Les Syndromes myéloproliferatifs
Dr Otsmane H
Plan
Introduction
Leucémie myéloïde chronique
Thrombocytémie essentielle
Polyglobulie de vaquez
Myélofibrose primitive
Conclusion
I) Introduction :
▪ Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) sont des hémopathies malignes chroniques liées à des anomalies
clonales de la cellule souche hématopoïétique qui touchent la lignée myéloïde
▪ Elles se caractérisent par une prolifération des lignées cellulaires granulocytaires, érythroïdes et
mégacaryocytaires
▪ Les syndromes myéloprolifératifs sont répartis en polycythémie vraie (PV), thrombocytémie essentielle (TE),
ostéomyélofibrose (OMF) et leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie myéloïde chronique
1) Définition :
▪ C’est une hémopathie maligne chronique entre dans le cadre des syndromes myéloproliferatif
▪ Liée à une anomalie monoclonale affectant la cellule souche hématopoïétique
▪ Une anomalie cytogénétique est associée à la prolifération = chromosome de Philadelphie qui résulte d’une
translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22
▪ En absence de traitement la maladie évolue en 03 phases :
- Chronique
- Accélération
- Transformation
2) Historique :
▪ 1845 : La première description de la maladie sous le terme d’ « hypertrophie de la rate et du foie, conduisant
au décès par suppuration du sang »
▪ 1960 : Peter C. Nowell et Hungerford ont décrit, un chromosome de petite taille appelé : chromosome
Philadelphie
▪ 1973 : mise en evidance de la translocation (9 ,22) par JANET ROWLEY
▪ Années 80 : transcrit BCR-Abl par la biologie moléculaire
▪ 1996 : traitement ITK (imatinib)
3) Epidémiologie :
- La fréquence : la LMC représente 15% des leucémies
- Age : pathologie de l’adulte jeune entre 30 et 50 ans
- Sexe : une prédominance masculine
4) Etiopathogénie : la LMC est considérée comme une maladie professionnelle
Facteurs favorisant : Exposition aux radiations ionisantes
Exposition prolongée au benzène …..
5) Physiopathologie
La prolifération myéloïde est monoclonale, caractérisée par un marqueur chromosome spécifique (le chromosome
de Philadelphie) qui résulte d’une translocation réciproque et un échange de matériel génétique entre les deux bras
longs des chromosomes 9 et 22
Le chromosome de Philadelphia est une anomalie cytogénétique acquise, présente dans 95%des cas de LMC. Le Ph
est un chromosome 22 raccourci
Sur le plan moléculaire : un réarrangement des deux gènes BCR(Break point cluster Region) de ch22 et Abl (Abelson)
de chr9 en un seul gène de fusion BCR-Abl
Le gène hybride BCR-Abl est transcrit en ARNm puis il est traduit en protéine BCR-Abl (P210) à activité tyrosine
kinase (activation des voies de signalisation = augmentation de pouvoir prolifératif et une perte de l’apoptose)
6) Clinique : LMC chez l’adulte jeune à la phase chronique
Circonstances de découverte de la maladie
▪ une découverte fortuite lors d’un bilan systématique d’une hyperleucocytose.
▪ des signes cliniques en rapport avec une SPM (splénomégalie) : pesanteur de l’hypochondre gauche, trouble
de transit intestinal.
▪ lors d’une complication : crise de goutte, syndrome hémorragique, priapisme …
Signes physiques :
▪ La splénomégalie : est le maitre symptôme : lisse, ferme, indolore avec un bord antérieure crénelé.
Examens complémentaires :
Hémogramme : Globule blanc : une hyperleucocytose franche
Hémoglobine est normale parfois une anémie normocytaire normochrome arégénérative
Les plaquettes : un taux normale ou une thrombocytose ≥500 000 elts/mm3
Le frottis sanguin : une myélémie harmonieuse superieure à 20%
Une eosinophile , une basophilie
Le médullogramme : non indispensable pour le diagnostique, il est fait pour préciser la phase évolutive de la maladie
et faire le caryotype
Examens nécessaires au diagnostic: +++
Le caryotype : réalisé sur échantillon médullaire, met en évidence dans 95 % des cas la présence du chromosome
Philadelphie, classiquement présent dans toutes les cellules.
Indispensable au diagnostic, il permet aussi de détecter des anomalies cytogénétiques surajoutées
L’hybridation in situ ou FISH : visualise directement le gène de fusion BCR-ABL sur les noyaux,
Plus sensible que le caryotype
La Biologie moléculaire : La reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) met en évidence le transcrit
de fusion Bcr-Abl dans les cellules médullaires ou, plus facilement, à partir d’un prélèvement sanguin.
7) Evolution et complications
L’évolution naturelle de la LMC se fait en trois phases :
➢ La phase myélocytaire chronique : qui dure 4 à 5 ans : sans traitement aucune rémission spontanée n’a été
obtenue
➢ La phase accélérée : Sa durée est de 12 à 18 mois
Elle correspond à la transition entre la phase chronique et la phase blastique.
Cette phase est suspectée devant :
- Une augmentation du volume de la rate ou le taux des globules blanc sous traitement
- Une blastose médullaire entre 10 et 19%
- Une basophilie 20%
- Une thrombopénie mois de 100 000elts/mm3 ou une thrombocytose plus de 1000000 elts/mm3
- Appariation des nouvelles anomalies cytogénétique additionnelles
La phase blastique : Elle survient avec un délai médian de 4 ans et se définit par la présence de plus de 20 % de
blastes médullaires, elle réalise un tableau clinique d’une leucémie aigue.
Deux tiers des acutisations sont de phénotype myéloblastique et un tiers est de phénotype lymphoblastique.
Les complications :
Les complications liées à l’hyperleucocytose :
▪ Leucostase cérébrale (coma), leucostase pulmonaire
▪ Thrombose artérioveineuse
▪ Crises de goutte
▪ Priapisme
▪ Douleurs osseuses
Les complications liées la thrombopathie : syndrome hémorragique
Les complications liées à la neutropénie : syndrome infectieux
Durant la phase blastique : les complications de la leucémie aigue (signes d’insuffisance médullaire, les
troubles métaboliques)
8) Diagnostic :
Diagnostic positif :
Sur le plan clinique : une splénomégalie
Sur le plan biologique : une hyperleucocytose avec une myélémie plus de 20 %
Le caryotype : chromosome de Philadelphie (95% des cas)
La cytogénétique : transcrit BCR- Abl dans toutes les cellules médullaires
La biologie moléculaire RT – BCR : mis en évidence le gène BCR - ABL
Diagnostic differentiel :
➢ Les autres causes d’une splénomégalie (SPM):
- SPM en rapport avec une hémolyse chronique
- SPM congestive
- SPM de surcharge
- Syndrome infectieux
- Les autres syndromes myéloproliferatifs
- Les syndromes lymphoproliferatifs (lymphome splénique , maladie de Hodgkin ….)
➢ Les autres causes de myélémie (myélémies réactionnelles) :
- Hémolyse : signe de régénération
- Corticothérapie
- Syndromes infectieux
- Métastase médullaire
9) Pronostic :
Score de Sokal = score de gravité fonction âge, taille rate, le chiffre des plaquettes, le % de blastes sanguins.
- Risque faible : médiane à 60 mois
- Risque intermédiaire : médiane à 42 mois
- Risque élevé : médiane à 32 mois
10) Traitement :
▪ But de traitement
- Améliorer le confort du malade
- Traiter et prévenir les complications
- Obtenir une rémission hématologique
- Obtenir une rémission cytogénétique
- Obtenir une rémission moléculaire
▪ Armes et méthodes
A) Traitement symptomatique :
- Une hydratation alcaline
- Lutter contre les troubles métaboliques : hyperurécémie (allopurinol 10mg/kg/j)
- Cytaphérèse si une leucostase cérébrale, pulmonaire, priapisme
- Proscrire les injections intramusculaires, l’aspirine, les AINS
-
B) Traitement spécifique :
• Hydoxyurée (hydréa) gel de 500mg = cytoréducteur
30 à 50 mg /kg /j permet d’obtenir une rémission hématologique
• Interféron alpha 5milion UI/m2/jour : permet d’obtenir une rémission cytogénétique ( 20 à 40% des cas )
• Antityrosine kinase : la thérapie ciblée qui permet d’obtenir une rémission moléculaire
ITK de 1ere génération :Imatinib cp 100mg , 400mg à la dose de 400mg /jour
▪ Indication :
La phase chronique myélomonocytaire : imatinib 400 mg /jour
La phase d’accélération : imatinib 600 mg
La phase blastique : imatinib 600 – 800 mg /jour associée à une chimiothérapie
Polyglobulie de vaquez
Définition :
La maladie de VAQUEZ se définit comme un syndrome myéloprolifératif caractérisé par une prolifération médullaire
excessive du tissu myéloïde , portant sur les 03 lignées mais prédominant sur la lignée erythroblastique et
entrainant un accroissement de la masse globulaire totale
Physiopathologie :
-la présence quasi-constante de la mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2. Cette anomalie joue un rôle important
dans la transmission du signal en aval du récepteur à l’EPO et rend compte de l’hypersensibilité à l’EPO.
Dans une polyglobulie « primitive », il existe une hyperproduction « spontanée » des globules rouges sans
augmentation de l’Epo sanguine,
Epidémiologie
Fréquence : C’est une maladie assez rare qui touche aussi bien les hommes que les femmes.
Age : La maladie de Vaquez est une maladie de l’adulte : l’âge moyen au diagnostic est de 60 ans.
Aucun facteur prédisposant n’a été documenté.
Clinique :
Circonstances de découverte :
- Découverte fortuitement lors d’un bilan systématique
- Des signes d’hyperviscosité sanguine
Signes clinique :
▪ Manifestations cutanées : d’une part l’érythrose faciale ; d’autre part, le prurit à l’eau. Ce dernier signe est
très évocateur et doit être recherché par l’interrogatoire.
▪ Manifestations neurologiques : céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies liés à l’hyperviscosité
sanguine.
▪ Splénomégalie : de volume variable
Signes biologiques :
L’hémogramme Hb> 18 g/dl et Hte > 54% chez l'homme
Hb> 17 g/dl et Hte > 47% chez la femme.
L’hémogramme peut aussi montrer (50% des cas) une thrombocytose ainsi qu’une hyperleucocytose
• Le myélogramme est peu informatif.
• La biopsie ostéo-médullaire (BOM) : elle montre une richesse anormale du tissu hématopoïétique ainsi
qu’une dystrophie mégacaryocytaire
• La recherche de la mutation (V617F) sur la tyrosine kinase JAK2
Antres examens :
• La gazométrie : la teneur et la saturation en O2 doivent être normales
• Le dosage de l’EPO
• TDM thoraco-abdomino-pelvienne à la recherche d’un syndrome tumoral profond
• Echographie cardiaque à la recherche d’une cardiopathie cyanogène
•
Diagnostic positif : Critères OMS 2016 Polyglobulie de Vaquez
Le diagnostic repose sur l’association des 3 critères majeurs ou des 2 premiers critères majeurs et du critère mineur
en l’absence de mutation de JAK2
1. Hb > 16,5 g/dL chez l’homme, > 16 g/dL chez la femme, ou Ht > 49% chez l’homme, > 48% chez
la femme ou augmentation de la masse sanguine totale (> 25% de la valeur théorique)
2. Biopsie médullaire : hypercellularité touchant les trois lignées avec prolifération
Critères mégacaryocytaire pléomorphe
majeurs
3. Présence de la mutation JAK2V617F ou de JAK2 exon 12
Critères
mineurs Taux sanguin d’EPO subnormal
Diagnostic différentiel :
▪ Fausse polyglobulie :
- Obésité, pertes liquidiennes, tabagisme, hypertension, alcoolisme, désaturation en
oxygène, syndrome de Gaisbock (adulte obèse hypertendu avec néphropathie), stress excessif.
- pseudo polyglobulie microcytaire (beta thalassémie hétérozygote)
▪ Polyglobulies secondaires :
Polyglobulie secondaire par hypoxie tissulaire :
- Altitude
- Insuffisance respiratoire (BPCO, fibrose).
- Intoxication chronique au CO
- Maladie cardiovasculaire (shunt)
- Déficit en 2,3-DPG (et autres Hb hyperaffines)
Polyglobulie secondaire par sécrétion inappropriée d’EPO :
- Tumeur rénale (cancer, kyste).
- Hépatome
- Tumeurs du cervelet
- Fibrome utérin
Polyglobulie d’origine endocrinienne :
- Maladie de Cushing
- Phéochromocytome.
Polyglobulie constitutionnelle :
- Anomalie du récepteur à l’EPO
- Mutation de VHL
Complications
1- Thromboses : Les thromboses veineuses ou artérielles constituent la principale complication de la maladie
2 – Complications hématologiques : tardives :
- La myélofibrose s’observe après 10 ans d’évolution.
- La transformation leucémique survient également tardivement.
Traitement :
▪ Prurit : antihistaminiques.
▪ Saignées :
300 ml/saignée, 2 à 3 fois par semaine au début puis tous les 1 à 3 mois en fonction de l'hématocrite
L’aspirine à faible dose a montré son efficacité dans la prévention des thromboses.
▪ Traitement myélo-suppresseur : dans les PV de risque élevé.
hydroxyurée (Hydréa) : 2 à 4 gélules de 500 mg par jour en traitement d'attaque avec 1 contrôle par semaine puis
selon les résultats de l'hémogramme avec 1 contrôle mensuel.
Le Pipobroman (Vercyte® ) : C’est une alternative à l’hydroxyurée
Comprimés à 25 mg. Même type de traitement et de surveillance qu'avec l'Hydréa.
L’Interferon a : Il a montré son efficacité et sera plus volontiers prescrit chez les sujets jeunes.
Actuellement : la thérapie ciblée : anti JAK2 (Ruxolitinib)
La thrombocytemie essentielle
Définition : Syndrome myéloprolifératif caractérisé par une thrombocytose chronique avec hyperplasie
mégacaryocytaire
Epidémiologie :
- Age : Touche l’adulte (50 – 60 ans)
- Sexe une égale fréquence de sexe
Etude clinique :
Circonstances de découvertes :
- Dans 2/3 des cas : affection asymptomatique, découverte avec un hémogramme.
- Dans 1/3 des cas : découverte suite à un syndrome hémorragique ou thrombotique
Les thromboses sont les plus fréquentes, le plus souvent artérielles
Des microthrombi peuvent provoquer des troubles de la microcirculation : érythromélalgie, maux de tête,
paresthésie, ischémie des extrémités
Les hémorragies s’observent surtout si le taux de plaquette est supérieur à 1,5 million/mm3
Une splénomégalie de volume modéré est présente dans 1/3 des cas
Examens complémentaires :
Hémogramme
▪ Taux de plaquette > 450000 elts/mm3, chronique (=vérifiée sur 2 hémogrammes après 1-2 mois),
> 1000000 elts/mm3 dans la moitié des cas.
▪ Hémoglobine : Absence d’anémie dans la plupart des cas. Parfois anémie hypochrome microcytaire
secondaire à des hémorragies répétées
Les globules blancs : un taux normal ou modérément élevé (PNN)
▪ Au frottis sanguin : souvent des macrothrombocyts
Médullogramme (BOM)
Une richesse normale ou augmentée.
Les MK sont en nombre augmenté (+/- selon la nombre des plaquettes), et au moins quelques uns ont une taille
géante et un noyau hyper segmenté.
Biopsie osteo-médullaire cellularité médullaire normale ou augmentée, avec adipocytes rares. Les MK sont
nombreux (taille augmentée et noyau multilobé avec aspect en ramure de cerf), dispersés au hasard ou parfois
regroupés en petits amas.
La myélofibrose collagène est absente, et la fibrose réticulinique est absente ou modérée
Cytogénétique et biologie moléculaire.
- Caryotype : anormal dans 15 à 20% des cas.
- Recherche d’un réarrangement BCR-ABL : systématique pour éliminer les formes thrombocytémiques de LMC.
Il est absent dans la TE habituelle.
- Mutation du gène JAK2 V617F : présente dans 50-60 % des cas.
Diagnostic
Les critères OMS 2016 pour le diagnostic d’un TE.
Le diagnostic de TE requiert les 4 critères majeursou les 3 premiers critères majeurs et le critère mineur
1. Plaquettes > 450 G/L
2. Biopsie médullaire avec prolifération surtout de la lignée mégacaryocytaire avec
une augmentation du nombre de formes matures de grande taille avec un noyau
Critères hyperlobé. Pas d’augmentation significative ou de shift gauche des lignées
majeurs granuleuse et érythroblastique et très rarement augmentation minime de la
réticulinique (grade 1)
3. Absence des critères diagnostiques de LMC, PV, MFP, SMD ou autre néoplasie
myéloïde
4. Mutation de JAK2, CALR ou MPL
Critères
mineurs Présence d’un marqueur de clonalité ou absence d’étiologie de thrombocytose réactionnelle
Pronostic :
Stratification du risque
Facteurs de risque : âge > 60 ans
thromboses documentée(s), érythromélalgie résitant à l'aspirine
N° PLT > 1500 000elts/mm3
diabète et HTA avec traitement
Hémorragie préalable reliée à la TE
TE à haut risque : 1 seul des critères suffit
TE de faible risque = pt de < 40 ans avec aucun des critères
TE de risque intermédiaire : pt de 40 - 60 ans avec aucun des critères de risque
Traitement :
▪ si le risque thrombotique est élevé (âge > 60 ans) et/ou ATCD de thrombose :
hydroxyurée + aspirine
▪ Les patients de risque faible (âge < 60 ans, pas d’ATCD de thrombose, pas de risque cardiovasculaire) :
aspirine seule ou abstention thérapeutique.
▪ L’anagrélide (qui diminue le nombre et la ploïdie des MK) est une prescrit en seconde ligne et chez les pts
réfractaires à l’hydroxyurée
▪ L’interféron alpha est proposé en première ligne avant 40 ans ou en cas de grossesse
Myélofibrose primitive ou Splénomégalie myéloïde idiopathique
❖ Définition :
❑ hémopathie maligne chronique entre dans le cadre des syndromes myéloproliferatifs se caractérise
par une fibrose médullaire et une hématopoïèse extra médullaire, responsable notamment d’une
splénomégalie.
❑ La mutation V617F JAK2 est présente dans 50% des cas
❖ Epidémiologie :
Maladie rare
Atteint des sujets âgés après 60 ans
❖ Etudes cliniques
❑ Circonstances révélatrices
➢ début progressif +++++
➢ SF liés à:
• anémie (60%)
• splénomégalie (30%)
➢ Altération de l’état général
➢ NFS systématique découvre : erythro-myélémie
❑ Signes cliniques:
• Signes liés à l’insuffisance médullaire : anémie (asthénie, dyspnée, signes coronariens), plus rarement
infections ou saignements ;
• La splénomégalie : présente chez > 90 % des patients, parfois très volumineuse d’emblée, responsable de
pesanteur de l'hypocondre gauche, troubles digestifs, hypertension portale ;
Hépatomégalie dans ½ cas
Examens complémentaires
Hémogramme :
• Lignée Rouge
- Anémie normochrome normocytaire +/-sévère
• Anomalies qualitatives sur le frottis :
- Anisocytose, poïkilocytose
- Erythroblastose sanguine témoins d ’érythropoïèse extra médullaire
• Lignée Blanche
Hyperleucocytose à PNN (50%)
+ modérée que dans la LMC < 30 000/mm3
Myélémie
Parfois leucopénie
• Lignée Plaquettaire
Variable quantitativement
Hyperplaquettose ds 50%
thrombocytose+++
Thrombopénie
Le médullogramme
• Myélogramme difficile +
• pas de suc médullaire
• à la phase initiale : les mégacaryocytes de morphologie anormale (micro ou macroméga)
Biopsie Ostéomédullaire:
➢ Fibrose ++++
➢ Diminution de la moelle:
• Graisseuse
• Hématopoïétique
➢ 3 types de fibrose:
• Stade I: fibrose réticulinique
• Stade II: fibrose collagène
• Stade III: ostéomyélosclérose
❖ Diagnostic
Critères OMS 2016 Myélofibrose primitive
Le diagnostic requiert les 3 critères majeurs et au moins 1 critère Mineur
1. Présence d’une proliferation mégacaryocytaire avec atypies, accompagnée d’une fibrose soit
Critères réticulinique soit collagène de grades 2 ou 3
majeurs
2. Pas de critères OMS évoquant une LMC BCR-ABL1+, une PV, une TE, un syndrome
myélodysplasique ou une autre néoplasie myéloïde
3. Présence d’une mutation de JAK2, CALR or MPL mutation ou, en l’absence de ces mutations,
présence d’un autre marqueur clonal, OU absence de myélofibrose réactionnelle
Critères
mineurs
Au moins l’un des suivants, confirmé à 2 reprises:
- anémie non attribuable à une comorbidité
- leucocytose > 11 G/L
- Splénomégalie palpable
- LDH augmentée au-dessus de la limite supérieure de la normale pour l’âge
- présence d’une érythromyélémie
Complications :
- Complications infectieuses et hémorragiques : 1ère cause de décès.
- Risque accru de thromboses.
- Complications liées à la spléno-hépatomégalie: hypersplénisme majorant les cytopénies, hypertension portale,
insuffisance cardiaque, compressions digestives.
- Hémochromatose post-transfusionnelle.
- Evolution vers une phase accélérée avec augmentation de la blastose sanguine ( 5 % des cas) ou vers une LAM (10-
15 % des cas), de pronostic péjoratif.
Traitement
Se base sur les systèmes de score pronostique.
- pour les pts sans facteur de risque : abstention thérapeutique et surveillance.
- Si plusieurs facteurs de risque : l'allogreffe de MO doit être discutée chez des patients les plus jeunes, avec
conditionnement normal ou atténué (qui diminue le risque de mortalité lié à la greffe). 50 % de survie à 3 ans.
- Médicaments.
Chimiothérapie (hydroxyurée) pour réduire une volumineuse splénomégalie ou une hyperleucocytose importante
(a en outre un effet bénéfique sur la fibrose)
EPO pour traiter l’anémie.
Imides (pomalidomide) pour agir entre autres sur la composante vasculaire.
Inhibiteurs de JAK2 : en cours d’expérimentation. Quelques résultats avec un inhibiteur de JAK1/JAK2 : effet
favorable sur le volume splénique et les signes généraux chez 40 % des pts; amélioration de la myélofibrose chez
25% des pts et stabilisation chez 25% des pts (à 5 ans). Effets secondaires : baisse de l'Hb (jusqu'à 2 g/dL les 6
premiers mois), baisse de la N° PLT (qui peut devenir < 150 G/L chez une partie des pts et nécessiter une diminution
de la posologie); quelques effets indésirables graves (syndrome de lyse)
Conclusion
• Les syndromes myéloprolifèratifs sont des hémopathies malignes chroniques de la lignée myéloïde,
• Les progrès des recherches sur le plan moléculaire ont permets une meilleur compréhension de la
physiopathologie de ces hémopathies et également la production des nouvelles molécules qui ont
transformées le pronostic des syndromes myéloprolifératifs notamment la LMC.
