Assurance Qualité, Référentiels et Sécurité

dans l'industrie pharmaceutique

Chapitre 1 : Généralités sur le processus de fabrication des médicaments

Durant toutes les étapes qui mènent au conditionnement, le médicament suit un

processus extrêmement réglementé où le contrôle qualité et le respect des bonnes pratiques de
fabrication sont essentiels. La production mobilise les compétences très diverses allant du
développement galénique à la maintenance industrielle. Elle répond à des normes de qualité
nationales et internationales très strictes et garantit le respect de l'environnement et de la
sécurité.

I. Étape du processus de fabrication

Lors de leur fabrication, les médicaments suivent un cycle industriel qui les fait passer
des matières premières aux produits finis tel que l'on voit dans les pharmacies. Ce cycle est
différent en fonction de la forme galénique qu’aura le médicament au final. Ainsi, on distingue
les étapes suivantes :

1. Ingrédients de base
Pendant cette étape, tous les composants du médicament sont encore à l'état pur, ce sont
les matières premières. Parmi elles, on trouve les substances actives. Ce sont des composants
du médicament qui possèdent un effet thérapeutique. Elles sont généralement en très faible
quantité dans le médicament en comparaison avec les excipients.
❖ Les excipients : Ce sont les diluants inertes pouvant être de l'eau, l'huile, du sucre, miel,
sirop. Ce sont les diluants inertes des principes actifs du médicament.

2. Pesée et mélange
Comme son nom l'indique, cette étape consiste en 2 choses. Les composants sont pesés,
c'est-à-dire que l'on dose la quantité qui sera présente dans le médicament. La précision de ce
dosage a une importance plus ou moins grande en fonction du produit. Néanmoins, il est
important de la respecter le plus possible. Une fois pesés, les composants sont mélangés : le
médicament est donc créé, mais il reste encore à lui donner sa forme définitive. C'est là que
tous les médicaments n'ont pas les mêmes étapes.
 3. Forme définitive du médicament
Elle sert à donner une forme définitive aux médicaments, à savoir : sirop, comprimés,
gélules, crème, pommade. Ceci fait appel à :
▪ Séchage : Il a lieu pour tous les médicaments qui ne sont pas liquides. Cela consiste à
séparer les liquides et les solides par évaporation. On obtient ainsi de la poudre.
▪ Compression : Elle a lieu uniquement pour les comprimés. Elle consiste à transformer
la poudre en comprimé en la compressant.
▪ Enrobage et dragéification. : Ils ont lieu uniquement pour les gélules, en mettant la
poudre dans les petites capsules qui ne résistent pas aux enzymes de l'estomac. A la fin
de cette étape, le médicament a sa forme définitive.

4. Conditionnement primaire
Le conditionnement primaire est le début de la préparation du médicament à sa sortie de
l'usine. C'est une série d'opérations comme la mise en sachet pour les poudres, la mise en pilulier
pour les pilules. Tout cela est fait sous une atmosphère contrôlée par une centrale de traitement
d'air afin que les médicaments soient au final contenus dans un environnement.

5. Conditionnement secondaire
C'est une grande étape, le médicament est désormais contenu dans les sachets, les
plaquettes, etc. Il est mis en boîte, les notices sont imprimées et mises avec. Tout cela se fait à
la chaîne, le long d'un tapis roulant. Au bout de ce tapis, les médicaments sont mis en palette
puis stockés dans un dépôt.

II. Contrôle qualité

Ces contrôles permettent de vérifier que les caractéristiques des produits sont conformes
aux normes définies dans le dossier d'enregistrement du médicament. Il en existe un grand
nombre car ils sont différents pour toutes les formes de médicaments. Nous prendrons comme
exemple les tests de contrôle qualité que peuvent subir les produits injectables. Ils sont réalisés
sur les matières premières, les produits semi-finis au moment du conditionnement et sur les
produits finis. Ils sont accompagnés des contrôles microbiologiques et du contrôle de stabilité
du produit.
1- Contrôle des matières premières
Il a lieu au tout début de la chaîne de fabrication. On vérifie que tous les produits entrant
dans la fabrication du médicament sont conformes suivant les principes. Pour cela, on a recours
à des tests pour vérifier leur pureté par exemple.
 2- Contrôle des articles de conditionnement
Les éléments qui entrent dans le conditionnement primaire et conditionnement
secondaire sont régulièrement testés, comme les articles de conditionnement (les seringues, les
poches) et le réglage des machines. Tout doit être au point et en état de marche.

3- Contrôle après conditionnement

Une fois que les médicaments sont conditionnés, des échantillons sont prélevés pour
passer les derniers tests. Il s'agira pour ce test de procéder à : la vérification des spécifications
avec différents tests (grâce aux ultraviolets ou tests de chromatographie) ; la recherche des
bactéries (les médicaments ne doivent en aucun cas les contenir)

4- Contrôle microbiologique
Ils ont pour but de s'assurer que le produit est fabriqué dans un environnement
microbiologique relativement sain et dans le respect de la réglementation en vigueur. Il en existe
plusieurs et ils sont eux aussi présents tout au long de la chaîne de production.

III. Libération des lots

C'est une procédure plus judiciaire que scientifique. Mais elle est extrêmement
importante car c'est l'étape qui détermine si les lots produits vont être mis en vente ou non.
D'après les directives européennes ou autres, elle permet de garantir que tous les lots mis en
vente sur le marché européen ou autre ont fait l'objet d'un contrôle qualité par une autorité
nationale. Pour cela, on procède à une revue complète du dossier de fabrication de lots et à un
contrôle de chaque lot avant sa mise sur le marché par les laboratoires d'une autorité nationale.
Comme pour le contrôle qualité des tests effectués, les vérifications ne sont pas
exactement les mêmes suivant la forme du médicament et son utilisation. Nous allons prendre
ici l'exemple de la libération des lots pour le vaccin.
Contrôle de routine : ce sont des contrôles de base. On les retrouve sur les vaccins,
mais aussi sur tous les autres médicaments.
• Identité : nom, provenance
• Activité in vivo et in vitro
• Stabilité
• Sécurité microbiologique
• Tests physico-chimiques (permettent de déterminer les caractéristiques
physiques du médicament, l'analyse des constitutions, etc.)
• Caractérisation du produit (son action principal)
 • Toxicité spécifique (s'il présente des risques particuliers)
Après tous ces tests, les vaccins subissent les mêmes tests suivant le fait qu'ils soient des vaccins
viraux ou bactériens.
a. Les vaccins viraux
Ils subissent un certain nombre de tests qui permettent de vérifier qu'ils sont sans danger. Ces
tests sont :
• Le titrage en culture cellulaire pour les vaccins vivants atténués (cas des vaccins contre
la rougeole, les oreillons)
• L'immunodiffusion radiale pour les vaccins grippaux.
• La neurovirulence, comme pour les vaccins contre la poliomyélite.
• Les activités in vitro pour la méthode ‘Elisa’. Ceci concerne l’hépatite A, l'hépatite B,
la rage, …

b. Vaccins bactériens
Ils ont eux aussi leurs propres tests.
• La culture bactérienne.
• L'activité in vivo, le cas des tests pour le tétanos, la coqueluche.
• L'activité in vitro de toxicité, d'identité et de suivi de production qui concerne le tétanos
et la coqueluche.
• Méthode physico-chimique, il s'agit de la quantification des polyosides par méthode
chromatographique, colorimétrique, …
Comme on a pu le constater, les vaccins ont à eux seuls beaucoup de tests puissent
spécifiques et il en va de même pour toutes les formes de médicaments.
Une fois tous ces tests passés, si le lot de médicaments est conforme, Il obtient un certificat
de libération des lots qui permet de le faire circuler sur le marché.

Conclusion
La fabrication est donc un enchaînement d'étapes qui permet la transformation des
matières premières en médicaments, puis leur conditionnement à leur sortie de l'usine. Ces
étapes sont étroitement surveillées afin d'éviter tout dysfonctionnement et surtout tout
médicament défectueux, car il pourrait être un danger s'il était commercialisé. Enfin, après
toutes ces étapes, à lieu les libérations de l'eau, dernier contrôle d'ordre national qui vérifie que
le travail fait par l'usine a été réalisé dans les normes prescrites dans le cahier de charges de
médicaments. Si tout a été bien fait, un certificat de libération de lots et obtenu et le lot de
médicaments est enfin mis sur le marché.
 Chapitre 2 : Généralités sur le management de la qualité de
l'industrie pharmaceutique
Le management qualité comprend les outils, les méthodes et les modes opératoires
d'excellence opérationnelle qui permettent d'accroître la satisfaction des clients tout en assurant
la performance de l'entreprise et la réduction des coûts.

Technologies
1. Qualité
C'est l'aptitude à satisfaire des exigences, des besoins, des attentes formulées, implicites
ou explicites par un ensemble de caractéristiques intrinsèques et permanentes propres à une
personne mais aussi un produit, un service ou un organisme.
Les exigences imposées sont émises par des clients ou des parties intéressées dans le
fonctionnement d'un service ou le succès d'un produit (norme ISO 9000 : 2000)

2. Assurance qualité
Selon l'ISO 9000 : 2015, c'est la partie du management de la qualité visant à donner la
confiance par la conformité aux exigences pour la qualité.
L'assurance qualité permet de démontrer le respect des règles de qualité tout au long de
la chaîne de production en répondant aux exigences du client, du marché ou de la certification.
L'industrie pharmaceutique s'appuie notamment sur les bonnes pratiques de fabrication
pour y parvenir.

3. Contrôle qualité :
Il est constitué de l'ensemble des méthodes qui permettent de déterminer la conformité
d'un produit ou d'un service à des exigences spécifiques.
Le contrôle qualité pharmaceutique désigne l'ensemble des activités des processus mis
en place pour garantir la qualité et la sécurité et l'efficacité des produits pharmaceutiques.
Il englobe toutes les étapes, depuis l'approvisionnement des matières premières jusqu'à
la distribution des médicaments finis.

Le contrôle qualité pharmaceutique comprend des tests, des analyses, des évaluations
approfondies des matières premières, des produits intermédiaires et des produits finis afin de
vérifier leur conformité aux spécifications et aux normes de qualité établies.
Il vise à s’assurer que les médicaments sont fabriqués selon les bonnes pratiques de
fabrication et respectent les réglementations en vigueur.
Que comprend le contrôle qualité ?
Les activités du contrôle qualité comprennent :

• L'évaluation des matières premières

• Les tests des produits finis : les médicaments finis sont soumis à des tests approfondis
pour évaluer leur qualité et leur stabilité, le doser, la dissolution et autres. Ces tests
garantissent que les médicaments sont conformes aux exigences réglementaires et qu'ils
sont nus et efficaces.

• La validation des méthodes analytiques : Les méthodes utilisées pour le test du

contrôle qualité sont validées pour s'assurer de leur fiabilité et précision et de leur
sensibilité. Cela garantit que les résultats obtenus sont fiables et reproductibles.

• Le contrôle en cours de production : Le contrôle qualité est effectué à différentes

étapes du processus de fabrication pour détecter et corriger les éventuels problèmes de
qualité. Cela peut inclure des imperfections visuelles, les mesures physiques ou des tests
de performance.

• La documentation et l’enregistrement : toutes les activités du contrôle qualité sont

documentées de manière précise et détaillée. Les enregistrements comprennent les tests,
les procédures utilisées, les spécifications et les critères d'acceptation. Le contrôle
qualité est essentiel pour garantir la sécurité et l'efficacité des médicaments mis sur le
marché. Ainsi que pour se conformer aux réglementations en matière de qualité
pharmaceutique.

Ce dernier est réglementé par les organisations telles que AFNOR, AFSA, FDA, EMA
et d'autres agences réglementaires nationales et internationales.
Les produits doivent se conformer aux normes et règles spécifiques, tant au niveau
national qu’international.

4. Processus
Un processus désigne la description d'un système d'activité qui utilise les ressources
pour transformer les éléments d'entrée en éléments de sortie.
Ces activités peuvent être composées en tâches qui sont elles-mêmes un ensemble
d'actions.
 Le processus :
• Décrit quoi faire dans un ordre prédéfini
• Est transversal et implique plusieurs métiers
• Transforme en ajoutant de la valeur

On distingue 3 types de processus :

• Le processus de management.
• Le processus de réalisation.
• Le processus support

5. Documentation qualité
C'est l'ensemble des documents sur lesquels s'appuie un établissement pour formaliser
son organisation. Il constitue un élément clé pour mettre en œuvre avec succès le système de
management de la qualité d'une structure.
Les différents éléments de la documentation qualité sont :
• Le manuel qualité et les processus
• Les procédures
• Les modes opératoires
• Les enregistrements

5-1- Manuel qualité et les processus

Clair, synthétique et régulièrement tenu à jour, le manuel qualité est un document qui
décrit la manière dont la structure est organisée pour assurer et améliorer de manière continue
la satisfaction des usagers.

Il s'agit d'un outil de communication externe et interne. Il n'est pas seulement un outil
destiné aux auditeurs et se doit de répondre aux questions clés que pose le personnel, les clients
et les auditeurs.

Quant au processus, il désigne toute conjonction d'activités utilisant des ressources

humaines, matérielles Afin de convertir les éléments d'entrée en éléments de sortie avec valeur
ajoutée.

5-2- Les procédures

La procédure décrit de manière générale la façon de réaliser une ou des activités d'un
processus et répond aux questions « qui fait quoi ? », « où », « quand ? » et « pourquoi ? ».
 En résumé, la procédure :
• S'appuie sur les documents de référence.
• Définit les étapes à entreprendre pour réaliser une activité.
• Définit les responsabilités de chacun.
• Peut faire référence à des modes opératoires.

5-3- Mode opératoire

Le mode opératoire détaille la façon de faire une tâche et peut faire référence à d'autres
documents de travail (consigne, document de traçabilité). Il répond aux questions
« comment ? » et « avec quoi ? »

En résumé, le mode opératoire :

• Est toujours rattaché à une procédure
• Décrit en détail la manière dont une tâche doit être réalisée
• Spécifie les moyens nécessaires pour la réaliser (matériels et méthodes)

5-4- Les enregistrements

Il prouve l'application des procédures et des modes opératoires. Ils correspondent à la
traçabilité de ce qui a été fait. Ils doivent être conservés en fonction de ce qu'ils contiennent et
selon un temps défini.
La liste des enregistrements à conserver peut être consignée dans un tableau, processus
par processus ou selon les chapitres du référentiel qualité défini afin de préciser notamment leur
lieu et leur durée d'archivage.

En résumé l'enregistrement :
• Constitue la preuve du respect des procédures et des modes opératoires
• Doit permettre la conservation, la validation et la protection des données
relatives à une action.
• Doit permettre le rattachement à une procédure ou un mode opératoire.

Il peut être listé dans un tableau comprenant le lieu de conservation du document, la

personne qui en est responsable et les conditions d'accès, la durée d'archivage et le mode de
destruction.
NB : Le système relatif à la documentation qualité est structuré comme une pyramide
qui va du plus global au plus détaillé, donc aux plus nombreux.
 Manuel
qualité

Procédures

Modes opératoires

Enregistrements
Chapitre 3 : Gestion documentaire dans la démarche qualité
1) Définition
Un système documentaire est un ensemble structuré et organisé des documents de nature
différente.
2) Objectifs
La bonne gestion documentaire dans une démarche qualité efficace doit permettre de :
• Formaliser par écrit les règles de fonctionnement et les pratiques
professionnelles
• Sauvegarder le savoir-faire
• Harmoniser les pratiques entre les différents acteurs réalisant entièrement ou
partiellement la même tâche ou activité
• Rendre l'information accessible
• S'assurer que l'information est valide et d'actualité
• Prévenir les risques et les dysfonctionnements
• Tracer tout résultat, toute communication et toute décision
• Assurer la formation des nouveaux arrivants

3) Composants du système documentaire

Le système de commentaire est traditionnellement présenté sous forme de pyramide à 5
niveaux.
 3-1- Manuel Qualité
C'est un document décrivant l'entreprise, son niveau de qualité et soulignant les actions mises
en œuvre pour l'améliorer.
Les éléments obligatoires qui composent le manuel qualité sont :
• L'engagement de la direction.
• La politique qualité
• La description de l'entreprise (incluant l'organisation et activités, locaux et
environnement)
• Système de management de la qualité (incluant la gestion documentaire et
l'amélioration continue de la qualité puis le système de communication)
• La description synthétique de ce qui a été mis en œuvre pour la qualification et
la formation du personnel, la maîtrise des équipements, instruments et réactifs,
la maîtrise des méthodes, le suivi des sous-traitants et des fournisseurs.
• Le rendu des résultats
• L'aspect environnemental

3-2- Processus
Les processus désignent un ensemble d'activités corrélées ou interactives qui
transforment les éléments d'entrée en éléments de sortie.
De façon traditionnelle, on distingue 3 niveaux de processus :
➢ Processus de management ou pilote
➢ Processus de réalisation au cœur du métier.
➢ Processus support ou de maintien.
 3-3- Procédure.
C'est un document organisationnel décrivant la manière d'accomplir une activité respectant le
principe des questions suivantes : « Qui fait quoi ? », « Comment ? », et « Où ? ».
La procédure :
• S'appuie sur des documents de référence
• Définit les étapes à entreprendre pour réaliser une tâche
• Définit les responsabilités de chacun
• Fait référence à des modes opératoires

3-4- Mode opératoire

Il s'agit d'un document technique opérationnel répondant à la question : « Comment réalise-t-
on une tâche et avec quoi ? »
Le mode opératoire :
• Et toujours rattaché à une procédure.
• Décrit en détail la manière dont une tâche élémentaire ou technique peut être réalisée
• Spécifie les moyens nécessaires pour réaliser l'opération (matériels et méthodes)

3-5- Enregistrements
Ils sont représentés par les documents faisant état des résultats obtenus apportant la preuve de
la réalisation d’une activité. Les enregistrements répondent à la question « quelles preuves a-t-
on que l’action a été réalisée ? »
L’enregistrement :
• Trace le respect des procédures et modes opératoires
• Permet de conserver, valider ou de protéger les données relatives à une action
• Est toujours rattaché à une procédure ou un mode opératoire.

4) Autres documents
• Les fiches techniques
• Les instructions.
• Les affiches
• Documents externes (courriers, décrets) : documents de fournisseurs, documents
réglementaires.
NB : Tout document présent au sein de l'entreprise doit obligatoirement être relié au système
documentaire.
 5) Comment mettre en place un système documentaire au sein de
l'industrie pharmaceutique ?

Par quoi commencer ?

Créer :
• La procédure de gestion documentaire
• La cartographie des processus

6) Règles de rédaction et de présentation des documents qualité

Plan-type :
1. Objet.
2. Domaine d'application.
3. Responsabilité.
4. Document de référence.
5. Documents associés.
6. Définition et abréviation.
7. Description de la démarche
8. Historique des révisions.
9. Annexe

1- Objet : Il édicte le but du document.

2- Domaine d’application : il limite l'application de ce document à un service, un équipement,

une catégorie du personnel.

3- Responsabilités : il s'agit des responsabilités fonctionnelles ou techniques de l'application

de la procédure ou du mode opératoire.

4- Documents de référence : ils indiquent la liste des documents auxquels la procédure se

réfère ou qui sont un prérequis à son application.

5- Documents associés : ce sont des documents sur lesquels on enregistre les actions
accomplies découlant d'une procédure ou d’un mode opératoire.

6- Définitions et abréviations : il s'agit de la description des termes et des abréviations

spécifiques utilisés dans le document.
7- Description de la démarche : pour les procédures ou modes opératoires, il s'agit de donner
les contenus détaillés des opérations.

8- Historique des révisions : Il s'agit de lister dans un tableau l'historique des différentes
révisions. Le tableau comprend une colonne de la dernière révision, une colonne de la date de
révision, une colonne de l'objet de la révision.

9- Annexe : Tout document joint utile à la bonne compréhension de la procédure ou

enregistrement donné.

7) Charte graphique

Les principaux éléments de la charte graphique sont :

a. Police et taille : ces éléments doivent être définis en comité qualité

b. Cartouche en-tête document : les éléments obligatoires sont le logo de l'entreprise,

le titre du document qualité, le code du document, la version, la date d'application
du document, la date de la prochaine révision, la référence des documents, le
département ou le service.

Management qualité Code :

Logo Version :
MANUEL QUALITÉ Date :

c. Cartouche de validation documentaire, Elle est représentée par un tableau

portant :

• Des colonnes des rédacteurs du document, des vérificateurs et des

approbateurs.
• Une colonne des noms de ses acteurs.
• Une colonne des fonctions.
• Une colonne des dates.
• Une colonne des signatures.
 Noms Fonction Dates Signatures
Rédacteur 1
Rédacteur 2
Vérificateur 1
Vérificateur 2
Approbateur

8) Diffusion des documents qualité

C'est une forme d'enregistrement qui permet de rassurer que le document a été distribué,
les usagers en ont pris connaissance et ont compris. La diffusion peut avoir un support papier
ou un support informatique. La diffusion est représentée sur une fiche portant un tableau à
plusieurs colonnes, avec les informations suivantes.
Noms et Prénoms Fonctions Nombre de copies Nombre de copies Date et signatures des
distribuées retournées destinataires

9) Application des documents qualité

Elle implique l’évaluation de son efficacité suivant la règle du PDCA.

P : Planifier
D : Développer
C : Contrôler
A : Ajuster
P D

A C
10) Cycle de vie documentaire