14.
Mutations et santé
Épidémiologie: étude des causes des maladies par approche statistique.
Cette analyse vise à identifier les facteurs de risque d’une pathologie et faire le lien de cause à
effet entre la présence de ces facteurs et la probabilité de développer la maladie.
Le calcul du risque familial relatif: détermine si une maladie a une composante génétique et
si celle-ci est prédominante. Les mutations sont héritées ou se produisent au cours de la vie.
Les maladies génétiques : Monogéniques (ou monofactorielles)
Elles ont pour origine la mutation d’un seul gène qui conduit à la synthèse d’une protéine
défectueuse (ou absence), les conséquences se retrouvent à toutes les échelles phénotypiques.
Exp: la mucoviscidose, la drépanocytose, la maladie de Huntington, la Myopathie de Duchenne…
Les maladies multifactorielles/plurifactorielles : Maladies ayant pour cause des facteurs
génétiques et des facteurs non génétiques, liés à l’environnement ou au mode de vie
Exp: maladies cardio-vasculaires, diabète, certains types de cancers…
1/ La mucoviscidose: Corrélation génotype-phénotype
Maladie des mucus visqueux d’origine génétique et qui provoque des lésions pulmonaires
Génotype Phénotype Phénotype cellulaire Phénotype
mutation protéique production de mucus macroscopique
gène CFTR altération du trop visqueux par les insuffisances
fonctionnement de cellules épithéliales respiratoires, infections
la protéine CFTR
- Génotype: La maladie provient d’une mutation du gène CFTR sur le chromosome 7. La plus
fréquente est la ΔF508, délétion de 3 nucléotides au niveau du 10ème exon du gène, aboutissant à
l'élimination d'un acide aminé, la phénylalanine, position 508 (+ de 1400 mutations différentes).
- Phénotype moléculaire/protéique: Ce gène code pour la protéine CFTR, protéine transmem-
branaire des cellules épithéliales (respiratoire, digestif…).
Les mutations du gène se traduisent par une modification de la séquence d’acides aminés de la
protéine entrainant un changement de sa forme 3D: elle devient non-fonctionnelle.
- Phénotype cellulaire : La protéine CFTR est située dans la membrane de certaines cellules (exp
bronches). Elle a la forme d’un canal qui permet de rejeter des ions Cl- vers l’extérieur de la
cellule accompagnés d’une sortie d’eau qui fluidifie le mucus des voies respiratoires. Dans le cas
de la mucoviscidose,la protéine CFTR non-fonctionnelle ne permet ni la sortie des ions Cl- ni d’eau
vers le milieu extra cellulaire, le mucus n’est pas fluidifié et devient de plus en plus visqueux.
- Phénotype macroscopique : La séquestration des ions Cl- empêche de fluidifier le mucus sécrété
par les cellules épithéliales. Il a pour rôle de piéger les microorganismes puis de les évacuer par la
gorge (toux). Son accumulation dans les appareils respiratoires et digestifs permet le développe-
ment des microorganismes responsables d’infections respiratoires ainsi que de troubles digestifs
(insuffisance hépatique grave) et reproducteurs (stérilité, hypofertilité).
2/ Transmission de la mucoviscidose :
C’est une maladie monogénique autosomale récessive: les homozygotes pour l’allèle muté sont
atteints, les hétérozygotes ne développent pas de symptômes (porteurs sains).
L’allèle muté est dit récessif: en présence d’un allèle sain, allèle dominant, il ne s’exprime pas.
3/ Vaincre la mucoviscidose :
- Plus de 1400 mutations du gène CFTR, cette diversité complique les traitements.
- La plus fréquente (70%) est la F 508 del.
- La sévérité de la maladie dépend essentiellement du type + localisation de la mutation.
- Les traitements actuels sont des traitements palliatifs qui améliorent le confort et l’espérance
de vie (traitement des symptômes seulement)
Kinésithérapie respiratoire
Nébulisation d’antibiotiques Phénotypes cellulaire et macroscopique modifiés
Greffe de poumons
-Il y’a deux pistes de recherche en développement :
Thérapie protéique [phénotype moléculaire, Ciblée et adaptée]
Molécules qui interagissent avec la protéine CFTR pour la rendre fonctionnelle. Nécessite au
préalable un diagnostic génétique.
Exp: le Kalydeco, thérapie protéique: médicament destiné aux porteurs de la mutation G551D
uniquement.
Thérapie génique [génotype comme source]
Implanter un allèle CFTR sain dans les cellules épithéliales du malade avec un vecteur viral (virus
inoffensif, in vivo) ou prélever des cellules souches du patient, leur transférer l’allèle sain ex vivo,
puis réimplanter ces cellules modifiées dans l’organe du patient.
Les effets bénéfiques de cette technique sont transitoires (renouveler l’opération), et le vecteur
est à risque de pathogénicité (Ri), ou peut intégrer le gène au mauvais endroit.
Maladies génétiques :
Diagnostic génétique Rechercher la présence d’une mutation, son type et la nature de
l’altération protéique par PCR puis électrophorèse (identifie le génotype)
Arbres généalogiques Estimer le risque pour un enfant à naitre d’être atteint par la maladie:
(tableaux de fécondité) c’est le risque génétique dans le cas des maladies héréditaires.
Diagnostic pré- Couples à forte probabilité d’avoir un enfant malade (FIV: sélection
implantatoire (DPI) d’embryons ne portant pas l’allèle muté et transférés dans l’utérus).
Conseil génétique/ Estimer le risque général d’avoir un enfant malade. Pour les couples à
diagnostic prénatal risque (âge avancé), un diagnostic prénatal en début de grossesse pour
décider de poursuivre ou non la grossesse
