REFRENTIEL NATIONAL DE PRISE EN CHARGE

DU
MYELOME MULTIPLE
(DRAFT)

Groupe de travail sur MM

SOCIÉTÉ MAROCAINE D’HEMATOLOGIE
 Pourquoi un référentiel de prise en charge du
myélome multiple au Maroc ?

Buts:
 Homogénéiser le traitement du myélome multiple au Maroc.

 Faire accepter la prise en charge des actes médicaux, des explorations

paracliniques et des traitements par l’ANAM (Agence Nationale d’Assurance
Maladie)

Rédaction : par un groupe de cliniciens (secteur publique et libéral) sur demande

de la SMH
 Evolution de la maladie
Protéine Monoclonale g/dL

➨ Le MM est une maladie incurable

➨ Le MM est une maladie incurable
 0BJECTIFS

 Optimisation du traitement symptomatique +++

 Optimisation du traitement anti tumoral: - meilleure qualité de la réponse

- durée prolongée des rémissions →maladie
chronique (à défaut de guérison)

- CR (remission complete) = facteur Pc le + important

(p<0.001)

- survie à 5 ans était :

 72% CR or VGPR

 39% PR
 0% <PR

Attal et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997; 1: 133–146

 DEFIS

 disponibilité des traitements et coût de PEC

 compliance du patient

 prise en charge multidisciplinaire !!

 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et pré thérapeutique du myélome multiple.

 Critères diagnostiques du myélome multiple.
 Pronostic.
 Critères de réponse, définitions de la progression et de la rechute.
 Bilan de suivi.
 Traitement:
 Sujet jeune.

 Sujet âgé.

 Sujet avec insuffisance rénale.

 Traitement adjuvant.

 Traitement de la rechute.
 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et préthérapeutique du myélome multiple.

 Critères diagnostiques du myélome multiple.
 Pronostic.
 Critères de réponse, définitions de la progression et de la rechute.
 Bilan de suivi.
 Traitement:
 Sujet jeune.

 Sujet âgé.

 Sujet avec insuffisance rénale.

 Traitement adjuvant.

 Traitement de la rechute.
 Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du
myélome multiple (1)

 Objectifs:

 Confirmer le diagnostic.

 Rechercher les facteurs de gravité et de comorbidité.

 Mesurer les paramètres qui permettront une évaluation fiable de la

réponse au traitement.
 Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du
myélome multiple (2)
 Bilan standard:

 NFS + frottis sanguin à la recherche de plasmocytes circulants.

 VS.
 TP – TCA – Fibrinogène.
 Groupage ABO Rhésus + RAI.

 Ionogramme sg, glycémie, calcémie, uricémie.

 Fonction rénale : Urée + Créatinine et clearance de Cr.
 Bilan hépatique (PAL+Aminotransférases +bilirubine)
 CRP – LDH.

Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Blood. May 5 2011;117(18):4701-5.

 Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du
myélome multiple (3)
 Immunologie:
Objectif: détecter, caractériser, quantifier l’Ig monoclonale.

 Électrophorèse des protides sang + urines.

 Immunofixation des protides sang + urines.

 Dosage pondéral des immunoglobulines.

 Dosage quantitatif des chaînes légères libres sériques.

 Protéinurie et albuminurie des 24 h.

 Béta2microglobuline.

Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Blood. May 5 2011;117(18):4701-5.

 Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du
myélome multiple (4)
 Cytologie + Cytogénétique:
 Myélogramme et/ou Biopsie ostéo-médullaire et/ou
biopsie d’un plasmocytome + Immunohistochimie.

 Immunophénotypage plasmocytaire.

 Cytogénétique :
- CARYOTYPE : sur sang médullaire
- Hybridation in situ en fluorescence (Fish) : à la
recherche d’une t(4,14), d’une délétion 17p, d’une
t(14,16), d’une t(14,20), du gain de 1q ou toute
anomalie cytogénétique pouvant influer sur le
pronostic de la maladie

Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Blood. May 5 2011;117(18):4701-5.

 Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du
myélome multiple (5)
 Radiologie:*
Objectif: Recherche de lésions osseuses.
 Radiographies du squelette ou TDM low dose du corps
entier ou IRM du corps entier
 Thorax face
 IRM rachis +bassin en cas d’absence de lésions osseuses sur les
radiographies standards (donc, selon circonstances)
 TEP scanner (Si plasmocytome solitaire)

* Dimopoulos MA et al. Leukemia (2009), 1-12

 Bilan diagnostique et pré-thérapeutique du
myélome multiple (6)

 Autres :

 Sérologie VIH 1 et 2, Hépatites B et C.

 Test de grossesse (Bêta HCG sanguine) pour femmes en âge de procréer.

 Typage HLA (jeunes patients) si indication d’allogreffe.

 EMG,

 Rx panoramique dentaire...

 D’autres bilans peuvent être demandés afin d’évaluer le terrain (ECG,

Echographie cardiaque, Hémoglobine glyquée, spirométrie…) ou en cas de
complication (Angioscan thoracique, Echodoppler des membres inférieurs, bilan
infectieux…).

NCCN, Multiple Myeloma Version 1. 2011

 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et préthérapeutique du myélome multiple.

 Critères diagnostiques du myélome multiple symptomatique.
 Pronostic.
 Critères de réponse, définitions de la progression et de la rechute.
 Bilan de suivi.
 Traitement:
 Sujet jeune.

 Sujet âgé.

 Sujet avec insuffisance rénale.

 Traitement adjuvant.

 Traitement de la rechute.
 Critères diagnostiques d’un myélome multiple
symptomatique
1- Plasmocytose dystrophique médullaire > à 10 % ou Plasmocytome prouvé / histologie
ET la présence d’au moins un critère définissant le myélome multiple symptomatique:

2- Les critères définissants le myélome multiple symptomatique sont:

a- Soit les signes d’atteinte d’organe en rapport avec la prolifération plasmocytaire (CRAB):
 Calcémie > 115mg/l (> 2.65 mmol/l)
 Créatinine > 20 mg/l (> 173 μmol/l).
 Hémoglobine < 10 g/100ml.
 Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur les radios standards, TDM ou PET-Scan

b- Soit un ou plusieurs marqueurs de malignité :

 Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60% (à l’Immunophénotypage, l’Immunohisto-chimie ou
l’Immunofluorescence).*
 Ratio des chaines légères libres : taux des CL pathologiques/CL normales≥100.
 > 1 lésion focale sur l’IRM (> 5 mm).

*La plasmocytose est estimée de préférence sur une biopsie ostéo-médullaire. En cas de différence entre le pourcentage
de plasmocytes au niveau du myélogramme et de la biopsie ostéo-médullaire, seule la valeur la plus élevée sera prise en
Compte.
 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et préthérapeutique du myélome multiple.

 Critères diagnostiques du myélome multiple.
 Pronostic.
 Critères de réponse, définitions de la progression et de la rechute.
 Bilan de suivi.
 Traitement:
 Sujet jeune.

 Sujet âgé.

 Sujet avec insuffisance rénale.

 Traitement adjuvant.

 Traitement de la rechute.
 Pronostic: International Staging System (ISS)

Stade Paramètres Survie médiane

(mois)

1 β2microglobuline < 3,5 mg/l et Alb ≥ 35 mg/l 62

(créatinine > 20 mg/l) 35

2 β2microglobuline > 3,5 mg/l et Alb < 35 mg/l 44

ou
β2microglobuline entre 3,5 – 5,5 mg/l 32
(créatinine > 20 mg/l)

3 β2microglobuline ≥ 5,5 mg/l 29

(LDH ou PQ < 130 G) 20

Greipp P et al., JCO 2005

 Pronostic: Anomalies cytogénétiques

Anomalies Fréquence Impact pronostique

chromosomiques

Hyperdiploïdie 50-60 % Plutôt favorable

Del(13) 50 % Globalement défavorable

Gains 1q 30-40 % Globalement défavorable

t(4,14) 15 % Défavorable

Del(17p) 10 % Défavorable

t(14,16) 2-5 % Défavorable

Avet-Loiseau et al., JCO 2010. 32.8435

Avet-Loiseau et al. Blood 2007;109:3489-3495
 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et préthérapeutique du myélome multipe.

 Critères diagnostiques du myélome multiple.
 Pronostic.
 Critères de réponse, définitions de la progression et de la rechute.
 Bilan de suivi.
 Traitement:
 Sujet jeune.

 Sujet âgé.

 Sujet avec insuffisance rénale.

 Traitement adjuvant.

 Traitement de la rechute.
 Critères de réponses
(IMWG)
Réponse Critères

Rémission Compléte RC + une PCR allélique spécifique négative.

Moléculaire (RCm)

Rémission Complète RC + FLC ratio normal, absence de plasmocytes monoclonaux à l’immunophénotypage.

stringente (RCs)

Rémission Complète (RC) • Ig monoclonale négative (S et U)

•< 5% de plasmocytes médullaires
• Absence d’augmentation de la taille ou du nombre de lésions osseuses
• Disparition des plasmocytomes extra-osseux.

Très Bonne Réponse Partielle •Réduction Ig monoclonale >90%.

(VGPR) •Ig monoclonale urinaire <100mg/24h.

Partielle (RP) • Réduction Ig monoclonale sérique >50% et/ou réduction Ig monoclonale urinaire ≥90%
(ou Ig U <200mg/24h) et/ou FLC diminuées de 50%.
• Si le composant monoclonal sanguin ou urinaire, et chaines légères non mesurables :
diminution ≥ 50% des cellules plasmocytaires médullaires (taux initial devant être ≥ 30%)
si présent initialement, diminution ≥ 50% de la taille des plasmocytomes tissulaires.
Maladie Stable (MS) Absence des critères sus-cités.

BGM Durie et al. Leukemia (2006) 20, 1467-73

Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et pré thérapeutique du myélome multiple.

 Traitement:
 Sujet jeune.
 Sujet âgé.
 Sujet avec insuffisance rénale.
 Traitement adjuvant.
 Traitement de la rechute.
 TRAITEMENT DU MM

Seuls les patients symptomatiques seront traités !!!

 Traitement du Sujet jeune (≤65 ans) sans contre-indications à
l’intensification (et sujets âgés entre 66 à 70 ans sans comorbidités)
Eligible à la greffe
Possibilité Vecade

Intensification
Chimio induction Autogreffe de CSH consolidation
Mel 200mg/m2

VTD

VTD Velcade :1,3 mg/m²

J1, J4, J8 et J11
Velcade :1,3 mg/m² à J1, J4, J8 et J11
Dexaméthasone : 40 mg/j J1 à
Dexaméthasone : 40 mg/j J1, J4, J8 et j11 J4 et J9 à J12
Bloc de j1à J4 et J9 à J12 possible
Thalidomide: 100 mg/j
Thalidomide: 100 mg/j J1=J21
J1=J21 [1] [2] [3]
[1] [2] [3]
X 3- 4 cycles*
X 2 cycles
1. Azaïs et al. Joint Bone Spine 77 (2010)20-26 2. Harousseau et al. Haematologica 2006; 91:1498-1505.
3. Rajkumar et al. Seminars in Hematology, vol46, No 2, April 2009,118-126. 4. Sidra et al. haematologica. 2006; 91(6):862-3
 Traitement du Sujet jeune (≤65 ans) sans contre-indications à
l’intensification (et sujets âgés entre 66 à 70 ans sans comorbidités)
Eligible à la greffe
Possibilité Vecade

Intensification
Chimio induction Autogreffe de CSH consolidation
Mel 200mg/m2

VRD

VRD Velcade :1,3 mg/m²

J1, J4, J8 et J11
Velcade :1,3 mg/m² à J1, J4, J8 et J11
Dexaméthasone : 40 mg/j J1 à J4
Dexaméthasone : 40 mg/j J1, J4, J8 et j11 et J9 à J12
Bloc de j1à J4 et J9 à J12 possible
Lénalidomide: 25mg /j de j1 à j14
Lénalidomide: 25mg/j de j1 à j14 J1=J21
J1=J21 [1] [2] [3]
[1] [2] [3]
X 3- 4 cycles*
X 2 cycles
1. Azaïs et al. Joint Bone Spine 77 (2010)20-26 2. Harousseau et al. Haematologica 2006; 91:1498-1505.
3. Rajkumar et al. Seminars in Hematology, vol46, No 2, April 2009,118-126. 4. Sidra et al. haematologica. 2006; 91(6):862-3
 Traitement du Sujet jeune (≤65 ans) sans contre-indications à
l’intensification (et sujets âgés entre 66 à 70 ans sans comorbidités)

Eligible à la greffe mais

pas de Bortezomib

Intensification

Chimio induction
Autogreffe de CSH consolidation
Mel 200mg/m2
CTD
CTD
CPM : 500mg/j J1, J8, J15
CPM : 500mg/j J1, J8, J15
Dexaméthasone : 40 mg/j j1, j8, j15
Ou Dexaméthasone : 40 mg/j
J1 à J4
Thalidomide: 100 mg/j
Thalidomide: 100 mg/j
J1=J28
J1=J28 [4]
[4]

X 4 -6 cycles*
X 2 cycles
1. Azaïs et al. Joint Bone Spine 77 (2010)20-26 2. Harousseau et al. Haematologica 2006; 91:1498-1505.
3. Rajkumar et al. Seminars in Hematology, vol46, No 2, April 2009,118-126. 4. Sidra et al. haematologica. 2006; 91(6):862-3
VRD

DVRD

VTD
 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et préthérapeutique du myélome multipe.

 Traitement:
 Sujet jeune.
 Sujet âgé ou non éligible à l’autogreffe.
 Sujet avec insuffisance rénale.
 Traitement adjuvant.
 Traitement de la rechute.
 Traitement du Sujet âgé ou non éligible à
l’autogreffe

 66 à 75 ans:

 LENALIDOMIDE –VELCADE- DEXAMETHASONE (VRD)

 LENALIDOMIDE - Dexamehasone en continu

 MELPHALAN-PREDNISONE-VELCADE (MPV)

 MELPHALAN-PREDNISONE-THALIDOMIDE (MPT)
Rajkumar V. (2008) Multiple myeloma. Blood 111:2962–2972
Azaïs et al. Joint Bone Spine 77 (2010)20-26
Vincent et al. . NPG (2008)8, 10-18
Hulin et al. IFM 01/01 trial. JCO, 27, 2009
 Traitement: Sujet âgé ou non éligible à
l’autogreffe

 Lenalidomide – Dexamehasone continu

- Lenalidomide : 25 mg/J de J1 à J21 (dose à adapter si Cl créatinine < 50ml/mn
- Dexamethasone : 40 mg à J1, J8, J15 et J22 ( 20 mg par semaine si âge > 75 ans)
Cycle de 28 jours en continu jusqu’à ??? cures.
 Traitement du Sujet âgé ou non éligible à
l’autogreffe

 66 à 75 ans:
 MELPHALAN-PREDNISONE-VELCADE (MPV):

- Melphalan : 9 mg/m²
(0,25 mg/kg/j) J1 à J4
- Prednisone : 60 mg/m²
(2mg/Kg/ j) J1 à J4 X 9 cycles
-Velcade: 1,3mg/m²/j
J1, J8, J15, J22
J1 = J35

Rajkumar V. (2008) Multiple myeloma. Blood 111:2962–2972

Azaïs et al. Joint Bone Spine 77 (2010)20-26
Vincent et al. . NPG (2008)8, 10-18
Hulin et al. IFM 01/01 trial. JCO, 27, 2009
 Traitement du Sujet âgé ou non éligible à
l’autogreffe

 66 à 75 ans:
 MELPHALAN-PREDNISONE-THALIDOMIDE (MPT):

- Melphalan : 9 mg/m²
(0,25 mg/kg/j) J1 à J4
- Prednisone : 60 mg/m² X 9- 12 cycles
(2mg/Kg/ j) J1 à J4
-Thalidomide : 100 mg/j
en continu
Cycle de 6 semaines

Rajkumar V. (2008) Multiple myeloma. Blood 111:2962–2972

Azaïs et al. Joint Bone Spine 77 (2010)20-26
Vincent et al. . NPG (2008)8, 10-18
Hulin et al. IFM 01/01 trial. JCO, 27, 2009
 Traitement: Sujet âgé

 Pour les sujets âgés > 75 ans :

Idem sauf
- Melphalan 6 mg/m² (0,2 mg/Kg) per os
- Prednisone: 1 mg/kg/j
ou
- Dexamethasone: 20mg/ semaine

(Efficacy of Melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly
diagnosed multiple myeloma: IFM 01/01 trial. JCO, 27, 2009)
 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et préthérapeutique du myélome multipe.

 Traitement:
 Sujet jeune.

 Sujet âgé.

 Sujet avec insuffisance rénale.

 Traitement adjuvant.

 Traitement de la rechute.
 Sujet avec insuffisance rénale

 Dexaméthasone, Thalidomide et Bortezomib peuvent être utilisés sans

modification du dosage.

 Cyclophosphamide, Melphalan doivent être adapté à la clairance de la

créatinine.

 Privilégier des schémas comportant le bortezomib

 Consulter l’ICAR avant traitement des patients en IR

(Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure: a multicenter
retrospective study. Blood. 2007 Mar 15; 109(6):2604-6)
(Reversal of dialysis-dependent renal failure in patients with advanced multiple myeloma: single institutional
experiences over 8 years. Ann Hematol. 2009 Aug 20)

ICAR: Information Conseil Adaptation Rénale

http://www.soc-nephrologie.org/ICAR/index.htm
 Traitement d’entretien

Thalidomide:
 1er validé : bénéfice en PFS mais pas toujours en OS. (1)
 Toxicité surtout neurologique→ arrêt du traitement chez jusqu’à 60% des pts.(2)
 Doses : 50 à 100 mg/j per os pour une durée de 6 mois. (Surveillance
neurologique +++).
 à partir de J60 post- greffe (pour les patients gréffés)

1. Cavo et al. JCO 2009 27(32): e186-187

2. Attal et al. blood 15 November 2006 Vol.108, N10
3. Morgan et al. blood 2010 Vol. 116. Abstract 623
 Traitement d’entretien

 Lenalidomide:
- le lénalidomide en entretien après autogreffe apparaît comme le standard de traitement probable.
- durée optimale du traitement en entretien : 1ou 2 ans, ou jusqu’à progression ?

EHA 2016 - D’après McCarthy PL et al., abstract S103 actualisé

 Traitement d’entretien

Bortezomib:
 Efficacité démontrée sur les hauts risque cytogénétique (supérieure au Lenalidomide)
 Mieux toléré que les autres drogues malgré des troubles neurologiques qui restent
moins graves qu’avec Thalidomide.
 Validé comme traitement d’entretien

1. Cavo et al. JCO 2009 27(32): e186-187

2. Attal et al. blood 15 November 2006 Vol.108, N10
3. Morgan et al. blood 2010 Vol. 116. Abstract 623
 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et préthérapeutique du myélome multipe.

 Traitement:
 Sujet jeune.

 Sujet âgé.

 Sujet avec insuffisance rénale.

 Traitement de la rechute.

 Traitement adjuvant.
 Traitements de la rechute (1)

 Plusieurs associations sont possibles en fonction :

 traitements reçus.
 réponse à ces traitements (qualité et durée).

 Type de rechute (indolente ou aggressive

 Le délai à la rechute.

 Effets secondaires éventuels (toxicités).

 comorbidités
 Traitements de la rechute (2)

 Plusieurs protocoles peuvent être proposés, associant les molécules récentes

suivantes: Daratumomab (Darzalex), Carfilzomib (Kyprolis), Pomalidomide
(Imnovide) qui ont lm’AMM mais restent non remboursées au titre de l’AMO.

 Les autres molécules déjà utilisées (Lenalidomide, Dexaméthasone, Bortézomib,

Thaliomide, Melphalan, Cyclophosphamide…) peuvent être proposées parfois
en association
 Une 2eme ACSH reste une option, en fonction de la réponse à la première
Autogreffe.

 Une Allogreffe reste aussi une option thérapeutique en fonction de la réponse

au traitement institué à la rechute si l’âge le permet.

NCCN, Multiple Myeloma Version 1. 2011

 Plan du référentiel

 Bilan diagnostique et préthérapeutique du myélome multipe.

 Traitement:
 Sujet jeune.
 Sujet âgé.
 Sujet avec insuffisance rénale.
 Sujet jeune avec facteurs de haut risque et donneur HLA compatible.
 Traitement de la rechute.
 Traitement adjuvant.
 Traitement adjuvant (1)

 Biphosphonates:

Objectif: prévention des évènements osseux.

Indication: Tous les patients atteints de MM, même sans lésion osseuse

 Administration mensuelle pendant le traitement d’induction

 En entretien : tous les 2 à 3 mois

(durée totale de traitement depuis le début : 2 ans)

 Précautions : (2)

◼ Consultation stomatologique avec Rx du panoramique dentaire ou denta scanner

mandibulaire préalable au traitement.
◼ Pas de soins dentaires pendant le traitement par Biphosphonates +++.

1. Morgan et al. Lancet. Dec 11 2010;376(9757):1989-99.

2. ASCO 2007 clinical practice guideline update on the role of biphosphonate in multiple myeloma
 Traitement adjuvant (2)

 Prévention de thrombose en cas de traitement par Thalidomide:

 Acide Acétyl Salicylique (AAS) : 75 à 300 mg/j si pas de FDRT

 HBPM (si d’autres facteurs de risque de thrombose) à doses

prophylactiques (0,4 ou 0,6 ml/j.).
 AVK : INR 2 à 3, mais le bénéfice /risque est en faveur de l’HBPM

Palumbo et al. JCO. Mar 10 2011;29(8):986-93.

 Traitement adjuvant (2)

 Traitement de l’anémie :
 Transfusions sanguines à la demande

 Erythropoiétine recombinate (Recormon 30 000 UI ou Aranesp 150…)

 Traitement de la douleur :
 Antalgiques par paliers jusqu’aux morphiniques, en fonction de l’EVA.

 Radiothérapie antalgique: cas par cas.

Palumbo et al. JCO. Mar 10 2011;29(8):986-93.

 Traitement adjuvant (3)

 Trimétoprime sulfaméthoxazole (prophylactie VS pneunocystis) ques lorsque

le schéma thérapeutique comprend du Bortesomib.
(associer folinates)
❑ prophylaxie contre HSV/VZV si Bortezomib ou autogreffe

 Immunoglobuline polyvalentes en cas d’hypoγglobulinémie sévère

compliquée d’infection.

 vaccination du patient (avant de démarrer le traitement) et de la famille

contre le pneumocoque(Pneumo23 ou équivalent) et Haemophilus (ACT HIB)
 Ce référentiel est préparé par le groupe de travail sur le MM (SMH):
 Pr S. Zafad

 Dr A. Loukili

 Dr J. Bennani

 Pr A. Madani

 Pr M. Mikdame

 Remerciement au Dr EM. Mahtat