code pour le même acide aminé. Si par mutation le codon AGA est remplacé par AGC, ces deux codons signifient
pour l’arginine (il s’agit de deux codons synonymes), ceci n’a pas de conséquence sur la protéine synthétisée.
b) Les mutations conservatrices : un nucléotide modifié donne un codon qui code pour un acide aminé proche
chimiquement. Ce type de mutation est le plus souvent sans conséquences majeures. Par exemple, AGA→Arg
est muté en AAA→Lys, L’arginine et la lysine sont des acides aminés basiques (polaires et chargés positivement)
=> propriétés chimiques similaires.
c) Les mutations faux sens : Dans ce cas, un codon est remplacé par un codant donnant un acide aminé
chimiquement très différent. Par exemple, AGA→ Arg est muté en ATA→ Ile ; l’arginine et l’isoleucine sont
chimiquement différents, il en résulte le plus souvent une protéine anormale.
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d) Les mutations non-sens : La mutation dans ce cas transforme un codon qui code pour un acide aminé en un
codon "stop", on parle des mutations « non-sens ». Exp : AAG→Lys est muté en TAG→STOP. Si l’erreur se
produit au début de la chaîne peptidique, les conséquences sont très graves.
Inversement, un codon "stop" peut être transformé en un codon qui code pour un acide aminé, il en résulte une
protéine plus longue que la protéine normale.
* Les mutations avec changement du cadre de lecture
Elles sont dues à l’insertion ou à la délétion d’une base qui entraîne un décalage dans la lecture des codons.
La séquence de la protéine en aval du site de mutation (après le site de mutation) est complètement différente de
la protéine originale. De ce fait, les mutations avec changement du cadre de lecture entrainent une perte totale de
la structure de la protéine normale et de sa fonction.
Voici un exemple de l’impact des mutations sans et avec changement du cadre de lecture sur le produit final du
gène :
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2.2) LES MUTATIONS GÉNIQUES
- Touchent un segment plus ou moins long de l’ADN dont la longueur est inférieure à celle d’un gène. Ce type
de mutations comprend les insertions et délétions qui résultent du gain ou de la perte d’un nombre réduit de
paires de bases.
- Si le nombre de nucléotides ajoutés/perdus n'est pas un multiple de 3 (longueur d’un codon), la mutation
entraine un décalage du cadre de lecture.
- Un nouveau type de mutations géniques a été récemment identifié, il s’agit de la « mutation par expansion
de triplets répétés ». Le gène muté comporte un triplet d'ADN répété, et cette unité répétée est amplifiée en
comparaison au gène normal. Plusieurs maladies héréditaires (Trinucleotide Repeats Disorders) sont associées à
ce type de mutations. Il existe une corrélation entre le nombre de triplets répétés et la manifestation, ainsi que
l'aggravation de la maladie.
2.3) LES MUTATIONS CHROMOSOMIQUES
Les mutations ponctuelles et géniques affectent une petite partie de l'ADN, mais les modifications les plus
étendues peuvent modifier la structure des chromosomes, ou même leur nombre. Ces modifications peuvent
également se traduire par de graves maladies génétiques.
2.3.1) Modification de la structure des chromosomes
A la suite d’une cassure d’un chromosome, les gènes qu’il porte peuvent subir divers types de
réorganisations. Ces remaniements chromosomiques concernent des fragments relativement grands de molécule
d’ADN et peuvent être décelées par l’observation cytologique des
chromosomes. Ce sont :
• les délétions et duplications qui modifient la structure des
chromosomes en entraînant des variations de la quantité d’ADN ;
• les inversions et les translocations, qui résultent de cassures
chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux.
Elles peuvent affecter un ou plusieurs chromosomes, homologues ou non.
Elles sont dites déséquilibrées si elles s’accompagnent de la perte de
matériel génétique, et équilibrées dans le cas contraire.
2.3.2) Modification du nombre de chromosomes
a) La polyploïdie : Elle est définie par l’existence d’un nombre de chromosomes égal à un multiple du nombre
haploïde (n) supérieur à 2.
Exemple : Les triploïdies (3n ou 69 chromosomes) et les tétraploïdies (4n ou 96 chromosomes) sont les
polyploïdies les plus observées dans l’espèce humaine. Ces anomalies sont très rarement viables, et il est possible
de les détecter dans certaines cellules cancéreuses.
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b) L’aneuploïdie
Un aneuploïde est un organisme dont le nombre de chromosomes est incomplet, généralement diffère du
type sauvage par un chromosome ou par un nombre petit de chromosomes.
Normalement au cours de la méiose, le fuseau de division distribue les chromosomes aux cellules filles
sans commettre d’erreurs. Mais il arrive parfois qu’un accident appelé non-disjonction se produise, durant lequel
les chromosomes homologues ne s’éloignent pas comme ils le devraient pendant la méiose I, ou alors les
chromatides sœurs ne se séparent pas pendant la méiose II. Dans ce cas, un gamète reçoit 2 exemplaires du même
chromosome, alors que l’autre gamète n’en reçoit aucun. Si l’un des gamètes anormaux s’unit à un gamète normal,
l’individu qui en sera issu aura un nombre anormal de chromosomes. Cet état est dit aneuploïdie. S’il existe 3
copies du même chromosome dans le zygote (2n+1) on dit que la cellule aneuploïde est trisomique pour ce
chromosome. Si au contraire le zygote comprend un chromosome en moins (2n-1) la cellule aneuploïde est dite
monosomique pour ce chromosome.
Exemple : La trisomie 21 (syndrome de Down) est un exemple de maladie congénitale grave causée par une
non-disjonction de la paire des chromosomes 21. Il en résulte alors une aneuploïde dans laquelle les cellules de
l’organisme possédant 3 exemplaires du chromosome 21 donc (46 +1). Bien que le chromosome 21 soit le plus
petit chromosome humain, cette trisomie produit des effets très graves, comme entre autres des traits faciaux
caractéristiques, une sensibilité aux infections respiratoires et un retard mental. De plus, les individus atteints de
ce syndrome ont une prédisposition marquée aux leucémies et à la maladie d’Alzheimer. Les trisomiques ont une
espérance de vie inférieure de beaucoup à la normale et en général et sont stériles.
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3) TYPES DE MUTATIONS : SELON L’ORIGINE DE LA MUTATION
3.1) LES MUTATIONS SPONTANNÉES
- Les mutations spontanées apparaissent naturellement sans l'intervention d'agents mutagènes.
- Elles peuvent se produire lors de la réplication de l’ADN, ou faire suite à des modifications de base, ou encore
de l’action de transposons.
3.1.1) Mutations dues aux erreurs de réplication :
- Bien que la réplication d'ADN soit remarquablement précise (car les ADN polymérases possèdent une fonction
de correction des erreurs de réplication), des erreurs apparaissent au cours de la réplication à des taux très faibles
(environ 1 erreur sur 106 nucléotide ajouté).
- Lorsque l’ADN polymérase introduit un nucléotide inapproprié on assistera à une mutation ponctuelle par
substitution. D'autres erreurs peuvent ajouter ou enlever des paires de bases et provoquer un décalage du cadre
de lecture.
- Outre les erreurs d’incorporation, des mutations par insertions de plusieurs nucléotides peuvent avoir lieu dans
les régions d’ADN contenant des séquences répétées
en tandem (GTC dans l'exemple ci-contre) quand une
portion du brin nouvellement synthétisé (bleu claire)
forme une boucle simple brin. Ce glissement déplace
le brin nouvellement synthétisé en arrière le long du
brin matrice (bleu foncé). Comme résultats, les
enzymes de synthèse de l’ADN vont copier une région
du brin matrice deux fois, conduisant à
l’augmentation de la langueur de l’ADN par neuf
nucléotides dans cet exemple (jaune). Le cycle
suivant de réplication de l’ADN donnera naissance à
une molécule d’ADN double brin normale, et une
molécule mutante contenant les nucléotides
additionnels.
3.1.1) Mutations par modification de bases :
Des processus de désamination sont fréquemment observés, conduisant à la transformation de cytosine en uracile,
ou de méthyl-cytosine en thymine induisant alors des transversions de G-C en A-T.
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3.2) LES MUTATIONS INDUITES ET LES AGENTS MUTAGÈNES
3.2.1. Les agents chimiques
a) Les agents de désamination : (Ex. L’acide nitrique) Ce sont des substances qui peuvent désaminer la cytosine
et transformer le NH2 en OH pour donner l’uracile.
b) Les agents alkylants : Les agents alkylants modifient d’appariement des bases, l’éthylméthane sulfonate
(EMS) par exemple modifie la Guanine l’amenant à s’apparier à la thymine.
c) Les analogues de bases : Les analogues de bases ressemblent aux bases azotées normales et peuvent être
incorporées dans la chaîne polynucléotidique en croissance, au moment de la réplication. Après incorporation,
ces composés montrent un appariement différent de celui des bases qu’ils remplacent et peuvent provoquer
des substitutions. Parmi ces analogues de bases, le plus utilisé est le 5-bromouracile (5-BU), analogue de la
thymine. Cet analogue s’apparie à la guanine plutôt que qu’à l’adénine. Il provoque ainsi les transitions A→G.
Les transitions apparaissent au cours des réplications ultérieures de l’ADN.
d) Les agents intercalants : Ce sont des substances chimiques qui perturbent la réplication en s’intercalant dans
l’ADN, c’est le cas par exemple du BET (Bromure d’éthidium). Les agents intercalants déforment l’ADN et
provoquent l’insertion ou la délétion d’une seule paire de nucléotides. Les acridines dont la proflavine, peuvent
intercaler leurs cycles aromatiques entre les bases de l’ADN et provoquer des glissements d’un brin d’ADN
par rapport à un autre, générant ainsi des délétions ou additions de nucléotides.
3.2.2. Les agents physiques
Les radiations X induisent la formation de radicaux libres extrêmement réactifs qui provoquent des lésions très
graves dans l’ADN, notamment des cassures simple et double brin. La re-ligature des fragments d’ADN ainsi
produits entraîne des de grandes délétions, des duplications et des inversions.
a) Radiations ionisantes : Les rayons ionisants (rayons X, rayonnement alpha, bêta ou gamma des substances
radioactives) sont des rayonnements riches en énergie, qui transfèrent une partie de leur énergie aux molécules
irradiées, qui en sont ainsi modifiées. Les rayons X, par exemples, induisent des cassures des chromosomes.
Ils peuvent également induire la formation de radicaux libres extrêmement réactifs qui provoquent des lésions
très graves dans l’ADN, notamment des cassures simple et double brin. Les lésions causées par les radiations
ionisantes ne sont que très rarement réparables et sont létales lorsqu’elles touchent des régions essentielles du
chromosome.
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b) Lumière UV : Les radiations UV provoquent un pontage par liaisons covalentes entre deux thymines
adjacentes du même brin d’ADN. Ceci conduit à l’arrêt de réplication.
4) QUELQUES CONSEQUENCES DES MUTATIONS
4.1) EFFETS SUR LA FONCTION DE LA PROTEINE
4.1.1) Perte de fonction : la mutation au niveau du gène d’une protéine donnée peut conduire au changement de
sa structure, résultant en la réduction ou la perte totale de son activité.
- Mutations au niveau des introns : si une mutation touche un intron, la maturation de l’ARNm du gène
correspondant (excision-épissage) sera altérée, le produit de traduction sera une protéine aberrante.
4.1.2) Gain de fonction : les mutations peuvent également conduire au développement de nouvelle(s) fonction(s)
du produit du gène concerné.
4.2) EFFETS SUR L’EXPRESSION DE LA PROTEINE
Cet effet peut survenir si la mutation touche la région promoteur du gène, elle peut conduire à :
4.2.1) L’inactivation du gène : la mutation au niveau du promoteur peut modifier la séquence de ce dernier
d’une façon à ne plus être reconnue par l’ARN polymérase. La transcription devient impossible, bien que les
séquences codantes restent intactes, le gène devient inactif ; il n’est plus capable de s’exprimer.
4.2.2) L’activation du gène : En revanche, le changement de la séquence du promoteur peut augmenter son
affinité à l’ARN polymérase ce qui active la transcription et accroît le niveau d’expression du gène.
4.3) LES MALADIES
4.3.1) Mutations associées aux maladies génétiques : ce sont des mutations survenant au niveau ces cellules
germinales et seront transmises par conséquent aux descendants.
Ex. La mutation d’une seule base s’effectue au niveau d’un même gène de structure peut entraîner des troubles
pathologiques graves, un exemple classique est celui de la drépanocytose. C’est une maladie due à une anomalie
d’une chaîne peptidique de l’hémoglobine. Le remplacement d’un seul acide aminé sur cette chaîne peptidique
peut perturber les propriétés de l’hémoglobine qui devient incapable de jouer correctement son rôle de livreur
d’oxygène aux tissus.
Si la mutation (au niveau de la cellule germinale) touche un gène ayant une fonction vitale, il y aura production
d’embryons non viables, on parle alors de mutations létales.
4.3.2) Mutations associées au cancer : les mutations touchant les cellules somatiques ne deviennent importantes
que lorsque plusieurs cellules sont atteintes. Généralement, les cellules somatiques anormales meurent et sont
remplacées. Cependant, si la mutation touche les gènes qui régulent le cycle cellulaire, la cellule commence à se
diviser anarchiquement et d’une manière continue conduisant à l’apparition des tumeurs.
