Incompatibilité fœto-maternelle

Incompatibilité foeto-maternelle

Plan

I- Introduction

II- physiopathologie
1. AG impliqués

2. Mécanisme de l’allo immunisation de la mère

3. Conséquence chez le fœtus et le nouveau-né

III- Modalités biologique de diagnostic et de surveillance de l’IFM

IV – Traitement et prise en charge d’une IFM :

V- Prévention

VI- conclusion
 Incompatibilité fœto-maternelle
1. Définition :
On définit une incompatibilié fœto-maternelle par la présence chez une femme enceinte d’allo-anticorps
dirigés contre les antigènes des groupes sanguins du fœtus. La mère a été immunisée soit par voie
transplacentaire(AIFM) ou par voie transfusionnelle, contre un AG qu’elle ne possède pas.

L’allo immunisation fœto - maternelle est un conflit immunologique entre les AG du fœtus et le système
immunitaire de la mère qui produit des AC contre ces AG qu’elle ne possède pas, présent sur les GR PLG GB du
fœtus et transmis par le père biologique de l’enfant.

I. Physiopathologie :
1. Les antigènes impliqués :
1.1. Les antigènes érythrocytaires :
Les Ag érythrocytaire impliqués dans l’allo immunisation FM selon leur degré d’immunogénécité décroissant :

- les AG A et B du système ABO

-D qui tend à disparaitre avec la prophylaxie
- K> E> c> fya > Jka > e > C> Ss

 Systèmes Non ABO

 Système RH : RH1 RH2 RH3 RH4 RH5
 À l’origine de la majorité des allo-immunisations fœto-maternelles.
 Risque majeur d’atteinte fœtale en présence d’anti-RH1(D) ou d’anti-RH4 (c) . +/-RH3(E)
 Risque mineur d’atteinte fœtale avec C et e.
 variants antigéniques de l’antigène D : Du et D partiel
 Système KEL:
 L’immunogénicité de L’Ag KEL1 est placée immédiatement après celle de l’antigène RH1
 Système FY :
 Les incompatibilités fœto-maternelles sont certes peu fréquentes, mais qui peuvent être sévères
pouvant entrainer des atteintes fœtales gravissimes voire mortelles « in utéro ».
 Système JK :
 L’antigène JK1 est plus immunogène que l’antigène JK2. les IFM dues à ces antigènes sont rares
mais peuvent être très sévères.
 L’anticorps anti-JK1 peut non seulement être dangereux, mais aussi très difficile à identifier. Pour
cela, il est dit perfide et dangereux, nécessitant le recours à des techniques plus sensibles pour
l’identifier.
 Système MNS :
 Rarement impliqué dans les incompatibilités fœto-maternelles
 Les Ac anti-MNS1 et anti-MNS2 sont le plus souvent des Ac naturels, de nature IgM et ne
peuvent donc pas traverser le placenta.
 Les Ac anti-MNS3 et anti-MNS4 sont, à contrario, des Ac immuns de nature IgG qui peuvent ainsi
être responsable de MHNN.

 Le système ABO et associés :

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 Les antigènes A et B du système ABO (95% des femmes O ayant des enfants A ou B)
 Les Ag A et B sont les plus souvent impliqués mais la MHNN qui en résulte est relativement modérée.
 Les antigènes LE, H, P1Pk ne sont jamais impliqués, car ces antigènes sont mal ou pas développés sur les
GR fœtaux. De plus ils induisent la production d’IgM ne traversant pas la barrière placentaire.

1.2. Les antigènes plaquettaires : HPA1a, HPA5b, HPA3a

 L’immunisation se fait selon un mécanisme non encore connu. Il existerait un terrain immuno
génétique favorable:
 L’allo-immunisation anti HPA5b est associée à un groupe de molécule HLA –DR.
 L’allo-immunisation anti HPA-1a est fortement associée à des allèles HLA II DRB30101 et /ou
DQB 1201.
 Variable selon l’antigène considéré, l’immunisation peut avoir lieu dès la première grossesse avec
des allo –anticorps anti HPA 1a détectables dès la 16 ème semaine de grossesse.
1.3. Les antigènes leucocytaires
[Link] antigènes HLA :
 Les anticorps anti HLA sont fréquemment observés chez les femmes ayant eu plusieurs
grossesses,
 N’engendrent pas de conséquences cliniques.
[Link]ènes granulocytaires (HNA1a, 1b, 2a) :
 Peuvent être à l’origine d’IFM,
 Dans ce cas, le 1er enfant est atteint traduisant un passage placentaire des leucocytes dans la
circulation maternelle,
 L’allo-immunisation anti-leucocytaire est donc un processus primaire rapide.
1.4. Antigène des syncitiotrophoblastes du placenta : CD10=Endopeptidase neutres (EPN)

2. Mécanisme de l’allo immunisation de la mère :

2.1. Circonstances de survenue :
 Grossesse (allo-immunisation gravidique)
-Les AC peuvent se développer au cours ou au décours d’une grossesse par activation du système immunitaire
maternel après une première étape de sensibilisation par les antigènes de groupes sanguins foetales porteuses des
caractéristiques paternelles parvenues dans la circulation maternelle.
-Elle peut survenir au cours de la grossesse d’une façon :
* spontanée ou occulte surtout au cours du 3e trimestre (quantité minime) et lors de l’accouchement+++, ou
* Provoquée : en cas de fausse couche, interruption volontaire de la grossesse, version, décollement placentaire,
GEU, mort in utéro, cerclage du col, amniocentèse, ponction du cordon.
- La quantité de sang fœtal nécessaire pour induire une immunisation varie selon les individus, elle est en moyenne
de 0.1 ml. Une quantité de 0.05 ml a pu suffire chez des femmes dites bonnes répondeuses.
 La transfusion sanguine : Des différents PSL porteurs d’Ag absents chez la mère.

2.2. Mécanisme proprement dit

A/ Allo-imminisation anti-érythrocytaire
 Immunisation dans le système ABO
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-L’immunisation est le plus souvent le résultat d’une Hétéro immunisation dans 95% des cas, après contact avec
des agents de l’environnement portant les substances A et B ou ayant une communauté antigénique avec ces
substances : pollens, bactérie, micro organismes de la flore intestinales, bactérie utilisés dans certains vaccins
d’origine végétale ou animale.
-Ceci explique pourquoi la maladie HNN par incompatibilité ABO peut survenir chez une femme primipare.
-Les AC anti A ou anti B peut persister 1 à 2 ans dans la circulation de la mère.
-La maladie est habituellement bénigne car :
*Les AC sont neutralisés par les AG A et B des cellules endothéliales, vasculaire ou des hématies du fœtus.
*Nombre de sites Antigénique A et B est plus faible que chez l’adulte.
*Les AC immuns en cause ont un faible pouvoir hémolytique.

 Immunisation dans les autres systèmes

a/Passage d'hématies fœtales dans la circulation maternelle ;

b/La réponse immunitaire primaire maternelle : caractérisée par

-Production d’IgM,
-Faible et tardive détectables plusieurs mois seulement après l’accouchement, expliquant l’exemption du 1er enfant.
-L’immunisation par cette voie nécessite que l’antigène soit bien développé pendant la vie fœtale

c/La réponse immunitaire secondaire et le passage des anticorps à travers le placenta :

-Lors de grossesse ultérieure avec un fœtus exprimant l’antigène pour lequel la mère est déjà immunisée, les
quelques hématies traversant le placenta sont suffisantes pour déclencher une réponse immune, cette fois rapide et
massive.
-Il s’agit d’IgG1 et 3 principalement qui traversent la barrière placentaire massivement àtransfert précoce, à partir
du 2ème mois mais peu important avant le 4ème mois.
-Le taux des anticorps augmente d’une grossesse à l’autre et la gravité de la maladie avec.
d/ La fixation des IgG maternelles sur les hématies fœtales
-Après avoir atteint la circulation fœtale, les Ac maternels se fixent à la surface des hématies fœtales sur les Ag
correspondants
-Les CI formés se lient aux récepteurs FcϒRn des macrophages fœtaux du système réticulo-endothélial surtout
dans la rate, entraînant leur destruction .

B/ Allo-immunisation anti-plaquettaire
-Elle est causée par le passage transplacentaire des allo AC maternels, dirigés contre les AG plaquettaires présents
sur les plaquettes fœtales et transmis par le père.

C/Allo-immunisation anti-leucocytaire
Les anticorps maternels dirigés contre les antigènes des neutrophiles fœtaux traversent le placenta et conduisent à
la destruction des neutrophiles cibles.

3. Conséquences
3.1. Conséquences de l’incompatibilité érythrocytaire :
 Chez le fœtus :
-Les hématies ainsi sensibilisées sont rapidement détruites au niveau de la rate d’où une splénomégalie, une
anémie et une réaction avec hyper hématopoïèse (hépatomégalie, érythroblastoses).
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-Dans les cas graves, une hypoxie consécutive à l’anémieà une insuffisance cardiaque avec œdème généralisé du
fœtus et du placenta, c’est l’anasarque fœto-placentaire.
 Chez le nouveau né :
-Il s’ajoute à l’anémie une hyper bilirubinémie plus spécifiquement de type indirect (bilirubine libre), qui est
liposoluble, elle doit être transformée au niveau du foie sous l’action d’une glucuronyl-transférase, en pigment
hydrosoluble ( bilirubine conjugué ) pour être éliminée par les voies fécales et urinaires.
-Mais à la naissance le foie est immature, il lui faut 3 à 4 jours ou plus chez les prématurés pour que cette réaction
soit satisfaisante.
-Par conséquent, la bilirubine s’accumule dans l’organisme de l’enfant d’où apparition d’ictère dans les 24 heures.
-Et quand l’albumine est saturée, la bilirubine libre pénètre facilement les cellules, particulièrement les cellules
nerveuses dont la membrane est riche en lipide, l’ictère nucléaire qui en résulte provoque des lésions le plus souvent
irréversibles.
3.2. Conséquences de l’incompatibilité plaquettaire: thrombopénie immune:
-Secondaire à une allo immunisation fœto-maternelle contre les antigènes plaquettaires,
-Plus rare que la MHNN,
-La thrombopénie est souvent sévère s’accompagne de complications hémorragiques graves : hémorragie interne et
cérébro-meningées

3.3. Conséquences de l’incompatibilité anti-leucocytaire :

Anti-HLA : sans conséquences cliniques
Anti-HNA : responsables de neutropénie néonatale allo-immune, des infections cutanées, la fièvre, infection des
voies respiratoires ou des infections urinaires.

II. Modalités biologiques de diagnostic de l’IFM

1. Diagnostic de l’IFM anti érythrocytaire :
1.1. Diagnostic avant la naissance :
[Link] la mère :
-Anamnèse : Antécédents obstétrico-transfusionnels notamment âge et nombre de grossesse, antécédents d’ictère
ou de MHNN chez les enfants précédents, vaccin reçu ou pas lors des accouchements précédents, complications
durant les grossesses (prophylaxie faite ou pas)

-GS : Double détermination du groupage ABO-RH1(1er trimèstre et dernier trimèstre) et phénotype érythrocytaire
[Link] recherche du Du est obsolète chez une femme Rh :-1 car un Du peut être un D partiel

-RAI :
*Principe : La RAI a pour objet de rechercher, dans le sérum d’un patient, la présence éventuelle d’Ac dirigés
contre des Ag érythrocytaires qu’il ne possède pas (autres que ceux du groupe ABO) par un test indirect à
l’antiglobuline (TIA)

Elle s’effectue en deux étape :

- Dépistage : qui permet de mettre en évidence l’éventuelle présence d’un allo-Ac.
- Identification : qui permet d’identifier l’allo-Ac en cause

*Résultat : RAI négative (aucun autre test complémentaire et suivre le calendrier)

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RAI positive : identifier la spécificité des anticorps présents et vérifier l’absence des Ag
correspondants suivi d’un titrage (pour toutes les spécificités) et dosage pondéral des anti-RH.
Femme enceinte date des RAI
F.RH1+, 1ere grossesse, sans antécédent
-avant la fin du 3eme mois
transfusionnel - au cours du 8eme ou 9eme mois
F.RH1+, 1ere grossesse, avec ATCD - avant la fin du 3eme mois
transfusionel - au cours des 6eme, 8eme et 9eme mois
F.RH1 Nég - avant la fin du 3eme mois
- au cours des 6eme, 8eme et 9eme mois
-avant injection d’Ig anti-RH
-dans les 8 semaines suivant l’accouchement
Chez toutes les femmes En cas de besoin transfusionnel.
Chez les femmes allo immunisées RAI régulièrement avec titrage et dosage pondéral (pour l’anti
RH).
Calendrier des RAI chez une femme enceinte, texte de loi français et algérien
-Titrage des AC :
*Obligatoire pendant la grossesse en cas de positivité de la RAI.
*Consiste à tester le plasma ou le sérum ainsi que des dilutions géométrique à raison de 2 vis-à-vis d’hématies
possédant l’AG correspondant à l’AC identifié de façon extemporané
* le seuil dangereux est fixé au 1/16eme pour les anti-RH1 et 1/32 pour c et E

-Le dosage pondéral :

-Permet d’exprimer la concentration en µg/ ml des AC anti-RH, il est à réaliser dés la 12eme SA pour permettre
une approche de la concentration réelle en Ig G anti RH dans le sang maternel

- Distinction d’un allo-Ac antiD d’un antiD passif : Microtitrage

[Link] le père :
La connaissance du phénotype paternel pour les antigènes correspondant aux anticorps maternels et l’appréciation
de leur expression homozygote ou hétérozygote permet d’estimer le risque d’incompatibilité foetomaternelle.

[Link] le fœtus :
-Détermination du phénotype du fœtus :
*En cas d’hétérozygotie paternelle, et d’ATCD d’atteinte fœtale sévère.
*Peut être réalisée :
Précocement : sur prélèvement de biopsie de trophoblaste avec risque d’HFM de 50%.
Tardivement, à partir du sang fœtal
-Détermination du génotype du fœtus :
*Méthode invasive :
Génotype RH D / Kell par PCR sur liquide amniotique obtenu par ponction, à partir de la 14eme semaine à la
15eme semaine.
avantage : minimiser le risque d’aggravation de l’allo-immunisation.
*Méthode non invasive :
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Génotypage RH D/ kell fœtal après extraction et concentration de l’ADN du plasma des femmes enceintes RH-1/
kel-1.
-Mesure de la bilirubinémie :
*Mesure du taux de bilirubine amniotique avec calcul de l’indice de Liley qui établie un diagramme en
rapportant en abscisse les SA et la DO en ordonnée, interprétable à partir de la 20 eme SA.

-Doppler cérébral : pic systolique cérébral de l’artère moyenne cérébrale (PSC – AMC) :
-Rythme cardiaque foetal RCF
-Cordocentèse :

1.2. Diagnostic à la naissance :

S’appuie sur des données hématologiques, biochimiques et immunologiques
a. Bilan hématologique chez NN :
 Hémogramme: on note
 Une anémie VN : 14-22 g /dL
 Taux de GR diminué
 VGM peut être élevé (phénomène hémolytique) VN : 100- 120 fL
 Hypochromie :TGMH : 27- 32 Pg / CCMH 30 – 36 %
 Hématocrite : diminué VN : 44-56 %
 Au total on retrouve une anémie normo à macrocytaire, hypochrome avec une hyper
leucocytose majorée par une érythroblastose VN : 10-25G/L avec un taux de plaquette
normal VN : 150-400 G/L, une thrombopénie peut survenir dans les cas graves.
 Taux de réticulocytes : Est >120G/L, l’anémie est régénérative.

b. Bilan biochimique : Bilirubine :

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*Le taux sérique de bilirubine libre a surtout pour l’intérêt de mettre en évidence des chiffres >un taux de 200
mg/L ( n. né à terme ) et 150 mg /L ( n. né prématuré ) à évaluer le degré de l’ictère étant donné la gravité de
l’ictère nucléaire atteignant les noyaux gris centraux.
*L’ictère néonatal n’apparait que dans les 24 h après la naissance, quoique l’absence d’ictère n’exclue pas une
MHNN, dont l’origine immune est confirmée par les tests immunologiques.
c. Bilan immunologique :
c.1. Chez le nouveau né :
-Groupage sanguin ABO –RH1 :
Si NN RH nég issu d’une mère Rh nég : recherche du Du est obligatoire car la mère doit bénéficier dans ce cas
d’une prophylaxie d’anti D. (dans les MHNN quand le TCD est positif, le Du peut être faussement positif donc
difficulté d’interprétation).

 la présence d’un Ag D ou la discordance entre le groupage ABO de mère / enfant oriente vers la nature de
l’allo immunisation

-Phénotype restreint RH-KEL :

Il a deux intérêts: transfusionnels et incompatibilité mère nouveau-né

-Test direct à l’antiglobuline :

Il consiste à mettre en évidence la présence d'AC fixés sur les érythrocytes.
Après avoir été extraits du plasma et lavés, les GR du patient sont remis en suspension dans une solution saline ne
contenant pas d'AC libres et mis en contact avec une antiglobuline. Si les AC sont présents sur les GR, une
agglutination des hématies apparaitra. Le test sera alors dit positif.
Ce test est utilisé sur les GR de l'enfant à sa naissance pour déterminer si l'enfant est atteint ou pas de maladie
hémolytique.
- Un TCD négatif : n’exclut pas une incompatibilité érythrocytaire

- Un TCD positif sera Suivi d’une élution, et une RAI sur l’éluât

-Elution et RAI sur éluat :

Une RAI sur éluât est réalisée afin de préciser la spécificité de l’AC à l’origine du conflit immunologique
L’élution a pour objectif de détacher et de récupérer un ou des Ac spécifiquement fixé(s) sur une hématie
sensibilisée, par traitement des hématies à la chaleur a 56°c pdt 15mn ou par traitement acide.
L’éluât qui est censé contenir le ou les Ac est ensuite analysé avec les techniques classiques de recherche d’Ac
anti-érythrocytaire. Et permettra ainsi d’identifier l’Ac en cause.

 quand la positivité du TDA néonatal est associée à une négativité de la RAI maternelle ; dans ce cas on
suspecte la présence d’un allo-Ac anti-privé dirigé contre les Ag paternel. Pour le confirmer , on fait :
 En cas de compatibilité ABO entre la mère et le père : les hématies paternelles sont testées avec le
sérum maternel
 En cas d’incompatibilité ABO : une épreuve de compatibilité entre les hématies du père et l’éluât
obtenu à partir des hématies du nouveau né est réalisée pour confirmer la présence d’un allo-Ac anti
privé

Cas particulier de l’incompatibilité ABO :

- Si la mère est du groupe sanguin O et son nouveau né est du groupe sanguin A, B ou AB , il faut penser
aux hemolysines anti-A et/ou Anti-B.
- Dans ce cas le TCD est le plus souvent négatif
- On fait la recherche des hémolysines sur le sérum de la mère, et sur l’éluat du nouveau né.
 Incompatibilité fœto-maternelle
-Recherches des hémolysines sur éluat

c.2. Chez la mère :

-Groupage ABO-RH1 :
-Phénotype restreint : RH – KEL
-RAI : recherche d’agglutinine irrégulière :

-Recherche des hémolysines anti A et anti B (anticorps immun) : chez une mère de groupe O et NNé non O

c.3. Chez le père :

-Groupage ABO-RH1,
-Phénotypage RH-KEL : permet de déterminer l’antigène en cause dans plus 99% des cas
-Phénotype étendu si autres systèmes en cause.

III. Traitement et prise en charge d’une IFM :

1. Prise en charge des AI anti-érythrocytaire chez une femme enceinte immunisé :
1.1. En prénatal
Les antécédents obstétricaux sont à connaitre
a. transfusion in utéro :
b. Échanges plasmatiques chez la mère
c. Accouchement provoqué avant le terme : entre la 32 et 35 SA

1.2. A la naissance :
a. Exsanguino-transfusion :
b. Injection d’albumine humaine :
c. Photo thérapie (intensive continue) :

IV. Prévention :
1. Prévention de l’allo immunisation anti-RH1:
La prévention spécifique de l’allo-immunisation à l’antigène RhD concerne toute femme RH-I non immunisées
contre l’antigène D.
Cette immunoprophylaxie par des immunoglobulines anti-RHD, est réalisée dans le cadre de deux protocoles de
prévention, à savoir : ciblée et systématique, et consiste à injecter une dose suffisante d’Ig anti-D, préparées par
fractionnement de plasma prélevé chez des donneurs Rhésus D négatif immunisés ayant une concentration élevée
d’Ac anti-D.

Examens biologiques de prévention:

 Incompatibilité fœto-maternelle

B) Le Test de Kleihaeur (TK) : l’examen ≪ clef ≫ de la prévention :

A) La recherche d’agglutinines irrégulières (RAI) :

-Intérêt :
- Mise en évidence et quantification d’une HFM lors de situations à risque (hors premier trimestre) et à
l’accouchement, afin d’adapter la dose de l’injection ciblée d’anti-RH1 passif.
- Associée à la RAI en post injection ciblée, permet de vérifier l’efficacité de cette injection (absence de GRF).
- Evaluer le volume d’hémorragie fœtale.
-Principe :
Le principe de ce test consiste en la réalisation à partir d’un échantillon de sang maternel, prélevé sur tube
EDTA, d’un traitement acide des hématies pour mettre en évidence le caractère « acide résistant » de
l’hémoglobine fœtale (HbF) par rapport à l’hémoglobine adulte. ( c’est un test cytochimique )
Seules les hématies fœtales dont l’HbF n’est pas soluble en milieu acide, contiennent encore leur hémoglobine.
Ces hématies fœtales, après coloration par l’éosine, apparaissent rouges au microscope au milieu d’un tapis rose-
pâle d’hématies « fantômes », correspondant aux hématies de la mère vidées de leur contenu en hémoglobine.
Les résultats de ce test seront exprimés en fonction du nombre d’hématies fœtales comptées pour 10.000
hématies adultes maternelles (HF/10.000HA).
Le test de Kleihauer est réalisé au minimum 30min après HFM ou délivrance.
2. Prévention de l’allo-immunisation autre que l’Ag RH1:
Il n’existe pas encore des moyens préventifs standardisés pour telles allo-immunisations, le seul geste
prophylactique demeure le respect du phénotype standard Rh-KEL-1 pour toute femme en âge de procréer, en cas
d’une transfusion
3. Allo-immunisation fœto-maternelle leuco-plaquettaire :
Il n’existe pas encore des moyens préventifs standardisés pour telles allo-immunisations.

VII. Conclusion :
 L’allo-immunisation fœto-maternelle est un mal nécessaire
 Elle est à lieu sur les critères suivants:
 Femmes répondeuses
 Femmes ne possédant pas les Ag
 Passage d’hématies fœtales dans la circulation maternelle
 Intéresse les systèmes de groupes suivants classés dans l’ordre décroissant d’allo-anticorps.
 HLA>…..
 La prévention intéresse l’allo immunisation anti-D et les autres sur la base de mesure réglementaire
appliqué préalablement :
 Phénotypage restreint
 Déleucocytation …………