Hématologie

PARTIE 1 GULBIS : page 2

PARTIE 2 MOTTE : page 76
PARTIE 3 MEULEMAN : page 123

Inchiostro Lisa
Hellin Pauline 2019-2020
Annoté en 2020/2021 par
Seyour Mohamed, Seynaeve Sophie
pour Gulbis et Motte pour Meuleman
PARTIE 1

B.GULBIS
 Hématopoïèse et cytopénies (Prof. Gulbis)

Hématopoïèse

L’hématopoïèse c’est quoi ?

C’est un ensemble de cellules qu’on appelle « cellules souches hématopoïétiques » et
chacune de ces cellules souches donne des progéniteurs qui, au départ, sont multipotents et
puis, qui vont se distinguer en différentes lignées :
* Une 1ère lignée qui sont les progéniteurs lymphoïdes et qui vont donner des
lymphocytes B et T
* Les progéniteurs myéloïdes qui vont donner toutes la lignée qu’on appelle
« blanche », les plaquettes et les GR (ou érythrocytes)

Donc, ça veut dire que, tout au long de la vie, ces cellules qu’elles soient « souches »,
« progéniteurs » ou « bien définies », il y a tout un processus de différenciation et puis, de
maturation : on peut comparer ça à l’embryogenèse où, au départ, on différencie nos
cellules et puis, on a une maturation.

Outre les éléments centraux qu’on

connaît bien qui sont la moelle
osseuse et aussi le thymus, on a
aussi des organes lymphoïdes
périphériques qui sont des
ganglions.

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Voici une autre façon de le représenter parce qu’en fait, si on fait un prélèvement sanguin
chez quelqu’un de normal, on ne va retrouver aucune de ces cellules puisqu’elles se
trouvent forcément dans les organes où se fait le début de l’hématopoïèse.
Au niveau sanguin, on va retrouver tout ce qui est bien différencié et mature de la « lignée
rouge », de la « lignée blanche » et des plaquettes :

On voit que les LB et LT sont

retrouvés dans les organes
lymphoïdes périphériques.

Il faut savoir aussi que l’hématopoïèse va varier en fonction de l’âge : on pourrait faire une
ponction de moelle chez les enfants mais elle est inutile chez les adultes parce qu’il n’y a
plus d’hématopoïèse.

Quand on a des pathologies qui stimulent l’hématopoïèse à l’âge adulte, on va avoir des
déformations qui vont être très différentes entre l’adulte et l’enfant.

Les ponctions ou les biopsies vont se faire au niveau sternal et de la crête iliaque chez
l’adulte.

Moelle osseuse

La moelle osseuse est quelque chose d’important : elle représente quand même > 1kg chez
l’adulte.
Il y a toute une partie vascularisée et c’est ça qu’on va aller chercher quand on veut regarder
comment se passe l’hématopoïèse : est-ce qu’elle se passe correctement ou est-ce qu’il y a
des cellules qui s’y trouvent alors que ce n’est pas normal ?

Organes lymphoïdes périphériques

Les amygdales et la rate sont aussi des organes lymphoïdes périphériques mais qui sont
essentiellement là comme défense aux infections : la 1ère défense aux infections, c’est la
peau et le tube digestif et après ça, on a les amygdales d’une part et la rate d’autre part.

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La rate

Cette fameuse rate a un volume de 150 à 250g.

Elle a un énorme flux sanguin et elle peut en prendre encore beaucoup plus : par exemple,
chez les patients drépanocytaires, il y a des phases durant lesquelles il y a vraiment une
séquestration splénique donc un gonflement de tout le flux sanguin qui se trouve dans la
rate. Il ne faut d’ailleurs pas faire de transfusion à ces patients ou amener des liquides car
une fois que ça se résorbe, il y a une hémodynamique qui est tout à fait décompensée.

C’est aussi un organe dans lequel on va stocker un certain nombre de choses et notamment,
la masse plaquettaire : plus la masse un gros volume, plus elle peut stocker des plaquettes
Þ quand on a une splénomégalie, on va avoir une thrombopénie. Par contre, quand on
enlève la rate, comme on n’aura plus cette zone de stockage, on va avoir une
thrombocytose.

C’est aussi un filtre et ce sont, essentiellement, les germes qui sont encapsulés : tout patient
qui n’a plus de rate, on va le vacciner de manière assez intensive et essentiellement, contre
le Pneumocoque, Haemophilus influenzae.
Elle va permettre de phagocyter les hématies : une fois que leur durée de vie est terminée, il
y a une apoptose mais aussi, une flexibilité du GR qui est beaucoup moins importante et
donc, la rate va servir de « poubelle » pour son élimination.
Chez les enfants, la rate a la plus grande importante, surtout contre les infections à
Streptocoque Pneumoniae : de nouveau, les patients drépanocytaires ont une rate toujours
présente mais non fonctionnelle (on parle d’« asplénie fonctionnelle ») et le premier
traitement, c’est de faire les vaccinations et donner des AB (pénicilline surtout) jusqu’à l’âge
de 5 ans.

Elle aussi un rôle immunitaire : elle permet la synthèse rapide d’AC.

Chez l’adulte, la rate n’est pas palpable : si elle est palpable Þ elle est pathologique !

Les cellules sanguines

Le compartiment le plus accessible, c’est le compartiment sanguin. Dans ce compartiment

sanguin, on a différents éléments :

* On a des GR ou érythrocytes et ils sont plusieurs millions. Leur durée de vie est de
120 jours.
* La lignée blanche : on en a des milliers. Leur durée de vie est de 1 jour.
* Les thrombocytes : on en a des centaines de milliers. Leur durée de vie est de 7 jours.

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Les proportions sont complètement différentes entre ces différentes cellules. Parfois, on
doit se débarrasser des GR pour voir les GB au niveau du laboratoire.

Cette lignée blanche est composée de granulocytes et à l’époque, c’était simplement par les
colorations qu’on avait donné ces noms et c’est resté : les neutrophiles, les éosinophiles, les
basophiles, les monocytes et enfin, les lymphocytes.

Chacune de ces cellules a un rôle :

Type cellulaire Fonction/ rôle

GR On a toujours dit que c’était un gros sac à hémoglobine mais c’est bien plus
que ça même si ça reste son rôle principal. Et l’hémoglobine transporte l’O2
ce qui permet d’oxygéner l’ensemble de nos cellules.

Thrombocytes C’est essentiellement l’hémostase primaire donc, c’est le clou plaquettaire.

Polynucléaire Ils vont permettre une défense contre les bactéries.

neutrophiles

Polynucléaires Eux, ils vont permettre une défense essentiellement contre les parasites.
éosinophiles
Basophiles C’est la réaction allergique immédiate.

Monocytes Ils nous aident à la phagocytose.

LT C’est immunité cellulaire.

LB Ils nous aident à la synthèse d’AC.

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Chacune de ces cellules doit être contrôlée. Comment est-ce que ça se contrôle ?
Il y a un contrôle entre ce qu’on va produire et ce qu’on va « détruire » ou voir disparaître.
* Les GR, c’est essentiellement une hémolyse : à la fin de leur vie, leur flexibilité est
très précaire et au niveau de la rate, ils sont éliminés et ça s’appelle « l’hémolyse ».
Quand ce phénomène est exagéré pour une raison ou une pour une autre et on
appelle ça alors de « l’hyper-hémolyse » mais c’est vrai que dans le langage médical
courant, on parle d’hémolyse.

* Pour les plaquettes, c’est simplement une sénescence

* Les GB, c’est un petit peu particulier car ils sont capables, par leurs pseudopodes, de
sortir des vaisseaux mais ils ont aussi une « margination » çad qu’ils restent coller à
la paroi vasculaire et on peut, parfois, avoir l’impression d’avoir des neutropénies
alors qu’en fait les GB sont là, ils sont simplement marginaux mais ils sont disponibles
pour toute infection.

Nos GR, lorsqu’ils sont produits, ils ont environ 120 jours de vie et une fois qu’ils sont plus
âgés, ils sont pris par les macrophages essentiellement au niveau de la rate et un petit peu
au niveau hépatique.
L’hémoglobine est transformée en chaine de globines et en hème et c’est pour ça qu’on a de
la bilirubine : quand on a une destruction trop importante, on a des ictères.
Il y a aussi du fer et il vaut mieux qu’il soit utilisé sinon on peut aller vers une
hémochromatose. Et il y a des acides aminés qui sont aussi recyclés.

La bilirubine est conjuguée au niveau hépatique et éliminée dans la bile et puis, au niveau du
tube digestif.

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Il y a certain nombre de polynucléaires neutrophiles qui peuvent se retrouvés dans un
secteur de réserve extravasculaire mais aussi au niveau marginal. Et si cette margination est
très importante, lorsqu’on fait notre prélèvement sanguin, on va avoir l’impression de ne
peut avoir assez de neutrophiles. Mais ce n’est pas le cas, ils sont présents.

Comment est-ce qu’on peut voir si c’est ça ?

On fait faire au patient le tour de l’hôpital en courant et quand il revient, on lui fait le
prélèvement et c’est bon.
On peut aussi donner une petite dose de corticoïdes.

Le rythme de renouvellement quotidien est aussi très différent.

Petit rappel des durées de vie : 120 jours – 7 jours – 1 jour. Et bien le renouvellement est
inversement proportionnel à leur durée de vie.

On peut aussi avoir une augmentation de capacité de réponse et on voit qu’elle est très
faible pour les plaquettes.

Avant d’entrer au niveau sanguin, il y a un certain nombre de précurseurs et ces précurseurs

peuvent parfois se retrouver au niveau sanguin parce qu’il y a une hyperstimulation de la
moelle et ce n’est pas nécessairement pathologique !
Par exemple, si on a une hémorragie, on va stimuler notre moelle qui va produire un certain
nombre d’érythrocytes et on peut avoir une hématopoïèse extra-médullaire et quand
vraiment c’est chronique, on peut avoir surtout des réticulocytes et parfois, des
érythroblastes.

De même les myéloblastes et les promyélocytes, on peut les voir aussi quand on a un stress
lié à une infection : il y a une production très importante et on va retrouver, à nouveau, des
cellules immatures au niveau périphérique sans pour autant que ce soit pathologique Þ
c’est une réponse physiologique. Mais dans certaines situations, c’est pathologique.

Les myélocytes et les métamyélocytes, on peut aussi les retrouver dans un stress de type
infection.

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Ces cellules, non seulement, maturent mais elles se différencient aussi et on a notre portée
toute une série de marqueurs.
A la surface des différentes cellules, il y a ce qu’on appelle des « clusters de différenciation »
(= CD) et chacun des clusters va être présent selon le niveau dans lequel on se trouve dans la
différenciation des cellules.

Ici, on a un exemple de différenciation de lymphocyte B :

Ce qu’on fait, à l’heure actuelle, ça a changé complètement la classification des lymphomes,

des leucémies et c’est aussi important pour la personnalisation thérapeutique : ce n’est pas
la peine de donner une thérapie qui va jouer sur un CD10 si on n’en a pas.

Donc, ça nous permet vraiment de savoir à quel stade de maturation on est, à quel type de
cellule on a à faire et comment on peut traiter les patients.

Et par exemple, on utilise ça aussi quand on doit produire des cellules souches qui nous
permettent de faire des transplantations hématopoïétiques. On utilise alors un marqueur
qui est le « CD34 » qui est un marqueur typique des cellules souches hématopoïétiques.
Donc, quand on a des donneurs pour des transplantations de moelle au niveau
hématopoïétique, on regarde quelle est la quantité de CD34 ce qui nous permet de savoir
combien on a de progéniteurs et si la greffe va se passer correctement.

Exemple : il y avait plusieurs groupes de patients et on voit que là où ça a fonctionné le

mieux, c’est là où le taux de CD34 était le plus élevé.

Pour arriver à l’ensemble des cellules finales qu’on retrouve au niveau sanguin, on a toute
une série de facteurs de croissance. Celui qu’on connaît le mieux est l’érythropoïétine qui
permet de stimuler l’érythropoïèse.

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Et enfin, on a aussi besoin pour la synthèse d’ADN, de vitamine B12 et d’acide folique et
pour la synthèse de l’Hb, on a besoin de fer.
Donc, ça ce sont des éléments extérieurs qui sont liés à l’alimentation. Ce sont des choses
importantes et ça l’est devenu encore plus depuis qu’on a les végétaliens, végétariens et
autres diversités diététiques.

Hématopoïèse - Points clés

ð On deux progéniteurs : lymphoïde et myéloïde

ð On a une hématopoïèse dont la localisation va varier selon l’âge.
ð On a une localisation cellulaire différente selon les stades de maturation.
ð On a des spécificités entre les lignées ce qui nous a aidé pour définir le type de
pathologie à laquelle on a à faire et les traitements personnalisés.
ð On a des facteurs de croissance et on a besoin de facteurs de synthèse donc, on a
besoin d’un apport extérieur.
ð On va avoir un équilibre entre production et élimination.

Les principales hémopathies

On a des anomalies génétiques congénitales héréditaires :
* La membrane
* L’hémoglobine
* Les enzymes

Puis, on a tout ce qui est des anomalies génétiques acquises par excès :
* Lymphome prolifératif : ça vient des tissus lymphoïdes
* Les leucémies
* Etc

Là ça vient des tissus lymphoïdes

comme les lymphomes.
Puis, au niveau de la moelle, on a
toutes les leucémies aigues,
myéloïdes ou lymphoïdes.
Et puis, on a tous les syndrome
myélo-prolifératifs ou lympho-
prolifératif.
In fine, ça peut arriver au niveau
sanguin (le myélome).

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Puis, on a tout ce qui est acquis par défaut de production intramédullaire, tout ce qu’on
appelle « cytopénies » :
* On va commencer par « je n’ai plus de cellules souches » alors on a une aplasie
médullaire. Et forcément, ça atteint les 3 lignées : anémie, thrombopénie et
neutropénie.
* On peut avoir un dysfonctionnement des cellules souches avec les myélodysplasies.
Ça ne touche pas les GR.
* Et puis, de nouveau, l’ensemble des lignées sont touchées parce qu’il y a un manque
d’espace : métastases liées à une autre néoplasie, une myélofibrose, les leucémies ou
les myélomes.
* Si on a des apports inadéquats pour une synthèse : les carences en fer, en vit B12, en
acide folique. Pour B12 et acide folique, c’est l’ADN donc l’ensemble des cellules sont
touchées mais beaucoup plus l’anémie au point de départ. Le fer, c’est seulement
une anémie (hémoglobine).
Et l’insuffisance rénale chronique, comme c’est l’érythropoïétine, c’est de l’anémie
également.

Anamnèse et examen physique

* Toujours regarder le patient et faire un examen général

* Les adénopathies, c’est quelque chose d’important
* La rate et le foie
* Le statu pondéral : ce n’est pas compliqué et ça donne pas mal d’informations sur
l’état général

Ensuite, on peut pointer des choses qui sont un peu plus évidentes :
* L’ictère dans tout ce qui anémie hémolytique comme la bilirubine va être produite
par la dégradation de l’Hb. Mais l’ictère, c’est aussi hépatique donc il faut faire un
diagnostic différentiel selon le contexte.
La différence c’est que dans les pathologies hépatiques, c’est en général, une
hémoglobine qui est conjuguée alors que dans l’anémie, elle ne l’est pas encore
(c’est avant le foie).
* Tous les ulcères et spécialement au niveau de la bouche : quand on a une
neutropénie
* Les hématomes et purpuras : ce sont des problèmes au niveau des plaquettes

Splénomégalie :

On ne va palper la rate à tous les patients qu’on voit à notre consultation : il y a, en général,
un contexte. Mais ça peut être une découverte de hasard.

Asplénie et hyposplénisme :

Si on n’a plus de rate, on n’a plus cet élément de réserve pour les plaquettes et on va avoir
une thrombocytose : normalement, ça décroit après la splénectomie mais pas toujours
donc, il faut suivre le patient.

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Ce qu’on sait aussi c’est que comme on a des GR qui ne sont plus arrêtés au niveau de la
rate, on va avoir des petits éléments, des résidus nucléaires qu’on appelle « les corps de
Howell-Jolly » et qu’on ne retrouve pas normalement au niveau sanguin.
Et comme les GR ne sont plus très souples et plus très sympathiques car les flux ioniques ne
sont pas terribles et la composition de la membrane ne l’est plus non plus et donc, on a des
« acanthocytes ».

Ne pas oublier aussi, c’est qu’il y a un risque d’infection fulminante et c’est essentiellement
chez les enfants. Donc, c’est pour ça qu’on les vaccine et qu’on leur donne de la pénicilline.
Chez l’adulte, on peut avoir des risques de malaria fulminante donc ça il ne faut l’oublier
quand les patients vont en voyage : il faut une prévention pour les patients qui n’ont plus de
rate et qui vont dans des pays à risque (même si le risque est faible).

Les recommandations sont :

* On évolue dans les vaccins anti-pneumococcique avec les heptavalents, pentavalents
* On a le vaccin antigrippal tous les ans
* Et toutes les précautions de voyages à l’étranger

Outils d’étude de l’hématopoïèse

Quelles sont les outils d’étude de l’hématopoïèse ?

* On a le sang
* Les urines ne sont pas très utiles
* On a la moelle osseuse : soit ponction, soit biopsie
* Et on a aussi ponction ou biopsie au niveau ganglionnaire

Quand on fait des prélèvements, chacun des tubes est dédié à quelque chose de particulier.
Il y a une nomenclature tout à fait universelle (pour information) :
* Le capuchon mauve, c’est toujours un tube dans lequel il y a de l’EDTA qui est un
anticoagulant Þ hémogramme classique
* Le capuchon bleu : il y a du citrate dans le tube Þ c’est pour tout ce qui est
coagulation

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Sur la prescription, on peut prescrire :
* Une hémoglobine totale
* On peut demander un hématocrite
* On peut demander la numération des GR, des GB et des plaquettes
* En ce qui concerne les blancs, on peut aussi demander la formule leucocytaire
* Et on peut demander la numération de cellules réticulocytaires jeunes qu’on appelle
les réticulocytes

On peut demander tout ça assez facilement et le laboratoire nous donne en plus un certain
nombre d’indice.
Le laboratoire nous répond : les indices, la valeur, les unités et des valeurs de référence.

Attention, il y a une grande différence entre :

* Une valeur de référence : on a tous le même âge et on fait un prélèvement sanguin
Þ on va regarder à notre âge (on va peut-être séparer les hommes et les femmes)
dans quelle zone on se trouve
* Tandis que, les cut-off cliniques c’est à partir de quel moment on a une décision
clinique

Par exemple, ici, on a une Hb qui va de

13,5 à 17,6. Alors que les cut-offs
cliniques pour un homme pour dire
qu’il y a une anémie, c’est 13.

Et c’est la même chose pour les

plaquettes, les valeurs de référence
vont de 174 000 à 402 000. Mais,
souvent, jusqu’à 100 000 plaquettes
on ne se pose pas trop de questions
(sauf si c’est une évolution rapide).

Chaque laboratoire un peu ces valeurs de références.

On va travailler maintenant les limites de décision clinique.

A l’examen, la prof donne souvent un cas dans lequel on a toutes les valeurs et il faut qu’on
se rappelle nos limites de décision clinique et pas, si maintenant je suis à 165 000 plaquettes
et que donc je suis en-dessous des valeurs de référence, je vais faire une investigation car je
pense que le patient a une thrombopénie !

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Ces limites dans lesquelles on travaille, varient avec l’âge et la grossesse.

Au moment de la naissance, l’Hb est très élevée Þ

puis, elle chute Þ puis, elle revient à des valeurs
attendues chez les adultes.

Par contre, au moment de la grossesse, il y a une

hémodilution donc les limites cliniques pour
savoir si on a une anémie chez la femme enceinte
ne sont pas les mêmes que chez la femme qui
n’est pas enceinte et en fonction du trimestre de
la grossesse aussi.

Hémoglobine :

Les valeurs admises une fois qu’on on a > 12 ans :

* Pour dire qu’on a anémie, chez les femmes, c’est 12 – 16 g/dl (et une
érythroblastose, c’est 16)
* Et chez les hommes, c’est 13 – 18 g/dl

On a toujours un ajustement si on est en très haute altitude parce qu’on va augmenter le

nombre de GR puisque l’oxygénation est moins importante.

Si on voulait vraiment parler d’anémie, on devrait parler de la « masse globulaire » et pas de

l’hémoglobine mais on n’a pas accès à la masse globulaire donc, de manière détournée on
utilise l’Hb pour avoir une idée de l’anémie.

Il y a des propositions d’ajustement pour l’ethnie mais de façon générale, c’est ça qu’on
garde comme valeurs.

Hématocrite :

Qu’est-ce que c’est que l’hématocrite ?

Si on laisse un tube de sang décanté : on va voir les GR qui se trouvent au fond du tube, au
milieu on va retrouver les plaquettes et les GB.

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L’hématocrite, c’est en fait la quantité de GR par rapport à la hauteur totale de ce qu’il y a
dans le tube et on le calcul en ayant le nombre de GR par la taille des GR.

Taille des GR, MCV ou VGM :

Cette fameuse taille des GR, nos automates nous permettent de les voir et en général, il y a
une dispersion gaussienne chez quelqu’un de normal :

On a les GR de petite taille, de taille moyenne et de taille plus élevée.

C’est pour ça qu’on a classé, depuis longtemps, les anémies en « microcytaires » quand il y a
moins de 80fl et « macrocytaires » quand c’est > 100fl.

Ces fameux « indices érythrocytaires », en fonction qu’on parle français ou qu’on parle
anglais :
* C’est « MCH » = mean corpuscular hemoglobin ou « TGMH » = teneur globulaire
moyenne en Hb çad le poids moyen de l’Hb dans un GR.
Þ C’est la quantité d’Hb sur le nombre de GR (Hb/GR) et les valeurs sont 27-32 pg

* « MCHC » ou « CCMH » = concentration corpusculaire moyenne en Hb.

Þ C’est l’hémoglobine sur l’hématocrite (Hb/Htc) et les valeurs sont de 32-36 g/dl

Ça c’est souvent utilisé dans les thalassémies. L’indice le plus souvent utilisé, c’est le
« volume corpusculaire moyen » donc le MCV ou VGM.

Donc, on va nous donner l’hémoglobine, l’hématocrite et on va nous donner des indices.

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Et on donne un dernier indice qui est la distribution de la taille des GR. Ça veut dire qu’on
peut savoir, même si quelque part si le volume moyen est normal, qu’il y a des aussi des
petits GR et des gros GR en même temps et donc, la dispersion est beaucoup plus
importante Þ il se passe quelque chose d’anormal.

Les réticulocytes :

On a les 1ers GR avant d’arriver dans le sang qui s’appelle les « réticulocytes » et en fait, un
certain nombre de réticulocytes se trouvent au niveau sanguin. Ce sont des grands GR qui
ont encore des éléments de réticulum endoplasmique et c’est comme ça qu’on peut les
marquer et on va les compter parmi tous les GR.

Normalement, ils sont entre 30 000 et 110 000/mm3. On verra qu’un certain de laboratoires
nous donneront des pourcentages mais ce qu’il faut toujours regarder c’est la valeur absolue
de ces réticulocytes.
Ça veut dire qu’on a une accélération de l’érythropoïèse et qu’on veut compenser une perte
de GR.

Quand on a une hémorragie, une hémolyse, on perd des GR donc on va avoir ces
précurseurs qui vont se retrouver au niveau sanguin.

En fait, on a différents éléments qui nous permettent de contrôler une anémie et parmi
ceux-ci, c’est la réponse de la moelle et dans cette réponse, quand on est capable de
produire des réticulocytes, normalement ils vont passer 3 jours ½ dans la moelle et 1 jour au
niveau périphérique mais on est capable qu’ils ne passent qu’un jour ½ dans la moelle et 2
jours ½ dans le sang périphérique Þ c’est ce qui explique cette augmentation rapide et c’est
une réponse vraiment très rapide. Elle est fonction de l’hématocrite donc, moins la masse
globulaire est importante, plus on a des réticulocytes qui arrivent au niveau périphérique.

Quand on a une anémie qui est trop profonde, au lieu de juste regarder la valeur absolue
des réticulocytes, on va regarder l’index réticulocytaire : ça veut dire que c’est vraiment en
rapport avec la réponse et c’est vraiment important parce qu’on a dit avant que la limite
était de 110 000 réticulocytes et bien on pourrait avoir 130 000 et si c’est le cas et qu’on a 4g
d’Hb, ça ne va pas du tout Þ la réponse au niveau médullaire n’est pas suffisante.
C’est pour ça qu’on calcule cet index réticulocytaire et on dit qu’on a une bonne réponse si
on est au-dessus de 2%.

Si on est dans une anémie légère, on regarde le nombre de réticulocytes en valeur absolue
(= combien on a de réticulocytes ?).
Si on est dans une anémie sévère, on regarder l’index pour voir si la réponse est correcte.

L’index n’est pas suffisant.

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Les leucocytes :

A la naissance, on en a plus qu’à l’âge adulte et ça varie très vite : il y a vraiment une réponse
de la moelle au moment de la naissance et tout est assez élevé.
Il faut aussi savoir qu’on a plutôt une polynucléose neutrophile au tout départ, mais après
c’est lympho-monocytaire donc l’interprétation d’une formue chez un très petit est
différente de celle qu’on a chez un adulte.

Et puis, chez les l’adulte, on a entre 4000 et 10 000 leucocytes/ mm3.

On a des augmentations modérées durant la grossesse mais en général, pas plus de 15 000
GB ou sinon il faut se poser des questions.

L’augmentation est modérée, ce qui nous permet de voir cette marginalisation lors de
l’effort physique mais en général, on n’a pas plus de 30 000 GB si, imagions, on fait les 20km
de Bruxelles. Au moment du cycle menstruel, du stress et du tabac, ça peut aussi augmenter.

La margination dans les populations de race noire est beaucoup plus importante dans ils ont
une « neutropénie » mais qui ne pose aucun problème lorsqu’on a une infection puisqu’on
est capable de séquestrer ces GB.

Et les lymphocytes, on en a plus chez l’enfant que chez l’adulte.

Si on a vraiment quelque chose d’important et qu’on ne se sent pas à l’aise avec le patient, il
faut savoir que le taux le plus bas est toujours le matin au repos. Donc, si on veut comparer
le patient à lui-même, il faut toujours faire les prises de sang au même moment.

Les plaquettes :

Le nombre de plaquettes se situe entre 150 000 et 400 000/mm3 et avec une demi-vie de 7
jours.

On a aussi une valeur qui est l’équivalent du volume corpusculaire moyen pour les GR et on
a la même chose pour les plaquettes (et les valeurs de références dépendent du laboratoire)
Þ MPV = mean platelet volume.

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Si ce volume plaquettaire est normal ou diminué Þ on pense plutôt à une thrombopénie
centrale.
Si le volume est normal ou augmenté Þ on pense plutôt à une destruction périphérique.

On a des variations physiologiques pour les plaquettes (on peut avoir des valeurs différentes
en fonction des populations, etc) et là aussi, on a une augmentation modérée lors de l’effort
physique.

A demander spécifiquement

Que peut-on encore faire au niveau sanguin ?

* Si quelqu’un revient d’un pays à risque, on peut demander de rechercher les
parasites comme le Plasmodium Falciparum Þ on appelle ça une « goutte épaisse »
et on a maintenant des tests immunologiques assez faciles qui permettent aussi de
faire le diagnostic de la malaria.
* On les schistocytes qui sont des GR tout à fait abimés.
* Si on veut demander les Corps de Heinz

Les limites de décision clinique (cut-off) et urgences (à retenir !) :

On a déjà vu que pour l’hémoglobine, la décision d’investigation :

* Chez les femmes, c’est 12 g/dl
* Chez l’homme, c’est 13 g/dl

Pour les plaquettes : < 150 000 s’il y a des symptômes hémorragiques et si pas, c’est
< 100 000.
Et les leucocytes, c’est < 4000.

On peut considérer comme une urgence :

* Hb < 7
* Plaquettes < 20 000 et les valeurs va être plus élevée si on a une thrombopathie :
quand on parle de « thrombopénie », ça veut dire qu’on a un problème en ce qui
concerne le nombre de plaquettes mais celles-ci fonctionnent correctement. Quand
on a une « thrombopathie », ça veut dire qu’en plus les plaquettes ont un problème
dans leur fonction plaquettaire et pas juste en nombre.
* Neutrophiles < 500

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Quand prescrire un hémogramme :

Les signes évocateurs d’une diminution ou d’une augmentation des lignées sanguines :
* Le patient sera fatigué, pâle : ce ne sont pas vraiment des éléments probants, qui
n’est pas un peu pâle et fatigué en hiver
* Le purpura ou l’hémorragie pour les plaquettes : c’est certainement très important
* La fièvre est aussi un élément très important pour les infections

Quand est-ce qu’on va aussi demander un hémogramme ?

Quand on a un certain rôle dans la prévention :
* La grossesse : il vaut mieux être en bon état
* Un bilan préopératoire
* Quand on veut donner une thérapie qui pourrait avoir des effets secondaires
* Dans le cadre de dépistage de maladies qui pourraient être transmises aux enfants :
on va dépister l’affection qui n’est pas une maladie pour celui qui porte la maladie
* Avant toute thérapie et avant toute transfusion

Hémogramme - Points clés

ð La formule leucocytaire doit être interprétée sur base des valeurs exprimées en
« valeur absolue ».
ð La différence entre les valeurs de référence et les limites de décision clinique (cut-off).
ð L’hémogramme doit être réalisé avant tout traitement qui pourrait avoir un impact sur
l’interprétation des résultats.

Ponction médullaire – myélogramme

La moelle ne s’atteint pas aussi facilement, ce n’est pas un acte anodin : on peut avoir un
risque d’infection au lieu de ponction, celui qui n’a pas vraiment l’habitude peut passer au
travers.

Ce qu’on doit faire, c’est :

* Désinfecté
* Bien repérer le site de ponction
* On va faire une petite anesthésie locale
* Mettre le trocart
* Faire une aspiration

Ce qu’on va retirer, on va le mettre sur une lame et on va faire un peu comme dans un
frottis sanguin, on va voir les cellules qui sont présentes au niveau de la moelle.
Donc, ça nous donne sa richesse globale en cellules, on va regarder le pourcentage respectif
des différentes cellules (est-ce qu’il y a une lignée qui est très augmentée par rapport à une
autre) et on peut bien entendu faire une cytomorphologie qualitative, ça veut dire qu’on va
voir ces fameux clusters de différenciation sur les différentes cellules au niveau de la moelle.

18
Et puis, on peut prendre carrément une seringue pour faire un immuno-phénotypage, un
caryotype et de la biologie moléculaire.

Quand on fait une biopsie médullaire, ce sont plutôt les anapath qui vont travailler. La 1ère
partie, c’est essentiellement la partie biologie clinique et les hématologues mais quand on
parle d’une biopsie : on prend une carotte qu’on met dans du Bouin ou du formol et ça part
pour les anatomopathologistes qui peuvent regarder la richesse mais essentiellement
l’architecture.

Quand est-ce qu’on va faire soit une ponction, soit une biopsie ?
* Si on a une diminution inexpliquée d’une des lignées, on va y penser
* Si les 3 lignées sont diminuées, sauf si on sait pourquoi (par exemple, une carence
profonde en B12)
* Si on a des blastes ou des anomalies suspectes d’une hémopathie maligne
* Le diagnostic et l’évaluation d’un lymphome
* Si on a soit une splénomégalie, soit une fièvre dont on ne connaît absolument pas
l’origine malgré une investigation complète

C’est douloureux parce que le périoste est sensible.

On peut avoir des complications donc, d’ailleurs on fait attention au nombre de plaquette
avant de faire soit une biopsie ou une ponction :
* Hémorragie
* Infection
* On peut passer à travers le sternum

On a un certain nombre de contre-indications donc, parfois, on doit peser le pour et le

contre entre le fait de faire la ponction/biopsie pour avoir le diagnostic et le risque
hémorragique que ça peut entrainer.

Ponction/ biopsie ganglionnaire

Quand on fait une ponction à l’aiguille fine, on peut faire une analyse cytologique : de
nouveau, ce sont les anapath qui font ça.

Et quand on fait une biopsie, c’est toujours un acte médical : soit on peut faire une analyse
moléculaire, soit immuno-phénotypique.

Et l’évolution, à l’heure actuelle, c’est ce qu’on appelle des « biopsies liquides » : ça veut dire
qu’on essaye de faire ce qu’on faisait sur des tissus beaucoup plus au niveau sanguin ou au
niveau des ganglions ou de la moelle sans passer par l’anapath.
Une biopsie liquide, c’est vraiment un liquide qui peut, par exemple, être du sang et c’est là
qu’on fait l’analyse sans devoir passer réellement par une imagerie d’anapath.
Ça c’est parce qu’on a développé beaucoup toutes les analyses moléculaires et que donc, on
n’a plus besoin de faire un immuno-phénotypage sur un tissu qui a été prélevé.

19
Actes techniques spécialisés – Points clés

ð Une ponction biopsie médullaire-ganglionnaire n’est pas un acte anodin.

ð On le réserve au cas particuliers (donc, bien connaître les raisons pour lesquelles on va
faire ça).
ð La cytogénétique et la biologie moléculaire sont des techniques indispensables : elles sont
couteuses mais elles évoluent de plus en plus dans la nomenclature et elles remplacent
d’autres actes.

Pathologies

La démarche qu’on a, en général ; c’est de savoir si on a 1, 2 ou 3 lignées qui sont

impliquées et ce qui est important aussi c’est de connaître les patients : l’évolution dans le
temps de ces 3 lignées est quelque chose d’important.
Il peut y avoir des variations physiologiques. On peut avoir des problèmes techniques (on va
revenir là-dessus).
Il y a toutes les pathologies sous-jacentes et les traitements aussi.

Leucocytes – les neutropénies

Quand on dit qu’on a une leucopénie, ça veut dire qu’on a < 4000 GB/mm3.
Et la neutropénie, c’est < 1500 neutrophiles /mm3.

Le rôle principal des neutrophiles, c’est lutter contre les infections bactériennes
essentiellement : forcément, si on a une neutropénie profonde, le risque infectieux est très
important donc si on a moins de 500 neutrophiles, on hospitalise les patients. Lors de
chimiothérapie, par exemple, c’est quelque chose qu’on va toujours suivre lorsque le patient
vient en hôpital de jour.

Démarche clinique :

La 1ère chose, c’est exclure l’origine ethnique donc simplement, la margination : on peut
tester la démarginalisation soit par l’exercice physique ou soit par un petit peu de
corticoïdes.

Quand on a exclu ça, la 2e démarche, c’est de regarder si cette neutropénie est isolée ou s’il
y a d’autres lignées qui sont atteintes ?
* Si elle est isolée et qu’en plus elle est transitoire Þ on va, en général, incriminer un
médicament ou une infection
* Si c’est sévère Þ le plus souvent, c’est d’origine médicamenteuse

20
 Voici une liste des infections et celles encadrées sont
celles les plus fréquemment impliquées.
On comprend que lorsqu’on a une hépatite A, B ou C, il
y a un contexte particulier et ce n’est peut-être pas la
neutropénie qui va nous alerter.

Pour les médicaments, ils agissent de

2 manières tout à fait différentes : le
« T » veut dire qu’ils ont un effet
toxique directement sur le
neutrophile et le « I » veut dire que
c’est un mécanisme plutôt
immunologique.

Pas connaître !
La majorité serait plutôt toxique.

Si maintenant, on a une aggravation progressive de cette neutropénie et qu’on a d’autres

lignées qui sont impliquées Þ toujours penser à une hémopathie mais aussi :
* Quand on a des carences nutritionnelles : vit B12 et acide folique, on en a besoin
pour la synthèse de l’ADN donc, les 3 lignées peuvent être atteintes s’il y a des
carences
* Dans certaines endocrinopathies et notamment, les problèmes thyroïdiens
* En cas d’hypersplénisme

Bilan de base :

On va interroger le patient :
* Est-ce qu’il a eu un nouveau traitement et si oui, quand ?
* A-t-il eu une infection récente ?
* Est-ce qu’il a des habitudes alimentaires un peu particulières ?

A l’examen physique :
* Rechercher une origine infectieuse : une plaie, de la fièvre, des adénopathies ?

21
Donc, on va d’abord chercher en 1er lieu les origines infectieuses et médicamenteuses.

Puis, on va faire, bien entendu, notre hémogramme et notre formule sanguine : si on

demande juste l’hémogramme, on verra que les leucocytes sont diminués donc après, on
demandera la formule et on verra que les neutrophiles sont aussi diminués.
Ça nous permet donc d’objectiver la neutropénie et aussi de voir si c’est un problème urgent
ou pas !

Et puis, on va faire une biologie de tout ce qui pourrait nous aider dans les affections sous-
jacentes : hépatites, par exemple.

Évaluer le risque :

++ si on a < 500/mm3 = risque d’infection grave !

Neutropénies – Points clés

ð Tenir compte des valeurs absolues

ð Exclure les variations d’origine ethnique
ð Regarder si c’est isolé
ð Quand ce sont des formes acquises Þ penser surtout aux infections et médicaments
ð < 500/mm3 Þ risque infectieux majeur !

Leucocytes – les lymphopénies

Les lymphopénies de manière isolée, c’est quand même fort rare.

On recherche une étiologie quand les lymphocytes sont < 1000/mm3.

S’il faut retenir une chose : c’est toujours penser dans les infections virales, au VIH !

22
Les globules rouges

Érythropoïèse :

Comme on l’a vu, on a besoin de synthèse d’ADN avec la vitamine B12 et l’acide folique, on a
besoin pour la maturation de l’érythropoïétine et pour synthétiser l’Hb, on a besoin de fer.

Donc, à chaque moment, quand on a des carences ou un défaut de synthèse Þ in fine, on

aura toujours une anémie.

Le globule rouge :

Ce qui est amusant dans le GR comparé aux autres cellules, c’est qu’il n’a plus de noyau donc
ça veut dire que tout son contenu ne va plus être produit et en fonction de sa durée de vie, il
va avoir de moins en moins de contenu notamment pour ses enzymes ou de contenu de sa
membrane Þ à la fin, comme il n’a vraiment plus de contenu, il va mourir de sa belle mort
et être éliminé par la rate.
Il parcourt 500kms durant sa vie, ce qui reste important. Il a une demi-vie de 60 jours.

Il est composé d’une bicouche lipide dans sa membrane et de protéines qui lui permettent
d’avoir toute cette souplesse. Et à la fin de sa vie, il n’est plus souple du tout, il ne ressemble
plus à ce qu’il était au départ et donc, il éliminé et détruit avec ce qu’on appelle une
« hémolyse ».

Ça permet aussi tout un lien avec l’intérieur : hydratation du GR et entrée d’ions.

Ce qui est extraordinaire c’est que si on n’avait pas d’Hb, comme on a très peu de dissolution
de l’O2 dans un milieu liquide, nous ne saurions qu’un gros cœur car il faudrait distribuer
tellement rapidement et en tellement gros volume le sérum dépourvu de GR et Hb.
Donc, les GR sont fondamentaux pour qui nous puissions être oxygéner !

23
L’hémoglobine :

On a souvent considéré que le GR était un gros sac à hémoglobine mais c’est vrai que la
protéine principale qui s’y trouve, c’est de l’Hb.

L’hémoglobine est composée de 4 hèmes.

Elle est synthétisée par différents allèles de 2 chromosomes différents avec des chaines
différentes et donc, ça nous permet de synthétiser cet Hb de façon différente entre notre
phase fœtale et notre période adulte.

On va essentiellement synthétiser de l’Hb

fœtale au départ, qui a une affinité plus
importante pour l’O2 et puis, c’est l’Hb A qui a
une affinité un peu moins importante.

Cette hémoglobine contient également du fer et sans ce fer, on n’arrive pas à faire la
délivrance d’O2 et le changement de conformation de l’Hb. Donc, c’est tout à fait
fondamental d’avoir ce noyau nécessaire à toute l’oxygénation.

Équipement enzymatique :

L’autre élément important dans ce GR, comme il n’a plus de synthèse, c’est qu’il produit lui-
même son ATP et il a un certain nombre d’enzymes : la G6PD et la pyruvate kinase sont les 2
enzymes les plus fréquemment déficientes et qui nous posent problème.

On produit du NADH et du NAD qui permettent de maintenir l’hème dans un état

fonctionnel (Fe2+).
Et puis, on a des pompes qui nous permettent de maintenir le GR dans son état normal et
flexible tout au long de sa vie.

Ce qui ce passe, c’est que tout au long de notre vie, on a de l’hémolyse qui est tout à fait
physiologique et une fois qu’on de l’hémolyse, on va fournir un peu d’Hb, de
méthémoglobine, de l’hémosidérine, de la bilirubine non conjuguée et tout ça se fait par 2
voies différentes :
* Une hémolyse extravasculaire au niveau de la rate
* Une hémolyse intravasculaire qui est beaucoup moins importante

24
L’anémie (++ examen !)

L’anémie, c’est l’une des pathologies les plus fréquentes dans le monde et on peut bien s’en
douter puisqu’on a besoin de fer, de vitamine B12, d’acide folique donc, on a besoin de
manger convenablement ! Si on ne mange pas correctement, ces éléments vont manquer et
c’est une des raisons les plus importantes d’anémie. L’autre étant que dans un certain
nombre de pays, on a plus facilement des parasitoses Þ qui dit parasitose, dit qu’on va avoir
des saignements Þ on perd du sang, des GR, l’Hb et le fer Þ anémie.

Donc, forcément, toutes les phases de notre évolution dans lesquelles on a des besoins
augmentés (enfance, grossesse, etc), ce sont des moments où on peut avoir des anémies.
Toutes les pathologies qui incluent des saignements vont conduire à l’anémie et c’est le cas
aussi dans les maladies chroniques et les néoplasies.

Pour bien insister, le cut-off qui a été décidé pour avoir une anémie :
* Chez les femmes, c’est 12 g/dl et quand elles sont enceintes : < 11g/dl (1er et 3e
trimestre) et < 10,5g/dl (2e trimestre)
* Chez les hommes, c’est 13 g/dl
* Il y a un ajustement si très haute altitude : selon l’altitude, on peut arriver à + 0,5 g/dl

On estime l’anémie sur quelque chose qui est détourné, ce qui veut dire qu’on va regarder
l’hémoglobine. Or, ce qui est important c’est la masse globulaire.

25
Qu’est-ce que c’est la masse globulaire ?

Le patient normal : il a une masse globulaire

qui vaut ce qui est en rouge et le reste, c’est le
plasma.

La femme enceinte, sa masse globulaire est toujours la même mais son plasma est plus
augmenté Þ donc, quand on mesure l’Hb, elle est plus diluée donc plus basse.
Donc, on a mis le cut-off à 11 g/dl non pas parce qu’elle a moins d’Hb mais parce que dans le
volume total, elle a moins d’Hb.

On peut être très perturbé dans une hémorragie massive brutale parce que dans une
hémorragie massive brutale, on perd autant de GR que de plasma donc la proportion reste la
même : il n’y a ni dilution, ni concentration. On peut avoir, au départ d’une grosse
hémorragie, des valeurs tout à fait normales.
D’ailleurs la question fondamentale à poser c’est : « quelle est la tension ».

L’anémie, c’est que la masse de GR est plus basse qu’à un patient normal avec une quantité
de plasma toujours normale.

On a plusieurs moyens de s’adapter au fait qu’on perd un certain nombre de GR :

Adaptation rapide :
* Rapidement, on peut augmenter son rythme cardiaque Þ tachycardie importante
pour faire tourner les GR plus vite
* On va sacrifier tout ce qui est périphérique : les pieds, les mains Þ on met le volume
sanguin maximal là où on en a besoin donc, au niveau cardiaque et cérébral
* Au niveau des GR, on va un petit peu changer l’affinité de l’O2 : on peut changer un
petit enzyme qui permet de diminuer l’affinité pour l’O2 donc, au niveau tissulaire, il
va libérer l’O2 plus facilement

Adaptation lente : il va y avoir un marqueur au niveau rénal et l’érythropoïétine va être

augmentée.

Anémie – Points clés

ð L’anémie est fréquente

ð L’anémie est liée à la baisse de la masse globulaire
ð Elle est évaluée sur base du taux d’hémoglobine totale
ð On a des mécanismes d’adaptation

26
L’anémie, ce n’est pas un diagnostic : « j’ai une anémie parce que je saigne » donc, il faut
arrêter de saigner et si, c’est du à une parasitose, on va traiter la parasitose OU « j’ai une
anémie parce que j’ai un problème de nutrition » alors on va essayer d’avoir une diète plus
adaptée.
On a de l’anémie MAIS POURQUOI ? Þ c’est ça qu’on va rechercher, on va chercher la
cause ! Et le mieux, c’est de chercher la cause avant tout traitement. Après, il est clair que si
on a 4g d’Hb, on va traiter l’anémie rapidement et ne pas attendre 3 semaines pour trouver
le traitement. Mais avant, on fait une prise de sang !

L’anémie est, la plupart du temps, silencieuse.

Ça reste un problème de santé publique !

Les anémie d’origine centrale :

On peut avoir une anémie liée à :

* Si on a un manque de cellules couches
* Si on a un manque d’espace
* Si on a des apports inadéquats pour la synthèse
* Si on a un manque de facteur de croissance

Ce qu’il y a c’est que dès qu’on est au niveau central et que donc, on a une hypoplasie ou un
trouble de la maturation Þ ça veut dire qu’on n’a pas de réponse au niveau de la moelle et
si on regarde les cellules, on n’est pas capable d’aller jusqu’aux réticulocytes.
Donc, l’Hb est basse et le nombre de réticulocytes est bas.

Si on n’est pas persuadé qu’on est dans cette phase et qu’on veut savoir si on les perd ou
qu’on ne les produit pas Þ on regarde les réticulocytes.
C’est pour ça qu’on appelle ça des « anémie non régénératives » : on n’est pas capable de
répondre.

Si on a un doute et qu’on veut savoir si c’est central ou périphérique Þ on va regarder si

c’est régénératif ou pas et demander la numération des réticulocytes.

27
Les anémie d’origine périphérique :

Par contre, si on a une hémorragie aigue ou une hémolyse (qu’elle soit due à un problème
du GR lui-même ou qu’elle soit due à un problème qui détruit le GR mais que ce n’est pas
intrinsèque au GR), là on est capable de produire les réticulocytes qui vont augmenter au
niveau sanguin car leur durée de vie va diminuer au niveau central Þ on appelle ça
« régénératif » car on a une réponse de la moelle.

DONC, on a 2 types d’anémies complètement différentes :

* Soit on a un problème central et nos cellules ne vont pas jusqu’aux réticulocytes et
forcément pas jusqu’aux GR périphériques Þ les taux de réticulocytes et l’index
seront bas.
* Soit on a un problème périphérique, et là la moelle fonctionne bien et on a
beaucoup de réticulocytes.

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On reverra ce schéma après, il n’est que pour les anémies régénératives et comment est-ce
qu’on peut en faire le diagnostic différentiel :
* Est-ce que c’est le GR qui a un problème ? Au niveau de l’Hb, de son cytoplasme ou la
membrane
* OU est-ce que c’est le GR qui est attaqué de l’extérieur ? Infection, mécanique,
toxique

La 1ère classification qu’on vient donc de voir, c’est « est-ce que c’est régénératif ou pas ? »
Þ donc, est-ce que c’est au niveau central ou au niveau périphérique.

L’autre façon de classifier les anémies, et c’est surtout quand c’est au niveau central, on
regarde si elles sont « microcytaires », « normocytaires » ou « « macrocytaires ».

Mise au point :

Les signes cliniques d’une anémie n’ont rien de très particulier et ils vont dépendre de
l’aspect aigu ou chronique de l’anémie et sont liés à la profondeur de l’anémie : quelqu’un
qui a 5g d’Hb va avoir un examen clinique totalement différent de celui qui a 7g.

Évidemment aussi, si on a une hémolyse, on aura un ictère tout à fait évident alors qu’on ne
l’aura pas si on a une anémie par carence martiale.

On a tout ce qui pourrait être lié aux hémopathies malignes et si d’autres lignées sont
atteintes, on aura d’autres symptômes.

29
 Les symptômes de l’anémie sont en noir et
dès que c’est sévère, on aura d’autres
symptômes (rouge).

Démarche diagnostique – résumé :

Si on devait résumer ça :

Anémie confirmée
?
Numération Indices
Contexte ?
réticulocytaire érythrocytaires
Rapidité
d'installation

On va tout d’abord confirmer l’anémie, regarder quel est le contexte et on va regarder la

vitesse d’installation.
Puis, on va faire une numération des réticulocytes pour voir si c’est d’origine centrale ou
périphérique (sauf si on c’est à quoi nous en tenir, ce n’est pas forcément nécessaire).
Et on va se baser sur les indices érythrocytaires.

SAUF si c’est totalement évident, on va faire une numération des réticulocytes : ce n’est pas
dans la démarche classique des plus vieux médecins donc, ils n’ont pas l’habitude de faire ça
car au départ, ça ne se faisait pas naturellement, ça ne faisait pas partie des automates mais
maintenant, ça se fait beaucoup plus facilement.

Si périphérique avec Bilirubine non conjugué

réponse médullaire : Haptoglobine
Hémolyse ? LDH
hémorragie ? Morphologie des GR

Quand on a regardé les indices érythrocytaires, on va passer au travers et on peut regarder

aussi, quand on a une réponse médullaire et que c’est périphérique, on va regarder si c’est
une hémolyse : on va regarder alors toute la dégradation de l’Hb çad la bilirubine, le
contenu dans le GR (LDH) et on va regarder la captation de l’Hb par l’haptoglobine donc, la
chute de l’haptoglobine. Þ Ce sont les 3 marqueurs de l’hémolyse.

30
Donc, il ne faut pas confondre une anémie régénérative et une hémolyse :
* Une anémie régénérative Þ on se base sur le nombre de réticulocytes
* Pour savoir si une anémie est hémolytique Þ on se base sur les marqueurs dont on
vient de parler

Classification des anémies :

Pour la classification des anémies, surtout celles d’origine central (çad sans réponse
médullaire), le plus souvent on se base sur les indices érythrocytaires.

Celui qu’on utilise le plus, c’est le volume corpusculaire moyen (MCV) ou volume globulaire
moyen (VGM) et on aura alors la distribution des anémies dites :
* Microcytaires : ça veut dire que le volume globulaire moyen est < à 80
* Normocytaires : entre 80 et 100
* Macrocytaires : > 100

Pourquoi est-ce que le VGM peut être plus petit que celui dont on s’attend çad qu’on a un
petit GR ?
C’est soit parce que l’Hb qu’il y a une anomalie de synthèse de l’Hb (fer ou globine) donc, on
a une diminution du contenu mais aussi le nombre de mitoses est plus important Þ petit
GR.
Et il y a aussi une circonstance où on a un problème de membrane et que donc, le rapport
surface volume est moins important Þ c’est la sphérocytose héréditaire.

Mais essentiellement, quand on voit une anémie microcytaire Þ on doit penser à un

problème de fer ou de globine donc, les thalassémies ou la carence en fer.

Par contre, quand les GR sont plus grand que la taille attendue, c’est parce qu’on a un
trouble de synthèse de l’ADN (on a besoin de l’acide folique et de la vit B12 pour la synthèse
d’ADN dans nos cellules) Þ puisqu’on on en n’a pas, on a une diminution du nombre de
mitoses et de divisions donc, ce qui arrive au niveau sanguin est plus grand à ce dont on
s’attend.
Mais il y a aussi le fait que si on produit des réticulocytes, comme ce sont des GR très jeunes,
ils sont de plus grande taille et eux aussi donnent une macrocytose.

31
Donc pour résumer :

Anémie confirmée ?
Contexte ?
Rapidité d'installation

Numération réticulocytaire
(sauf si évident)

Soit origine centrale, pas de réponse médullaire :

On regarde les indices érythrocytaires (VGM)

Soit origine péripéhrique, réponse médullaire :

Hémolyse ? Hémorragie ? -> marqueurs

Quand on a des réticulocytes > 120 000 et/ou un index > 2 Þ la moelle répond donc, je
pense soit à une anémie hémolytique, soit à une hémorragie aigue.

Si par contre, j’ai une anémie et que les réticulocytes sont < 120 000 et/ou un index < 2 Þ
je pense soit que j’ai une pancytopénie (tout est base), soit l’anémie est isolée et alors on va
regarder les indices érythrocytaires.

Anémie hémolytique
Réticulocytes > 120 000
OU
et/ou index > 2
Hémorragie aigue
Anémie
Pancytopénie Macrocytaire
Réticulocytes < 120 000
et/ou index < 2 Anémie isolée
(regarder les Normocytaire
indices)
Microcytaire

32
Si on essaye de regarder ce qui est arrivé en fonction de la taille des GR :

Quand on a des GR de petite taille Þ le plus souvent, on pense à un manque de fer OU alors
on a du fer mais on ne sait l’utilisé (= carence fonctionnelle en fer).

Quand les GR sont normocytaires Þ toujours penser à l’insuffisance rénale.

Et ça a complètement modifié la vie des patients car avant, quand il y avait des IR, on
transfusait les patients et un bon nombre a eu hépatite, sida et tout ce qui s’en suit ..
A l’heure actuelle, on ne transfuse presque pas car on donne de l’érythropoïétine (avant, on
n’était pas capable d’en synthétiser).

Puis, on a la partie macrocytaire avec les raisons associées.

DONC l’anémie, il faut toujours rechercher et comprendre la cause ! Et ça va plus loin parce
que « ok on a une anémie » et ok on a la causer car c’est une carence en fer mais pourquoi il
y a une carence en fer ? Þ c’est ça qu’on va devoir traiter !

Anémie – Points clés

ð Le diagnostic différentiel d’une anémie est basé (sauf si on est certain de ce qu’on a)
sur le fait qu’on ait ou pas une réponse au niveau de la moelle (central ou pas ?) Þ
on va pour ça compter les réticulocytes.
ð On va se baser sur les indices érythrocytaires
ð Forcément, il faut tenir compte du contexte global : l’âge, l’ethnie, l’état, etc
ð Toujours regarder si on n’a pas une atteinte des autres lignées

Anémies microcytaires

Au niveau périphérique, on va voir que le VGM est trop bas et qu’on a des petits GR.

La plus fréquente, c’est une anémie ferriprive : au départ, on manque de fer et puis, on a
une anémie.
Donc, on doit faire de la prévention car il vaut mieux traiter la carence en fer plutôt que
l’anémie ferriprive.

33
Puis, on a toutes les thalassémies mineures dans lesquelles il n’y a pas toujours une anémie
mais par contre, on a une microcytose.

Les pathologies un peu moins fréquentes dans lesquelles sont peut aussi avoir une anémie
microcytaire :
* Parce qu’on n’arrive pas à utiliser le fer = carence fonctionnelle
* Thalassémies majeures (rare en Belgique)
* Anémie sidéroblastique (rare ++)

L’anémie ferriprive :

La synthèse du fer, c’est un cycle fermé : comme c’est un cycle fermé, quand on accumule
trop de fer, on ne sait pas l’éliminer donc, on a ce qu’on appelle « une hémochromatose ».
L’hémochromatose peut provenir de différentes raisons :
* Des mutations qui font qu’on a une absorption plus importante du fer donc, on va
accumuler le fer au niveau hépatique et puis, au niveau cardiaque.
* Il y a toutes les pathologies qui sont liées à des transfusion : si on transfuse le patient,
ça amène des quantités phénoménales de fer et si on n’a pas de chélateurs du fer Þ
hémochromatose de nouveau, d’abord au niveau hépatique et puis, cardiaque.
* Et puis, on a toutes les pathologies où on a une « dysérythropoïèse » çad qu’on
l’hématopoïèse ne se fait pas correctement.

La synthèse (pas de questions là-dessus) fonctionne comment ?

On a du fer qui arrive de par notre diète (les personnes

qui ne veulent pas manger de viandes, il faudra leur
apporter du fer de manière différente) Þ on a besoin du
PH au niveau gastrique pour avoir la transformation du
fer ferrique en fer ferreux Þ une fois, qu’on est au
niveau du duodénum, on a une absorption.
Dans le plasma, on a une molécule qui s’appelle la
transferrine et on va permettre d’accumuler le fer dans
la myoglobine et l’Hb.
Et le fer en excès, on va le stocker sous forme de
ferritine au niveau hépatique mais aussi au niveau des
macrophages.
Normalement, en général, l’apport est compensé par la
perte.

34
On a appris énormément sur le métabolisme du fer et notamment, qu’il y avait tout une
série de transporteurs : quand on se retrouve au niveau du tube digestif, il y a une série de
transporteurs qui permettent une absorption correcte du fer avec la ferroportine.

Et on a appris qu’il y avait une petite molécule qui s’appelle « l’hepcidine » qui permet de
contrôler : quand elle augmente, elle contrôle et plus rien ne rentre et quand elle diminue,
on a une surcharge.
Donc, on va la diminuer si on a une carence en fer.

Ce qu’on c’est aussi c’est que le fer héminique est celui qui se retrouve dans l’hème et
quand on mange de la viande, le fer qu’on absorbe c’est du fer qui se retrouve dans l’hème
Þ on absorbe beaucoup mieux le fer.
Mais quand on prend du fer sous forme de fer ferreux, par exemple des pilules de fer, la
quantité absorbée est d’environ 10% ce qu’on avale.
Alors que lorsqu’on mange de la viande (fer héminique), on va avoir une absorption
d’environ 80%.

Ça veut dire que lorsqu’on décide de ne plus manger de viande, on n’a plus de fer héminique
(fer NON-héminique ou fer ferreux) et l’absorption va être moins importante.

Quand on a une maladie chronique et qu’il y a une inflammation, l’hepcidine augmente et

bloque Þ le fer ne rentre plus au niveau digestif mais ne sort plus au niveau des
macrophages donc, si on doit mobiliser le fer de la ferritine car on n’en a pas assez et bien ce
n’est pas possible car les transporteurs sont complètement bloqués.

L’anémie ferriprive est l’anémie la plus fréquente.

Et il y a quand même une différence entre la carence et l’anémie et entre une carence
absolue et une carence fonctionnelle :
* Une carence absolue, c’est parce que nos réserves sont insuffisantes, il n’y a pas eu
assez d’apport Þ le fer disponible pour l’érythropoïèse est insuffisant. Et quand ça
continue, on aura une anémie.

35
 * Une carence fonctionnelle, c’est quand on a des réserves suffisantes mais on ne peut
pas mobiliser le fer pour l’utiliser parce que l’hepcidine est élevée (molécule
inflammatoire).
Quand on a trop de fer, il ne faut pas corriger l’anémie ferriprive quand on a une
infection.
On aura cette carence fonctionnelle dans l’inflammation, dans l’infection, dans le
cancer et dans l’insuffisance rénale.

Comment fait-on au niveau sanguin pour savoir où on trouve ?

On a différents marqueurs : la ferritine et la saturation de la transferrine.

La ferritine, chez un sujet normal, est en quantité normale. Puis, quand on a nos réserves qui
chutent, on en n’a plus et pendant toute l’anémie, elle reste assez basse.
La saturation en transferrine, elle, baisse de manière beaucoup plus lente.

CST = saturation de la
transferrine

La saturation en transferrine, c’est un peu comme l’hématocrite ou la masse globulaire : on

a le fer qui se trouve au niveau sanguin et on a la transferrine qui a une certaine capacité de
saturation.

36
Classiquement, chez un sujet normal, on a environ 30% de saturation de cette transferrine.
Si on a des réserves qui sont basses, la transferrine va essayer d’augmenter pour augmenter
sa capacité mais comme on n’a pas de fer, ça ne va rien changer.
Quand on a notre carence en fer, notre fer est diminué et la transferrine continue à
augmenter mais on n’a toujours pas assez de fer. Donc, chaque fois, on a la saturation de la
transferrine qui diminue.

Par contre, en cas de surcharge (hémochromatose génétique), on a une quantité énorme de

fer donc, la saturation de la transferrine est très élevée et on utilise d’ailleurs la saturation
de la transferrine pour un diagnostic d’hémochromatose alors que pour une carence, on
utilise la ferritine.
NB : et on utilise la saturation de la transferrine dans les insuffisances rénales à moins de
20%.

Les signes cliniques :

Ce sont les perlèches, les ongles qui sont abimés au

départ et puis, qui sont avec des espèces d’alvéole.
Dans les commissures labiales, outre la perlèche, on
peut avoir des fentes et on a une langue toute abimée.
On peut avoir des dysphagies.

Il n’y a pas d’autres symptômes d’origine hématologique et ça peut être totalement

asymptomatique : notre rôle c’est de traiter ces patients lors de cette phase
asymptomatique çad lors de la carence et non pas à l’anémie.

Ce qui est assez étonnant, c’est que ça arrive tout doucement : on a une carence Þ une
anémie et celle-ci devient de plus en plus profonde. Les mécanismes d’adaptation ont donc
tout le temps de se mettre en place : la symptomatologie est donc moins évidente et les
patients se plaignent moins.
La discordance peut être impressionnante entre la symptomatologie et la quantité d’Hb.

37
Hémogramme :

C’est une anémie microcytaire hypochrome.

La numération des leucocytes et des plaquettes est normale Þ c’est vraiment lié à la ligne
rouge.
Comme c’est central, si on a fait une numération des réticulocytes Þ ce sera bas car il n’y a
pas de capacité de réponse puisqu’on n’a pas de fer.

Bilan :

Cette fameuse ferritine, chez les adultes, le cut-off est à 30 ng/ml.

Quand on a une inflammation, la ferritine peut aller jusqu’à 100 ng/ml donc :
* Si on a un phénomène inflammatoire et qu’on a une ferritine > à 100 Þ on est
certain qu’on n’a pas de carence en fer
* Entre 30 et 100, on se tâte
* < 30, forcément, on a une carence en fer

Il n’y pas d’autres tests à faire.

Et s’il y a une IR, c’est moins de 30% pour la saturation de la transferrine.

Si on traite et que notre saturation en fer reste inférieure à 16%, ça veut dire que l’apport en
fer est insuffisant.

Les pièges :

Pourquoi est-ce qu’il ne faut pas cocher le fer seul ?

Parce que notre fer sérique a un rythme nycthéméral : si on dose l’après-midi, on a toujours
une quantité de fer pas possible et une saturation pas possible donc, ça ne sert strictement à
rien.

Pour une hémochromatose où on regarde la saturation de la transferrine, il faut toujours

faire ça le matin ! Et on dit à jeun pour être sûr que le patient n’ait pas pris quelque chose
qui contenait du fer.

La ferritine, elle reste stable et reflète donc bien les réserves.

38
Malheureusement, la ferritine est aussi comme l’hepcidine, une protéine de la phase
inflammatoire donc, quand on a une inflammation, elle va augmenter (d’où les cuts-off
différents).
On aura aussi une ferritine augmentée quand on a une cytolyse donc, une affection
hépatique (libération de la ferritine). Donc, à ce moment-là, on peut se baser sur la
saturation de la transferrine.

Les recommandations actuelles, c’est 30 ng/ml.

Tout ce qui est inflammation et dans les cancers, on a des taux de ferritine augmentés car la
cytolyse est énorme.
Dans les anémies hémolytiques, la ferritine augmente aussi mais pas dans de telles
proportions.
Dans l’hémochromatose, on a une saturation élevée et une ferritine élevée Þ nécessite des
saignées.

Traitement :

Donc, on avait dit qu’il fallait toujours rechercher la cause de l’anémie. Ici, on sait qu’on a un
manque de fer donc, on se dit qu’on va donner du fer MAIS il faut savoir pourquoi il y a un
manque de fer.

Ce qui est aussi très important, c’est que ces patients s’ils sont très bas, on donne du fer en
IV Þ on n’a pas besoin de transfusion (ce n’est pas un geste anodin !).

Dans l’anémie ferriprive, ce n’est pas la peine de transfuser et si l’anémie est profonde, on
donne le fer en IV.

Qui traiter ? Et comment traiter ?

L’absorption est médiocre si c’est du fer non héminique : il est mieux absorbé sous forme
ferreux (ferreux = fe2+).

39
Il faut l’administrer à jeun : on ne le fait pas toujours ainsi car c’est très mal supporté. Et
surtout, ce que font les cliniciens, c’est qu’ils donnent une dose et qu’ils l’augmentent au fur
et à mesure.
On peut aussi le donner de manière alternée pour avoir une bien meilleure tolérance.

La 1ère raison d’une carence en fer, c’est la partie nutritionnelle donc ça peut être la nutrition
en elle-même mais ça peut aussi être au niveau digestif (on peut avoir un souci au niveau
gastrique).

Pour la nutrition : les végétariens et certaines substances diminuent l’absorption. Par

contre, tout ce qui acide augmente l’absorption.
Et le fer héminique est beaucoup mieux absorbé donc, c’est mieux de manger de la viande.

Au niveau de l’estomac : quand on manque d’acide au niveau de l’estomac, le fer est moins
bien absorbé donc, si on a une atrophie gastrique ou si on utilise des médicaments comme
des anti-H2 ou des antiacides, le fer va être moins bien absorbés.
Aussi, ne jamais oublier l’Hélicobacter pylori qui, lui, va consommer tout ça et donc, peut-
être une des causes de non résolution de l’anémie ferriprive alors que le patient nous dit
qu’il prend bien son fer.
Avec les by-pass gastriques, on va aussi avoir ders carences en fer voire des anémies
ferriprives.
Et puis, il y a tous ceux qui perdent du sang : ulcère, néoplasie, etc.

ð Il faut toujours chercher l’origine du manque de fer et c’est ça qu’on va traiter !

On a fait plusieurs essais randomisés contre placebo pour des gens qui ont des carences sans
anémie. C’est clair que c’est quand même bénéfique au niveau de la fatigue, l’endurance et
au niveau cognitif Þ donc, il faut traiter la carence.

Par contre, qu’on a une anémie fonctionnelle liée à l’inflammation, ça ne sert à rien car on
ne sait pas mobiliser son fer.

Il y a des tas de formulations disponibles sur le marché :

Certaines sont combinées, pour les femmes
enceinte, avec de l’acide folique.

Les quantités peuvent être très différentes et ça

peut être du fer ferreux ou ferrique.

Quand l’anémie est très profonde, on peut

donner de l’Injectafer mais ça doit être prescrit
par un gastro-entérologue ou un hématologue et
ça doit se faire à l’hôpital.

40
Le schéma de manière générale :
On donne du fer ferreux 3 mois au minimum Þ on va mesurer la ferritine et faire un
hémogramme pour vérifier que ça fonctionne bien Þ si on n’a pas de réponse, c’est parfois
parce qu’on a des effets secondaires : nausées, selles noires.
Et donc, c’est pour ça que souvent, quand l’anémie n’est pas trop profonde, on donne des
doses qui ne sont pas trop importantes et qu’on augmente au fur et à mesure et on peut
aussi alterner.

Il n’y a pas de consensus sur un schéma optimal mais que la priorité, c’est la remise rapide à
niveau des réserves et éviter les effets secondaires donc, on propose de donner un jour sur
2.
Ce qu’on a montré aussi, c’est que quand la quantité de fer est trop importante, on va agir
sur l’hepcidine et elle va empêcher l’entrée de fer donc, 1 jour/2 c’est pas mal car
l’hepcidine rechute et on a une meilleure absorption du fer.

Autres causes d’échec au traitement :

* L’erreur diagnostique : il y a une microcytose, une petite anémie et en fait, c’était
une thalassémie mineure. Donc, c’est vraiment la ferritine qui va nous aider pour
savoir si on a une carence ou une anémie ferriprive.
* Toutes les autres pathologies où ne sait pas mobiliser le fer, ça ne sert à rien de
donner du fer.
* Le patient ne prend pas son traitement.
* Tout ce qui est malabsorption doit être traitée sinon ça ne fonctionnera pas.
* Si les pertes sont plus importantes que ce qu’on ingère.

Anémie ferriprive – Points clés

ð C’est la plus fréquente et ce sont surtout les femmes en âge de procréer

ð Heureusement, on a plus souvent des carences que de l’anémie et c’est ça qu’on doit
traiter.
ð Le moyen diagnostic c’est la ferritine (sauf dans certaines conditions).
ð On va chercher la cause et la traiter.
ð Il faut faire le diagnostic différentiel avec un problème de carence fonctionnelle ou de
thalassémie.
ð C’est un traitement de longue haleine.
ð En général, on ne doit pas transfuser ces patients.

Association intoxication Pb et carence en fer

Il y a une chose un peu particulière : il y a un effet commun entre le plomb et le fer.

On peut avoir une intoxication au plomb (on avait ça plus souvent avant avec les peintures
qui contenait du plomb) et le manque de fer augmente l’absorption du plomb et toute sa
rétention tissulaire Þ effet favorisant de l’intoxication au plomb.

Donc, quand un patient a une intoxication au plomb, il faut aussi toujours vérifier qu’il n’a
pas une carence voire une anémie ferriprive.

41
Et inversement, le plomb limite l’absorption du fer donc, on est dans un vrai cercle vicieux.

On voit qu’on a une anémie que

lorsqu’on est > 500 µg/L donc, c’est
tardif.

En pratique - algorithme

Ferritine < Carence

CRP N
30 ng/ml martiale
Réticulocytes N GR
MCV bas Ferritine 30 Entre les
ou diminués diminués
CRP - 100 ng/ml deux
augmentée Ferritine > Maladie
100 ng/ml chronique

Les réticulocytes sont normaux ou bas, on peut avoir un MCV ou MCH bas avec un nombre
de GR diminué Þ on regarde si on a un phénomène inflammatoire (CRP) et la ferritine parce
que pour interpréter la ferritine, on a besoin de la CRP pour savoir si on a une inflammation
ou pas :
* Si la CRP est normale
- Si la ferritine est < 30 ng/ml Þ carence martiale
- Si la ferritine est normale Þ choses rares

* Si la CRP est élevée, on a les cuts-off :

- Si ferritine entre 30 et 100 ng/ml Þ on ne sait pas trop
- Si ferritine > 100 ng/ml Þ maladie chronique ou aux deux en même temps
(maladie chronique et carence martiale)

42
Si les réticulocytes sont normaux :
* Le MCV est bas, les GR sont normaux ou augmentés et la ferritine est normale Þ on
analyse les fractions de l’Hb car on va penser aux thalassémies.

Anémies macrocytaires

Étiologie :

* Ça peut être des myélodysplasies donc un dysfonctionnement des cellules souches

hématopoïétique et ce qui va se retrouver au niveau sanguin (elles sont plutôt liées à
l’âge)
* L’autre cause beaucoup plus fréquente, c’est tout ce qui est lié à la synthèse d’ADN
donc la vitamine B12 et l’acide folique.

Pour rappel, quand est-ce qu’on a des grands GR ?

* Soit parce qu’on a des réticulocytes
* Soit une carence en vitB12 ou en acide folique
* Soit on a une altération nucléaire qui sera plutôt acquise les syndromes
myélodysplasiques
* On peut aussi avoir un ralentissement des mitoses dans une hypothyroïdie qui est
vraiment sévère

Les termes :

Si on regarde dans la littérature, il y a différents termes qui sont parfois un peu confus :
Une anémie mégaloblastique, ça veut dire qu’on a une altération des mitoses cellulaires (ce
qu’on a dans les carences en B12 et acide folique).

Certains ont appelé ça aussi des anémies réfractaires donc, c’est réfractaire au traitement
(par vit B12, par exemple).

Et alors, on a les anémies de Biermer qu’on appelle aussi anémie pernicieuse, c’est dans les
anémies liées à un manque de vitamine B12.
Et c’est une maladie auto-immune avec une atrophie gastrique.

43
Vitamine B12 et acide folique :

Pourquoi est-ce qu’on a besoin de B12 et acide folique ?

Ils interviennent dans la synthèse des acides aminés qui nous permettent d’arriver, in fine, à
de la cystéine et qui nous permettent la synthèse de l’ADN.
Ce sont des cofacteurs pour la synthèse de l’ADN.

Après, pourquoi est-ce qu’on a une carence en B12 ou en acide folique ?

En B12, c’est le jaune et en acide
folique, c’est le vert.

Pour les végétariens, l’acide folique c’est tout bon mais par contre, c’est l’origine animale
pour la vit B12 donc, on a un souci quand on est végétarien voire végétalien.

La grande différence entre les 2, c’est que la vitamine B12 nécessite quelque chose qui se
trouve dans l’estomac qui s’appelle le « facteur intrinsèque » donc, si on n’a plus d’estomac
ça pose soucis mais ce n’est pas le cas de l’acide folique.

44
Donc, les différences sont :
* La quantité, les réserves
* Pour la B12, le facteur intrinsèque (estomac)
* Les origines qui sont différentes entre les deux

Pour la vitamine B12, on a besoin de 1,5 à 4 µg/ jour alors que pour l’acide folique, on a
besoin de beaucoup plus (200 à 400 µg/j) donc, on aura des carences beaucoup plus
facilement pour l’acide folique.

Il y a tout ce qui lié à l’estomac qu’on va voir dans les carences en B12, qu’on ne voit pas du
tout dans les carences en acide folique.
Toutes les infections et notamment à la fin de l’intestin grêle (endroit de réabsorption pour
les deux), on va avoir des problèmes.

Pour l’acide folique, on en a besoin de beaucoup de la grossesse Þ on donne de l’acide

folique avant la grossesse pour éviter les problèmes de fermeture du tube neural (= spina
bifida).
Tous les patients avec une anémie hémolytique chronique, on a besoin de grande quantité
d’acide folique ainsi que dans les maladies myéloprolifératives.

Certains médicaments sont dits « anti-foliques » : lorsqu’on pense à une intoxication au MTX
Þ on dose l’acide folique. Il est anti-folique donc, on peut avoir un vrai problème
hématopoïétique.
Il faut savoir aussi que les patients diabétiques qui ont du Metformax, ont aussi une
malabsorption de la vitB12 Þ il faut faire attention.

Signes cliniques :

Ce sont des signes à la fois digestifs et cutanés mais ils ne sont pas très pathognomoniques
non plus : glossite atrophique, diarrhées, douleurs abdos, peau sèche, ongles cassants, etc.

Par contre, les manifestations neurologiques sont plus fréquentes pour la vitamine B12 : une
fois qu’on a les manifestations neurologiques, c’est qu’on arrive trop tard dans cette anémie
et c’est, en général, non réversible.

Et on peut avoir d’autres manifestations auto-immunes.

Hémogramme :

Vitamine B12 :
Comme pour la carence en fer, on peut tomber très bas puisque les réserves par rapport aux
besoins sont très importantes et là aussi ça va se faire de manière assez lente et on a des
mécanismes d’adaptation.
Mais on peut avoir des symptômes neurologiques qui peuvent même arriver avant l’anémie
et là, c’est catastrophiques donc, si des patients ont une diète inadéquate, il faut les
supplémenter !

45
L’anémie est macrocytaire et comme c’est nécessaire pour la synthèse de l’ADN, on a aussi
une leucopénie et une thrombocytopénie qui ne sont, généralement, pas à l’avant plan mais
qu’on peut observer également (au laboratoire, on voit des neutrophiles poly-segmentés qui
représentent un défaut de maturation nucléaire Þ caractéristique d’un défaut en B12).

Ce qu’on voit aussi dans les chirurgies de l’obésité : on voit des personnes qui sont allées
tellement loin dans l’anémie par carence en B12 qu’ils ont des problèmes intra-médullaire
avec une hémolyse intra-médullaire. On a des symptômes d’hémolyse mais ce n’est pas
régénératif !

Acide folique :
C’est une anémie macrocytaire.

Comment va-t-on suivre ces patients ?

Pour les folates, ça peut être très rapide alors que pour la B12 ça peut prendre du temps
(des années !).

Diagnostic :

Au labo, on peut doser la vitamine B12 et l’acide folique et il y a des cuts-off pour faire le
diagnostic.

Si on a une anémie de Biermer, on va aussi pouvoir faire une estimation des AC anti-facteur
intrinsèque ou anti-cellules pariétales. Et puis, le mieux c’est de faire une OGD
(oesogastroduodénoscopie) qui permet de regarder l’atrophie au niveau gastrique.

Traitement :

On va traiter la cause et rarement transfuser.

Pour la vitamine B12 :

* Si on n’a pas de facteurs intrinsèques, il faut la donner en IM
* On a remarqué qu’il y existe des possibilités de diffusion passive de la vit B12 donc,
pour la prise à long terme chez des gens en chirurgie bariatique, on peut la donner
per os

Pour le folate :
* On le donne en prise orale sur une longue durée

Anémie macrocytaire – Points clés

ð Carence en vitB12 et en acide folique

ð Toujours rechercher l’étiologie
ð Ne pas oublier l’alcoolisme et la chirurgie de l’obésité
ð Dosage de la vit B12 ou folates avant tout traitement
ð Rarement nécessité de recours aux transfusions

46
En pratique :

Réticulocytes diminués Þ MCV élevé Þ B12/folate :

Anémie hémolytique

Donc, si on parle d’une anémie d’origine périphérique, ça veut dire que soit on a détruit nos
GR, soit on les a perdu.
Quand on les a détruit :
* C’est soit parce que le GR, en lui-même, ne va pas (quelque chose à l’intérieur du GR
ne va pas = intraGR) Þ on appelle ça « corpusculaire »
* Et on a les hémolyses « extra-corpusculaire » et ça veut dire que quelque chose vient
attaquer le GR, détruire le GR

Attention : ce n’est pas parce que c’est régénératif que c’est hémolytique !
« Régénératif » veut juste dire que notre moelle répond mais par contre, quand on a une
hémolyse, on a l’ensemble de ces marqueurs : bili non conjugué, LDH, haptoglobine et la
morphologie des GR.

Pour l’hémolyse, on des éléments cliniques et biologiques.

Marqueurs biologiques :
Pourquoi est-ce qu’on regarde les LDH ?
Car on en a dans le GR.

L’haptoglobine ?
Parce qu’elle va lier l’hémoglobine et donc,
chuter assez rapidement.

Et la bilirubine ?
Parce que l’hème se transforme en bilirubine
non conjuguée.

47
Puis, on peut avoir de l’hémoglobine libre au niveau sanguin ou on peut aussi, quand on a
une hémolyse qui est très importante dans les vaisseaux, avoir de l’Hb dans les urines Þ
c’est ce qu’on appelle typiquement les urines « coca-cola » donc, les urines foncées.

Donc, juste en regardant les urines, on peut savoir si ça se passe dans les vaisseaux ou plutôt
au niveau du tissu réticulo-endothélial dans la rate.

On peut avoir des réticulocytes en grand nombre et on a soit une hémorragie et on a

toujours une régénération. On a l’hémolyse avec les paramètres qui sont les marqueurs de
l’hémolyse : soit c’est sur le GR, soit en dehors du GR.

Si c’est sur le GR : c’est un problème de sa membrane, de cytoplasme ou de l’Hb.

Et puis, tout le reste au niveau extra-corpusculaire.

Pour rappel, de manière physiologique, on a toujours de l’hémolyse : il y a 95% en dehors

des vaisseaux et 5% dans les vaisseaux.
* Si l’hyperhémolyse est surtout extravasculaire Þ ça va être plutôt une grosse rate et
des lithiases biliaires qui vont être à l’avant plan et c’est souvent une hémolyse
chronique.

* Par contre, quand c’est intravasculaire, l’exemple typique est un déficit en G6PD :
comme l’hémolyse va se faire au sein même des vaisseaux, on a une libération très
importante d’Hb dans les vaisseaux qu’on va éliminer au niveau des urines Þ d’où
les urines noires et comme ça part dans les urines, ça passe par les reins et c’est
assez toxique pour les reins, on peut avoir des douleurs lombaires à ce moment-là et
on pourrait même, dans certains cas, nécessiter une hémodialyse pour éviter l’IR.

48
Les signes cliniques :

La splénomégalie :
Les étiologies les plus fréquentes sont d’origine infectieuse mais il ne faut jamais négliger,
évidemment, les néoplasies.

Toutes les anémies hémolytiques chroniques vont conduire à une splénomégalie parce que
nos GR, c’est leur poubelle et à un moment, cette poubelle est pleine Þ splénomégalie !

Démarche diagnostique :

On n’utilise pas beaucoup les indices érythrocytaires dans ces pathologies-là d’hémolyse.

Anémie hémolytique – Points clés

La clinique va être liée :

ð Au degré d’anémie
ð A la rapidité d’installation
ð L’ampleur de l’hémolyse

Les examens sont typiquement liés :

ð A l’anémie
ð Le fait que ce soit régénératif avec les réticulocytes
ð Les marqueurs d’hémolyse

Anémie hémolytiques auto-immunes :

La première question qu’on va se poser, c’est « est-ce que c’est immunomédié ? ».

C’est le 1er diagnostic différentiel à faire !

49
Pour ça, on va faire le « test de Coombs » : ce sont des réactions immunitaires qui sont soit
allo-immunes, soit auto-immunes.

On a ce qu’on appelle le « test de Coomb direct » et donc, ce qu’on va mettre en évidence, à

la surface du GR du patient, les AC : on prend les GR du patient puis, on met des anti-AC et
on va regarder si ça agglutine.

On peut aussi faire un « test de Coombs indirect » et là, c’est l’inverse : on va regarder si
dans le sérum du patient il a des AC puis, on lui met des GR qui sont sensibilisés et on va
regarder si les AC du patient ont réagi.

Quand est-ce qu’on va avoir un test de Coombs positif ?

* Soit parce qu’on a des auto-AC
* Soit parce qu’on a des allo-AC : c’est tout ce qui lié à la transfusion sanguine et
notamment, quand on a des incompatibilités fœto-maternelles mais aussi, si on
transfuse quelqu’un qui est d’origine caucasienne, par exemple, avec quelqu’un qui
est d’origine asiatique Þ on va avoir des phénotypes différents Þ réactions allo-
immunes plus fréquentes.
* On peut aussi avoir une réaction avec un complément qui est activé soit par un allo-
AC, par un auto-AC, des médicaments ou des infections.
Comme les GR sont détruits, il n’y a pas de raison qu’ils soient plus petits ou plus grands
donc, ce sont des anémies normocytaires. L’indice érythrocytaire ne va pas beaucoup nous
aider. Sauf, si on a une hémolyse très importante, il va y avoir beaucoup de réticulocytes et
le volume peut un peu augmenter.

C’est régénératif puisqu’on a des réticulocytes en grand nombre : en effet, au niveau

central, on n’a aucun souci. Ce sont des auto-AC qui sont dirigés contre nos Ag.

Étiologie :

L’anémie hémolytique auto-immune, c’est en général, soit une maladie auto-immune en

tant que telle soit une complication d’autres pathologies et notamment, un lymphome ou
des pathologies infectieuses.
Donc, il faut pouvoir rechercher ces affections dans ce contexte-là.

Pour les médicaments, voilà une petite liste de ceux le plus fréquemment impliqués (pas
cités au cours) :

50
On a différents types d’anémie hémolytique auto-immune :
* On dit qu’on a des anémies hémolytiques à AC chauds
* Et d’autres à AC froids
* Ou des combinaisons

Et selon le type d’anémie hémolytique auto-immune, on va avoir des causes qui sont tout à
fait différentes.
Par exemple, le Mycoplasme Pneumoniae donne une anémie hémolytique auto-immune à
hémagglutinines froides.

Diagnostic :

On a une anémie hémolytique.

Si on a des auto-AC froids : on va avoir les gens, en automne-hiver, qui arrivent à la

consultation avec des gants et leurs doigts sont tout à fait typiques. Quand on les traite, ce
qu’on leur demande c’est de rester dans un contexte relativement chaud (prévention).

L’hémolyse peut être intravasculaire de manière assez sévère : douleur lombaire,

hémoglobinurie, etc.

On peut, pour les agglutinines froides, faire un diagnostic au labo et donc, on va regarder si
ça hémolyse autant à froid qu’à chaud.

Traitement :

En fonction du type de réaction, si c’est un facteur du complément ou une

immunoglobuline, la façon dont s’est éliminée est tout à fait différente : si on a une
activation du complément, ça ne sert à rien de faire une splénectomie car en général, ce
sont essentiellement les Ig qui vont faire qu’on élimine les GR. Par contre, si on un facteur du
complément, c’est plutôt au niveau hépatique.
La première ligne, ce sont les corticoïdes et la Prednisolone et on a de plus en plus, des
médicaments qui sont des AC contre des récepteurs qui nous permettent de vraiment
faciliter la vie de ces patients.

51
Anémie hémolytique auto-immune – Points clés

ð C’est une anémie hémolytique donc, ça fait partie du diagnostic différentiel des
anémies hémolytiques. Donc, on va faire un test de Coombs pour voir si c’est auto-
immun ou pas.
ð Si ce sont des AC chauds, on peut avoir des maladies lympho-prolifératives et dans
les AC froids, c’est surtout une origine infectieuse mais ça peut être d’origine
lymphoproliférative.

2e phase, on continue dans la démarche : si le test de Coombs est négatif et que donc, on se
rend compte que ce n’est pas immunomédié Þ on va alors regarder s’il y a un problème
héréditaire ou acquis.
Pour ça, on va interroger le patient, regarder au niveau de sa famille, regarder aussi le type
d’anémie et on va faire des examens complémentaires.

Hémoglobinurie paroxystique nocturne :

Si on a un problème membranaire, on pourrait penser à une hémoglobinurie paroxystique

nocturne.

52
Il faut juste retenir que c’est un diagnostic différentiel.

Et ce qui est important c’est que c’est une des rares anémie hémolytique qui liée aux GR
mais qui est en fait acquise donc, c’est une mutation acquise et qui intervient sur le
complément Þ hyper-activation du complément et le résultat de ça, c’est qu’on a à la fois
une hémolyse et une thrombose.
Ces patients ont donc tous les signes liés aux thromboses et tous les signes liés à l’hémolyse.

Ce qu’on doit savoir aussi, c’est qu’on a des clusters de différenciation qu’on peut retrouver
au niveau des différentes lignées mais par exemple, au niveau des GR si on a ces 2 clusters :
CD59/CD55 et bien, on a un diagnostic.

Sphérocytose héréditaire :

De quoi s’agit-il ?
Dans le GR, on a des membranes et dans cette membrane, on a des protéines à la fois dans
la membrane et pour assurer toute la souplesse de nos GR.
Si on manque de ces protéines, on n’a plus qu’une bicouche lipidique et à chaque fois que le
GR passe dans la rate, celle-ci va enlever ce bout de membrane qui n’a pas de protéines : de
la forme biconcave Þ on va passer au sphérocyte Þ puis, au micro-sphérocyte.

Ce sont des mutations qui empêchent de synthétiser des protéines qui vont dans la
membrane.

La plupart du temps, ce sont des maladies autosomiques dominantes, ce qui veut dire qu’il
suffit de transmettre la mutation sur l’enfant pour qu’il soit atteint.
Et la majorité sont des formes modérées donc, la grande majorité des patients seront vus à
l’âge adulte.

53
Diagnostic :

On a toute une série de moyens diagnostics :

* C’est héréditaire donc, puisque c’est dominant, il faut interroger la famille.
* Il y a une hémolyse donc, on a tous les marqueurs de l’hémolyse.
* C’est régénératif puisqu’il n’y a pas de problème central.
* On va exclure les autres causes et notamment avec notre fameux test de Coombs.
* C’est une anémie qui est, en général, normocytaire et qui devient microcytaire.
* Ce qui est particulier, c’est que le GR, comme il est sphérocytaire, il est très fragile et
il est d’autant plus fragile quand il est dans des conditions osmotiques défavorables.
On utilise ce type de caractéristique du GR pour en faire le diagnostic.
* Comme il perd les protéines de sa membrane, on a aussi des tests qui permettent de
mettre en évidence ces pertes dans la membrane.

Traitement :

Comme on a une érythropoïèse accélérée, on va traiter ces patients par de l’acide

folique (toutes les anémies hémolytiques chronique).

Et comme ce qui enlève cette bicouche lipidique c’est la rate, et bien il faut enlever la rate si
c’est vraiment compliqué pour le patient ou si l’anémie est très sévère : le fait de supporter
une anémie est très différent d’un patient à l’autre.

On n’utilise pas d’analyses génétiques pour ces patients et donc, ce qu’on a fait ces
dernières années c’est qu’on a évolué vers le séquençage global du génome.

SH – Points clés

ð C’est une maladie, la plupart du temps, autosomique dominante.

ð L’anémie hémolytique est le plus souvent modérée : c’est pour ça qu’on le voit
souvent à l’âge adulte.
ð C’est une anémie normocytaire régénérative.
ð Il n’y a pas de traitement curatif mais on peut faire une splénectomie.

Déficit en glucose-6-phophaste déshydrogénase intraGR ou favisme :

54
On avait vu que dans le GR, on a des enzymes et ces enzymes sont vraiment importantes
pour maintenir le GR dans l’état dans lequel il se trouve et aussi maintenir l’hème.
C’est la seule source d’énergie que le GR possède durant les 120 jours de vie.

On a appelé ça aussi le « favisme » parce qu’on a des fèves, une fois que les personnes en
mangeaient, elles avaient une crise d’hémolyse.

Puis, lors d’une autre occasion, c’étaient des troupes américaines qui devaient aller en Corée
et comme il y avait la malaria, ces troupes ont reçu de la Primaquine et un certain nombre a
fait une crise d’hémolyse.

La plupart de ces déficits sont liés à des mutations qui permettent d’avoir une protection
relative contre la malaria.

La mutation se trouve liée au chromosome X donc, si un garçon prend le chromosome X de

sa mère qui est mutée Þ il sera déficient d’emblée.
La maman sera déficitaire si elle est hétérozygote composite donc une mutation sur chacun
de ses X et évidemment, il y a une expression d’un des deux X par cellule donc :
* Si toutes les cellules expriment le X muté, elle sera déficiente
* Si toutes les cellules expriment le X non muté, elle ne sera pas déficiente
* Puis, toutes les situations intermédiaires.

Quand on parle d’hémophilie, on dit souvent que les femmes ne sont pas atteintes : c’est
parce que c’est tellement rare, le risque d’avoir une femme atteinte est de 1 sur
100 000 000.
Par contre, dans certaines régions là où il y avait la malaria, le risque d’avoir des femmes
atteintes est de 1/400.

Donc, si on doit donner un médicament qui risque d’induire une hémolyse profonde, on va
tester aussi bien les femmes que les hommes !

Ces mutations sont fonction des régions :

Quand on est dans le bassin méditerranéen en Asie, les mutations sont relativement sévères
donc, le pourcentage d’activité restant est très bas.
Par contre, quand on reste dans les régions d’Afrique, le pourcentage d’activité reste encore
raisonnable.

55
Physiopathologie :

Tout le cycle de la G6PD permet de contrôler les radicaux libres : si on n’a pas de G6PD, on a
les radicaux libres en plus grande quantité et ils induisent de l’hémolyse d’une part et aussi,
de la méthémoglobine.

Quelle que soit les mutations, l’activité est suffisante que pour avoir un GR qui a une vie
normale sauf si on lui ajoute un stress oxydant !

Drogues qui déclenchent l’hémolyse :

Il y a peu de médicaments qui sont vraiment impliqués dans le déficit mais il y en a, quand
on les donne, il y a quasi toujours une hémolyse et il y en a, c’est possible (dépend de la
dose, de la comorbidité et de l’état des GR).

Dans de nombreux cas, c’est l’affection qui est en cause et non la drogue.

Il y a 2 drogues auxquelles il faut faire attention :

L’Uricase : drogue que l’on donne lors d’hémopathie maligne.

Quand on la donne, on fait toujours une mesure de l’activité de la G6PD chez les patients.
Et le Bleu de méthylène est aussi à proscrire.

Clinique :

Imaginons nos militaires américains et avant de partir en Corée, on leur donner de la

Primaquine et boum, on a une hémolyse aigue :

56
Management :

On va poser le diagnostic et faire de la prévention : il faut éviter le stress toxique !

Il faut arrêter le traitement
Si l’anémie est très sévère, dans ce cas-là, on va devoir faire une transfusion sanguine et
surtout s’il y a une chute rapide de l’Hb avec une hémoglobinurie importante.
Et dans l’insuffisance rénale, on peut être amené à faire une hémodialyse.

Déficit en G6PD – Points clés

ð C’est une transmission liée à X mais il ne faut pas oublier que les filles peuvent être
atteintes.
ð C’est une protection relative contre le paludisme.
ð C’est plutôt une anémie hémolytique régénérative intravasculaire, c’est normochrome,
normocytaire.
ð On dose l’enzyme.
ð On essaye d’éviter les agents déclenchants et on traite l’infection si c’est une infection.

Hémoglobinopathies :

On a soit des anomalies quantitatives d’Hb çad que l’Hb qu’on produit est normale mais en
moins grande quantité et c’est une des chaines de cette Hb :
* ß-thalassémie : on produit moins de chaine ß
* a-thalassémie : on produit moins de chaine a

C’est une microcytose (souvent, on n’a pas d’anémie) et on met comme cut-off, chez les
adultes, MCH < 27pg.
C’est un des rares cas où on utilise le MCH et pas le MCV parce que c’est beaucoup plus
stable.

Ou on a des anomalies qualitatives çad qu’on peut produire l’Hb en quantité normale mais,
elle, est anormale :
* C’est la drépanocytose avec l’Hb S qui est la plus évidente

Elle est tout à fait normocytaire sauf si, en même temps, on a une thalassémie.

57
Toutes les personnes qui ont cette maladie, c’est aussi une protection relative contre la
malaria.
Donc, ce sont toutes les zones endémiques pour la malaria qu’on retrouve toutes ces
pathologies.

ß-thalassémies :

On a besoin de 2 chaines ß et 2 chaines a pour faire une Hb normale : si on n’a pas de

chaines ß, on a que les chaines a libres Þ c’est très mauvais car elles ne savent rien faire du
tout, elles ne savent même pas s’assembler. Elles abiment très tôt le GR dans l’érythropoïèse
donc, on a une dysérythropoïèse majeure.

Il faut transfuser ces patients, sans ça il n’y a pas de vie !

Il y a énormément de mutations différentes donc, le diagnostic est d’origine génétique.

Pour la forme mineure, on ne traite pas mais faire plutôt un conseil génétique.
Et pour les formes majeures : transfusion mais qui dit transfusion, dit apport de fer
important donc, on doit donner des chélateurs oraux

a-thalassémies :

On a 4 gènes et on en a 1 ou 2 qui
sont inefficaces.

La plupart du temps, ce sont des porteurs asiatiques et africains.

Que ce soit une ß-thalassémie mineure ou une a-thalassémie mineure, c’est un MCH < 27 pg
pour tous les deux.
Il ne faut pas oublier qu’il y a une microcytose aussi donc, ce sont des diagnostics
différentiels des carences en fer.
La ferritine est normale.
On fait le diagnostic en séparant les fractions d’Hb et on regarde une petite fraction : dans
les ß-thalassémies mineures, elle est trop élevée et dans les a-thalassémies mineures, elle se
trouve dans les valeurs de référence.
Et dans les 2 cas, le diagnostic définitif est génétique.

58
Thalassémie ß et a - Points clés

ð La plupart des gens sont des porteurs sains (formes mineures).

ð C’est une (anémie) microcytaire : diagnostic différentiel avec les autres anémies
microcytaires. Þ surtout retenir les formes mineures
ð Les formes majeures donnent une anémie hémolytique régénérative.

Hémoglobine S :

Ici, ce sont des anomalies qualitatives et l’hémoglobine S est la plus fréquente.

C’est aussi une protection relative contre la malaria mais le prix à payer, c’est toujours
quand on a en fait des formes homozygote ou hétérozygote composite.

Qu’est-ce qui se passe dans cette maladie ?

On a une seule mutation mais quand elle est à la forme homozygote, il y a une
polymérisation de l’Hb Þ ça déforme complètement le GR qui bouche les vaisseaux et il
n’est plus souple du tout donc, il y a une hémolyse.

Ce sont des maladies qui sont fréquentes même dans notre pays. Et elle est plus fréquente,
en Belgique, l’hypothyroïdie congénitale pour laquelle il y a un dépistage néonatal.

Qu’est-ce que c ‘est la drépanocytose et les syndromes dépranocytaires ?

On a une hémoglobine S à l’état homozygote ou des formes composées et peu importe le
résultat, on a une polymérisation de cette hémoglobine qui donc, déforme les GR Þ ils
s’accumulent et ça entraine une vaso-occlusion post-capillaires veineux Þ symptômes vaso-
ocllusifs au niveau cérébral, au niveau thoracique et les crises vaso-occlusives douloureuses
pour lesquelles les gens viennent aux urgences.
Et en même temps, on a de l’hémolyse car ces GR ne sont plus souples du tout.

59
Quand on a un patient qui a ça, c’est excessivement douloureux Þ on donne directement de
la morphine (pallier 3).
Et plus on attend, plus ces patients ont mal. Ils ont des difficultés à respirer, un manque
d’oxygénation Þ donc, ça polymérise encore plus l’Hb.

Par contre, les porteurs sains ne savent rien du tout : l’hémogramme est normal et la
clinique est strictement normale.
Mais dans des situations extrêmes, chez des sportifs intensifs, on a décrit des crises vaso-
occlusives chez les porteurs.

La seule chose à savoir pour ces patients, si on doit donner un conseil, c’est de séparer les
fractions de l’Hb Þ électrophorèse de l’Hb.

Ces malades sont malades seulement après 3 mois :

Au tout début, on a une Hb fœtale et elle est

tout à fait normale donc, on n’a pas de raison
d’être malade.
Et c’est seulement quand on va avoir l’Hb
adulte, qui est que l’Hb S pour ces patients,
qu’ils vont être malades.

Signes et symptômes :
* C’est une anémie hémolytique chronique.
* La vaso-occlusion dans les différents organes, comme on vient de voir
* Une atteinte vasculo-endothéliale avec des anomalies cérébro-vasculaires

Le diagnostic biologique pour le porteur :

* L’examen hématologique est sans particularité
* Le frottis sanguin ne sert à rien car il n’est pas assez sensible
* L’examen de choix Þ séparation des fractions de l’Hb

Pour le malade :
* On voit les symptômes de l’anémie
* C’est normocytaire
* C’est régénératif
* C’est hémolytique

60
Prévention :
On est censé dépister ces patients à la naissance pour les vacciner et donner une
antibiothérapie.
Vers l’âge de 2 ans, on fait un Doppler transcranien.
Et on donne des conseils d’hygiène pour éviter les crises douloureuses.

Traitement :
On traite de manière symptomatique.
On transfuse seulement s’il y a des complications importantes ou une anémie très sévère
sinon ce n’est pas non plus nécessaire.
On donne une médication qui est entre autre augmente l’Hb fœtale et puis, c’est la
transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Dépranocytose – Points clés

ð On va surtout voir des porteurs.

ð C’est autosomique récessif.
ð Quand c’est la drépanocytose, c’est une anémie normocytaire normochrome.
ð C’est une maladie très sévère.
ð Il faut une prise en charge dédiée ++, surtout de la douleur et transfuser avec
parcimonie.

61
Les plaquettes
On est dans la lignée myéloïde et on a un certain nombre de précurseurs qui se différencient
et qui vont nous donner, au niveau sanguin, ces fameuses plaquettes.
Cela prend + de temps que pour l'érythropoïese donc temps de réponse + lent pour les plaquettes
Ces plaquettes n’ont pas de noyaux non plus. et font 2-3 micrometres
30%
Pour rappel, il y a une séquestration splénique ce qui veut dire que lorsqu’on a une
splénomégalie, on a beaucoup de plaquettes qui sont séquestrées dans la rate et on a une
relative thrombopénie.
Par contre, quand on a une asplénie ou une splénectomie, comme elles ne sont plus
retenues dans la rate, on a une augmentation du nombre de plaquettes.

Leur durée de vie est beaucoup plus courte que celle des GR.
Demi-vie de 7 jours miskina vs 60 pour les GR
Elles sont éliminées par les macrophages dans le tissu réticulo-endothélial.

On en a entre 150 000 à 400 000/mm3.

62
Thrombopoïèse :

Pour pouvoir produire les plaquettes, comme les autres lignées, on a un facteur de
croissance qui est la « thrombopoïétine ».

On a d’abord un mégacaryocyte, on peut avoir des macroplaquettes et puis, les plaquettes.

On s'est dit qu'on pourrait donner de la thrombopoïetine à des

patients au même niveau que l'érythropoïétine mais hélas cette
molécule est trop immunogène donc ciao l'idée, par contre on
a des molécules agonistes au récepteur de cette
thrombopoïétine qui fonctionnent très bien :D

Pathologies de la lignée plaquettaire

Thrombopénie : <150 000

résultat de labo à corréler avec la clinique as usuaaal
Le risque quand on n’a pas assez de plaquettes, c’est l’hémostase primaire : c’est un clou
plaquettaire et une adhésion vasculaire.
Si n’a pas d’hémostase primaire, le risque hémorragique est important et ça peut être la
porte d’entrée : on va voir un patient et celui-ci a du purpura ou une hémorragie.
Symptomes d'une thrombopénie : purpura, HH, signes neuro etc
Quand on fait un certain nombre d’actes, on doit connaître ce nombre de plaquettes pour
voir s’il y a un risque hémorragique.

Dans la sévérité, on aura tous ceux qui n’ont pas de syndrome hémorragique et ceux qui
sont vraiment très sévères qui ont un syndrome hémorragique.

Sans syndrome hémorragie :

Quand on n’a pas de syndrome hémorragique : on fait un examen pathologique de base et à
cette occasion-là, on va trouver qu’on a moins de 150 000 plaquettes.
On n’a pas de syndrome hémorragie mais on peut quand même être dans un syndrome
thrombotique et on va voir le purpura thrombocytopénie qui peut être la voie d’entrée ou
les syndromes d’hémolyse-urémie.

Dans la démarche, on va évaluer le risque et si on a d’autres facteurs de risque

hémorragique : quelqu’un qui a une pathologie hépatique peut avoir un problème de
synthèse de facteur de coagulation.
On verra aussi qu’un traitement par héparine peut induire une thrombopénie et la grossesse
peut aussi être à risque.

63
Démarche diagnostique :

La 1ère chose qu’on doit faire quand on fait une démarche et surtout, s’il n’y a pas de
syndrome hémorragie, c’est de s’assurer qu’il s’agit bien d’une thrombopénie.

Pourquoi ça pourrait ne pas être une thrombopénie alors que le résultat des plaquettes est
bas ?
* Un artéfact : les prélèvements sanguins se font sur une tube EDTA et pour un certain
nombre de personnes, on ne connaît pas encore bien les raisons mais il y a une
agrégation des plaquettes entre-elles et ces agrégats, on ne les compte pas dans les
automates Þ thrombopénie. L’EDTA en lui-même peut provoquer une agrégation in
vitro pour certains patients.
Donc, on contrôle sur un tube citraté.

* Ce qui peut se passer aussi, c’est que de temps en temps, on a des macro-plaquettes
et elles vont se mélanger aux GR donc elles ne seront pas comptées Þ fausse
thrombopénie.

Avec syndrome hémorragique :

On a 2 limites, en général :
* < 50 000/mm3 : purpura
* < 10 000 à 20 000/mm3 : risque hémorragie et hémorragies que ce soit au niveau
digestif, urinaire, cérébral.

On va avoir toute une série d’éléments cliniques qui vont nous permettre de nous orienter.

Qu’est-ce que c’est que ce pupura ?

Il ne disparaît pas à la vitropression. On dit qu’il est « ecchymotique » ou « pétéchial » et
sans volume.
Il y a une extravasation sanguine. des GR dans le derme
cutané d'abord puis atteinte des muqueuses si + grave

On peut avoir un purpura dit « pétéchial » (image du dessus) : on a toutes des petites
pétéchies notamment sur les membres.

Les ecchymoses : on voit vraiment des suffusions hémorragiques.

64
 D’où vient le purpura ?
Le purpura, en lui-même, peut être lié à plusieurs éléments :

La thrombopénie mais ça peut être aussi

toute une série de pathologies qui font
que les parois vasculaires sont fragilisées :
d’origine infectieuse, vascularite et
immunologique et une vraie fragilité
vasculaire.
A l’opposé, on a ce qu’on appelle les
« thrombopathies » dans une série de
pathologies mais ça peut aussi être
héréditaire (le syndrome de Von
Willebrand, par exemple).
thrombopathies voir test PFA chez Motte :)

Les thrombopénies dont on va parler sont des thrombopénies SANS thrombopathies : c’est
important parce que lorsqu’on a une thrombopénie sans thrombopathie, la partie
« hémostase primaire » est moins touchée, on peut descendre plus bas dans la quantité de
plaquettes qu’il nous reste et ça

La thrombopénie peut être :

* D’origine périphérique : coagulation intravasculaire disséminée, dans les
microangiopathies, un certain nombre d’infections virales et le purpura
thrombotique immunologique.
* D’origine centrale : liée à des médicaments ou des carences Þ en général, dans ces
cas-là, la thrombopénie n’est pas isolée et on a d’autres lignées qui sont atteintes en
même temps.

On va repartir sur notre démarche diagnostique :

Une fois qu’on s’est assuré de la réalité de notre thrombopénie, la 2e étape est de s’assurer
du risque hémorragique immédiat pour le patient (importante au niveau clinique !).
Anomalies sévères : Syndrome HH sévère, thrombose (MAT : anémie), grossesse à risque ++, autres cytopénies associées ?
Clinique :

Faible ou : En général, entre 50 000 et 150 000 plaquettes, c’est asymptomatique. Mais une fois <
modérée 100 000 plaquettes, il faut toujours rechercher la cause.
Ce qui est aussi très important c’est lorsqu’on connaît notre patient et son évolution par
rapport à lui-même, c’est quelque chose de fondamental !

Sévère : Entre 20 000 et 49 000 plaquettes, en général, ce sont plutôt des phénomènes provoqués
qui vont faire qu’on a un syndrome hémorragique. Purpura cutané/muqueux et penser à check les muqueuses
(épistaxis, gingivorragies, bulles endobuccales, ménorragies)
Très Sévère : Et < 20 000 voire < 10 000 plaquettes, spontanément on va avoir un purpura et une
hémorragie. + rarement HH digestive, HH cérébro-méningée, hématurie
--> à hospitaliser, éviter tout choc, et faire une MAP rapide pour pouvoir le traiter

65
prendre en compte une IRC, une hémopathie, un TT anti plaquettaire etc
Entre ça et les cuts-off cliniques, il y a évidemment le statu général du patient : si le patient a
une insuffisance hépatique et ne synthétise pas toute une série de facteurs de coagulation,
par exemple, il sera forcément beaucoup plus à risque.

La fonction plaquettaire en elle-même est importante, tout l’aspect de la coagulation et si on

a des traitements aussi Þ toujours remettre les choses dans un contexte.

Si le patient, par ailleurs, n’a rien d’autre, on peut utiliser ces cuts-offs cliniques mais au-delà
de ça, on essaye de réfléchir au risque qui est encouru par rapport au bénéfice de ce qu’on
veut faire.

Critères de gravité : Signes cliniques graves : purpura cutaneo-muqueux extensif necrotique + bulles HH
endobuccales + HH au fond d'oeil + signes neuro avec céphalées intenses

* Un purpura c’est moins grave qu’une hémorragie

* Ne pas avoir ni purpura, ni hémorragie c’est moins grave
* Si on a, par exemple, des signes d’hémorragie au niveau cérébral, c’est bien plus
grave que si on a une hémorragie au niveau d’une articulation
* L’hospitalisation est requise entre 10 000 et 20 000 plaquettes car le risque
d’hémorragie spontanée est beaucoup plus important (qu’on ait d’autres problèmes
qui interviennent avec l’hémostase primaire ou pas)
Au dessus de 20 000 on peut hospitaliser aussi mais seulement si corrélation avec une clinique grave
On a également défini, dans les recommandations, qu’il y avait un certain nombre d’actes
qu’on ne pouvait pas faire pour un certain niveau de plaquettes.
A nouveau, si on a une thrombopathie associée, le seuil sera plus élevé.

* < 50 000 plaquettes : on essaye d’éviter tout ce qui est intramusculaire, les biopsies,
etc + ponctions et interventions chirurgicales
* > 100 000 plaquettes : on évite seulement les interventions chirurgicales à risque
hémorragique (neurochir, chir cardiaque ou ortho)

Il faut toujours garder à l’esprit, qu’en médecine, on fait toujours l’équilibre entre le
bénéfice et le risque. donc à < 50 000 on peut faire une biopsie en fait SSi le bénéfice > risque

A nouveau, on retourne à notre démarche :

On a regardé si notre thrombopénie était réelle, on a évalué le risque hémorragique
immédiat (orientation vers l’hospitalisation du patient, la rapidité à laquelle on va prendre
en charge le patient) Þ après, on va rechercher l’étiologie pour nous permettre de nous
orienter vers l’aspect thérapeutique.

Étiologies :

On va abandonner les origines artéfactuelles et celles par séquestration splénique et on va

surtout s’intéresser à savoir si c’est une origine périphérique ou centrale.

66
 Dans bon nombre de cas, on pourrait faire un myélogramme donc, une biopsie médullaire
mais souvent, si elle est isolée, ce n’est pas nécessaire.

Algorithme :
Au départ, on s’oriente vers les plaquettes avec ce cut-off de 100 000 où là, c’est certain
qu’on va faire une évaluation clinique Þ ensuite, on regarde les autres lignées (Hb pour
l’anémie et les GB) et on a 2 possibilités :
* Soit, en effet, on a éventuellement une anémie mais aps toujours et les leucocytes
sont normaux Þ frottis sanguin pour voir un petit peu ce qui se passe :
- Schizocytes Þ on pense plutôt aux mirroangiopathies
- On va regarder la morphologie et la taille des plaquettes pour nous orienter
vers les différentes étiologies

* Soit tout est anormal donc, les 3 lignées sont atteintes : on va faire une ponction de
moelle osseuse si on n’a pas d’étiologie évidente (ex : carence en B12)

Plaquettes si le patient a une chute trop brutale, on attend

< 100 000 pas 100 000 mais < 150 000 !
Exclure artefact, hémodiltuon et séquestration splénique

Artéfact ? Hb et GB
en effet si on a une découverte de hasard au labo,
il faut tjrs se demander si ce n'est pas un artéfact
-> on peut avoir des plaquettes qui s'agrégent à GB N
cause de l'EDTA et l'automate ne les compte pas Hb N ou Anormal
(on peut contrôler alors sur un tube citraté) diminuée
-> on peut avoir mal mélangé le tube et l'anticoagulant
-> on peut voir une activation plaquettraire in vitro Ponction
Frottis
due au prélèvement difficile MO sauf si
sanguin
évidence
ATTENTION aussi aux macroplaquettes
car elles vont être percues comme des
GR par l'automate vu leur taille et non Morphologie
Schizocytes anormal
comme des vraies plaquettes. et taille normales
ou élevées

Etiologies : drogues,
infectinos, auto-immuns, MAT
PTI, congénital

Dans les étiologies :

* Les drogues interviennent à chaque fois : elles sont toxiques ou entrainent des
problèmes immunologiques sur les différentes lignées. surtout sulfonamides et quinine
Tout nouveau traitement qui a été introduit Þ importance d’en discuter avec le
patient et de vérifier s’il a été décrit qu’il pouvait avoir soit un effet toxique que les
sur
plaquettes soit un effet immun expliquant la thrombopénie.
Ne pas oublier les "herbes"...
* Les infections : ça reste, de nouveau, les hépatites et le VIH de manière globale

67
ne pas hésiter à faire un examen physique et des examens cplmtrs.
 * Il y a les patients qui sont transfusés et là, c’est un problème allo-immun
* Une autre étiologie allo-immune est la multiparité
* On va parler, ici, du PTI de façon plus approfondie

Purpura thrombocytopénique immunologique (PTI) :

Affection acquise
« Purpura » car on a une thrombopénie qui peut entrainer un purpura.
« Thrombocytopénique » car on a une thrombocytopénie.
« Immunologique » parce qu’on fait intervenir un processus immun.
Thrombopénie isolée donc sans anémie ou leucopénie (en tout cas pas de lien avec si c'est présent qd même)
C’est très rare : ce sont plutôt des femmes jeunes ou des patients dans une tranche plus
âgée. > 60 ans mais un homme peut avoir aussi ! La prévalence est de 1/10 000

C’est un processus immunologique donc, on retrouve des AC qui sont sur la membrane
plaquettaire et qui entrainent sa destruction Þ c’est l’équivalent de l’anémie hémolytique
auto-immune.

Diagnostic : diagnostic d'exclusion

Est-ce qu’on va utiliser le myélogramme ?

De nouveau, il y a toute une série d’indications et si on n’est pas dans ces indications, on ne
va pas faire de myélogramme. --> inutile car moelle osseuse est ok, le souci est périphérique
Rappel des d'un myélogramme :

Clinique :

Les symptômes peuvent être mis en évidence mais on a toute une série de situations et
notamment, les infections qui peuvent précipiter : dès qu’on a une infection, l’ensemble des
lignées peuvent être touchées et donc, ce sont des moments exacerbés Þ on peut passer du
purpura à quelque chose d’ecchymotique ou hémorragique.

On peut avoir un Syndrome HH cutanéo-muqueux avec purpura, des saignements viscéraux graves mais rares, ET
asymptomatique dans 1/3 des cas.

Le DD du PTI est : médicaments, maladie auto immune, infection HIV ou HCV

Traitement du PTI :
1) Corticostéroïdes
2) Ig en IV si saignements ++
3) Splénectomie car élimination dans la rate

68
 Microangiopathies :

Schizocytes :
> 1% des GR fragmentés de forme irrégulière

Destruction mécanique des GR :

- valve mécanique (les GR s'abiment contre la
valve)
- thrombus (MAT)
- CIVD

Elles étaient aussi présentes dans les anémies hémolytiques : c’est quelque chose qui
atteinte le GR et on dit que c’est mécanique et on va voir pourquoi.

Étiologies :
Etiologies THROMBOTIQUE S : PTT, SHU, MAT induite par la grossesse, MAT induite par médicament, etc
1) SHU Il y a plusieurs syndromes mais le syndrome d’hémolyse-urémie est un syndrome
essentiellement pédiatrique d’origine infectieuse. (post-diarrhéique)
Quand on parle des adultes, c’est le syndrome d’hémolyse-urémie atypique mais il est
vraiment très rare et c’est lié à un problème dans le complément.

2) MAT induites On va le voir éventuellement dans la grossesse, chez les enfants avec un problème rénal
majeure et lié à une infection et on va le voit aussi dans tout ce qui induit par l’héparine.
patients dialysés sous héparine

différent du PTI

aspect rénal en avant ++

3) PTT Le purpura thrombotique thrombocytopénique : c’est thrombotique car il y a des thrombis

et c’est thrombocytopénique parce que ça entraine une thrombocytopénie.
Ce qu’on a montré c’est qu’il manque un facteur qui est l’« ADAMTS-13 » et dans la majeure
partie, c’est auto-immun donc, on a des AC contre ce facteur.
ATTENTION AU PTT : 90% de décès sans traitement --> c'est rare mais faut pas passer à côté car suffit de faire un
frottis sanguin et check si présence de schizocytes pour soigner.

69
 On a, en effet, une anémie hémolytique mais elle est « mécanique ».

La présentation clinique peut commencer, au départ, par une thrombopénie mais ça peut
rentrer aussi par un purpura, une hémorragie, des syndromes neurologiques, un problème
rénal donc, c’est vraiment la biologique qui va nous aider et qui va nous alerter avec la
thrombocytopénie qui n’est PAS toujours majeure !

Ce sont des pathologies quand même rares mais il y a 90% de décès sans traitement et
malgré tout, on a une façon facile de le mettre en évidence, qui ne coute pas cher donc, au
pire on n’a demandé un test qui ne sert à rien.

L’imagine clinique est liée au fait qu’il y a des thromboses qui sont plus ou importantes et
plus ou moins distribuées.
Si on a des thromboses, l’atteinte neurologique est liée à ces phénomènes thrombotiques et
c’est la même chose pour l’atteinte rénale, gastro-intestinale et toutes les autres atteintes
organiques. C’est vraiment la partie thrombotique de cette pathologie !

On a une hémolyse : on demande un frottis sanguin et on demande de rechercher des

schizocytes.

On a aussi un purpura une fois que les plaquettes sont fort basses.

Et on va mesurer l’activité et rechercher les AC anti-ADAMTS 13.

l'ADAMTS13 clive et régule les polymères du facteur de Von Willebrand !
On est censé avoir toute une série de polymères qui sont coupés et ces polymères ne sont
pas coupés parce que l’ADAMTS 13 n’existe plus et comme l’ensemble de ces polymères
sont présents, on a vraiment les plaquettes qui viennent se fixer sur ces polymères et qui
font un thrombus.
Le reste du sang passe par ces différents thrombi et comme il passe là-dedans, les GR sont
abimés et perdent une partie de leur contenu Þ hémolyse et schizocytes. Quand les GR
passent par les différents thrombi, ils sont vraiment coupés.
Destruction mécanique des GR sur le thrombus
On a la même chose si on a une valve mécanique : chaque fois que le sang passe au niveau
de la valve, qui est beaucoup plus solide que les nouvelles valves.

Ce qu’on a montré aussi, c’est que les coureurs à pied de longue distance, s’ils courent les
pieds nus, à chaque fois qu’ils tapent leur talon au sol, on a la même chose au niveau des GR
et on a une hémolyse.

Si on a une thrombopénie qui arrive à la garde et qu’on suspecte un PTT Þ on demande les
schizocytes et ça nous aide fortement.

Donc :
- une anémie hémolytique (car destruction de certaines GR) mais régénérative car aucune raison que la moelle soit
touchée avec réticulocytes ++
- thrombocytopénie sévère sans trouble de la coagulation
- un test de Coombs négatif (car ce n'est pas une anémie hémolytique auto immune)
- marqueurs de l'hémolyse + (haptoglobine, LDH et bilirubine)
70
Ces 4 critères suggèrent un PTT mais peuvent être observés dans les autres causes de MAT (voir contexte clinique)
 Traitement :

Sans traitement, la mortalité est de 90% ! (10% si traité)

On va faire des échanges plasmatiques : le but étant de rappeler de l’ADAMTS 13. et éliminer les anti-ADAMTS
Et puis, on prend d’autres traitements si c’est réfractaire. (corticoT, rituximab etc)

Il y a plein de nouveaux traitements.

Pour le PTI, il faut obtenir une hémostase primaire pour éviter l’hémorragie et il n’y a pas
d’autres cellules qui sont atteintes donc, on n’a rien d’autres à faire.
On va éviter les effets indésirables.

Les transfusions plaquettaires sont surtout nécessaires quand on a une thrombopénie plutôt
d’origine centrale.

Thrombopénie et grossesse :
Situations spécifiques : thrombopénie gestationnelle, HTA et prééclampsie/éclampsie, HELLP, et + rarement la
stéatose hépatique aigue gravidique
Il y a un petit cas particulier qui est le HELLP syndrome et les gynécologues ont l’habitude de
suivre les plaquettes au fur et à mesure de la grossesse dans l’examen hématologique de
base. Et quand on a une thrombopénie, on va s’assurer qu’on n’a pas ce HELLP syndrome qui
se rapproche d’un PTT et qui doit être traité rapidement. rappel PTT : anémie hémol. avec schizocytes
+ thrombopénie
HELLP : Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets (syndrome grave)
Quand on a une thrombopénie, on regarder les transaminases et les LDH aussi.

Pour rappel, les plaquettes diminuent car il y a une hémodilution ! La grossesse est donc, en
elle-même, « thrombopénique ». de 90 000 à 140 000 mais rarement < 100 000

Et on a la fameuse pré-éclampsie qui donne, dans 1/3 des cas, une thrombopénie. 2eme trimestre

Thrombopénies – Points clés

d'abord
confirmer
ð Est-ce qu’on a un purpura ? Est-ce qu’on a une hémorragie ?
ð On va confirmer la thrombopénie. artéfact ?
ð On va évaluer le degré d’urgence pour le patient.
ð On va vérifier s’il n’y a pas d’autres lignées qui sont impliquées.
ð Le myélogramme est inutile en 1ère intention.
chercher l'étiologie pour traiter et penser au PTT si hémolyse
Pancytopénies :

Ça veut dire que l’ensemble des lignées sont diminuées.

Il y a pas mal de raisons mais certains sont beaucoup plus rares.
--> Diminution simultanée des 3 lignées myéloïdes en dessous des valeurs de réf. pour l'âge et le sexe sans prolifération
cellulaire anormale ou "jeune"
Ça repose sur le myélogramme et sur la richesse de la moelle.
Le diagnostic repose sur le mécanisme de l'anémie et la richesse de la MO en écartant d'abord les causes
évidentes comme une carence en B12

Si la dynamique est parlante, ne pas attendre ces fameux cut off !!

71
 Ensemble des événements décisionnels importants :

Quand on a une pancytopénie, on arrive dans les cuts-off d’urgence avec une Hb < 7, les
plaquettes < 20 000 et pour les neutrophiles < 500 (risque infectieux ++).
Et tout ça est en prendre en compte en fonction de l’état du patient de manière générale.
biopsie pour connaitre l'architecture
ex : myélofibrose !
Étiologies :

Soit on a une origine périphérique, ça veut dire que la moelle est riche et les réticulocytes
sont présents :
* Hypersplénisme et cirrhose
* Maladies auto-immunes qui peuvent toucher les différentes lignées en même temps
* Les microangiopathies

Soit on est plutôt dans la partie centrale avec une non réponse de la moelle :
* Envahissement de la moelle
* Myélofibrose
* Etc
Et tout ça, c’est la biopsie et donc, ce sont plutôt les anapath qui vont nous aider.
Mais on va voir que pour des hépatopathies ou des traitements cytotoxiques peuvent
également la cause Þ contexte clinique qui va nous aider.

Est ce que la pancytopénie est une urgence ? OUI !

-> tolérance de l'anémie, risque infectieux et risque HH 72
-> Anémie aplastique sévère : aplasie sévère (à scorer avec
l'index de Camitta) ou très sévère (transplantation)
-> Leucémie aigue
-> Troubles métaboliques (associées aux néoplasies)
 Comment évaluer une pancytopénie ? SYMPTOMES:
- sévérite et durée des symptomes - Fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids et épisodes
- type de symptomes infectieux (liés à lignée blanche et processus néoplasiques)
- traitements - Fatigue, dyspnée, etc (anémie liée à la lignée rouge)
- autres pathologies - Saignements, purpura, HH (liés aux plaquettes)
- habitudes et emploi - Nausées, vomissements, ictère (liés aux toxiques comme
Aplasie médullaire : les drogues et processus infectieux)

Si on parle d’aplasie médullaire, c’est assez rare :

On a la fameuse anémie de Fanconi mais ce sont les pédiatres qui vont s’occuper des
patients.
On a toutes les parties acquises qui restent toujours les mêmes : auto-immun,
médicamenteux, toxique, infectieux et puis, on a l’hémoglobinurie paroxystique nocturne.

Et il ne faut pas oublier d’éliminer toutes les autres causes de pancytopénie.

Ce qu’on veut faire, comme on l’a fait pour les thrombopénies, c’est essayer de regarder le
risque hémorragique, le risque infectieux.
Il y a une série de critères mais on ne doit pas savoir, ce qui est important ce sont les
diagnostics différentiels !
TRAITEMENTS :
On va essayer d’éviter tous les risques pour ces patients :et faire un traitement symptomatique :
* Éviter les transfusions
Transfusion sanguines
sanguine (anémie)
* Prophylaxie anti-infectieuses
Rechercher l'affection sous jacente et la traiter !
Puis, on a traitements étiologies :
* Greffe de cellules souches
* Traitements immunosuppresseurs (cyclosporine)

Situations physiologiques/ pathologiques :

Le début peut très bien être quelque chose d’un petit peu différent.

1) Cirrhose : Le 1er point, ce sont les pathologies hépatiques :

Si on a une hypertension portale, on aura une hypersplénisme Þ thrombopénie,
neutropénie et anémie.
-> Si cirrhose/alcoolisme :
Les patients alcooliques ont, en général, des problèmes de nutrition et donc, ils ont des
problèmes de carences vitaminiques. L’alcool est aussi toxique pour l’ensemble des cellules
et peut être aigu avec une toxicité d’origine centrale avec une hémolyse. Avant d’avoir un
alcoolisme aigu, on a les patients plutôt chroniques avec les cirrhoses.

L’anémie est plutôt centrale et non régénérative pour ces patients-là.

Ils ont une anémie macrocytaire carentielle.
on aura une anémie centrale non régénérative et macrocytaire car carences

2) Alcoolisme aigu : Cytopénies d'origine centrale (car toxique) et périphérique (hémolyse)

73
3) Hépatites :
Il ne faut pas oublier aussi que dans les hépatites, comme on a de la ferritine qui se trouve
dans les cellules Þ hyperferritinémie si on a une cytolyse.
4) Grossesse :
Une autre situation est la grossesse :
La masse globulaire qu’on ne mesure pas puisqu’on dose plutôt l’Hb mais la masse
globulaire reste identique et c’est le volume total, pendant la grossesse, qui augmente Þ
fausse anémie dès le 4e mois. plasmatique

On a des cuts-off cliniques qui sont différents pour décrire l’anémie.

L’anémie microcytaire est excessivement fréquente puisque la grossesse est une grosse
consommatrice de fer et l’allaitement également et surtout, l’accouchement provoque des
hémorragies donc si on n’y fait pas attention, forcément on va avoir une carence en fer.
Qd on veut être enceinte on arrête la pilule of course, et les métrorrhagies peuvent être importantes
On peut aussi avoir des anémies macrocytaires par perte de folates : on a besoin de pas mal
d’acide folique donc, c’est la 1ère carence par rapport à la vitamine B12. Et c’est surtout chez
les multipares.

Quand on a une thrombopénie, qui est aussi liée à l’hémodilution, en général, on n’est pas
< 100 000. Cut off à < de 100 000
Et on a aussi une relative leucocytose : en général, pas au-delà de 15 000. Cut off à >> de 15 000
5) Syndrome
inflammat. : Résumé sur les conditions inflammatoires :
L’inflammation en elle-même va provoquer l’augmentation d’un certain nombre de
molécules : ferritine, haptoglobine, les plaquettes (il y a une réponse à l’infection avec une
hyperplaquettose).
On a aussi cette petite molécule qui est l’hepcidine qui va bloquer la sortie de fer des cellules
donc, on a une anémie ferriprive fonctionnelle : on n’est pas capable de récupérer le fer
dont on a besoin malgré qu’il soit présent. Donc, donner du fer per os, ne sert à rien dans ce
cas-là. Ce n'est pas une anémie ferriprive carentielle

L’anémie n’est pas régénérative, elle est normochrome normocytaire au départ et puis,
comme le fer est séquestré, elle devient microcytaire et hypochrome.

On a une baisse du pourcentage de saturation de la transferrine et une augmentation de la

ferritine qui est une protéine de la phase inflammatoire ainsi que cette fameuse
hyperplaquettose réactionnelle.

6) IRC : Dans l’insuffisance rénale chronique : rôle dans l'agrégation des plaquettes et rôle lié à l'anémie
On n’a pas d’érythropoïétine : avant, les patients en IR recevaient des quantités de
transfusion sanguine très importante et ce n’est plus cas car on est, maintenant, capable de
synthétiser l’érythropoïétine.
C’est une anémie non régénérative puisqu’on n’a pas de facteur de croissance
(érythropoïétine), normochrome, normocytaire et puis, elle devient macrocytaire car on ne
va jusqu’au bout de la lignée donc, les mitoses sont moins importantes.

En général, c’est bien toléré car ça arrive de manière chronique.

l'anémie est bien tolérée

74
 Le traitement, c’est l’érythropoïétine et si possible traiter l’IR.
7) Hypothyroidie:
L’hypothyroïdie :
IlIl faut
fautavoir
déjàune
pour qu’elle soit sévère
hypothyroïdie fort importante
! : ce n’est pas aussi évident que ça.

On a une anémie non régénérative, normochrome normocytaire et puis, qui devient

macrocytaire.
Elle reste modérée et disparait à la correction du déficit hormonal
Le traitement, cette fois-ci, c’est la cause donc, le déficit au niveau thyroïdien.

Transfusions

On peut faire différents types de transfusions :

* Les transfusions sanguines
* Les transfusions de plaquettes
* On peut aussi donner du plasma parce qu’on a besoin de facteurs
don anonyme, non rémunéré
1) Il faut savoir qu’on utilise le sang de quelqu’un qui a donné son sang donc, c’est important
de ne pas le donner quand ce n’est pas nécessaire : des anémies ferriprives ne nécessitent
pas de transfusion dans la majeure partie des cas. Si c’est sévère on donnera de l’Injectafer
(fer IV).

2) 2e chose : comme on donne un composé sanguin, c’est quelque chose de vivant donc, il est
clair qu’on le contrôle (risque infectieux) Þ on donne un questionnaire.
Mais de nouveau, ce n’est jamais sans risques, on ne connaît pas tous les agents infectieux.
Donc, les indications sont strictes.

3) Il y a aussi des règles de sécurité : si on transfuse quelqu’un avec une poche de quelqu’un
d’autre, on peut avoir une incompatibilité.
Il y a tjrs une surveillance médicale + du nursing + de la
4) Et ça reste un acte médical ! banque de sang pour éviter le + de risques

Les risques :
* Immunologiques entre différentes ethnies, faire la compatibilité + large
* Infectieux
* Surcharge : si on transfuse de façon chronique, il y a un risque de surcharge en fer
il faut le chélater si on donne en chronique, d'autant + si la personne est en dysérythropoïèse
Il existe des règles :
---------> En dessous de 70g/L ou 7g/dl d’Hbl, pourquoi est-ce qu’on ne transfuserait pas ?
Parce qu’on a une carence en fer et que l’Injectafer va fonctionner.
Ex : les patients drépanocytaires ou anémiques chroniques ont des mécanismes adaptatifs donc risque de transfusion, et il faut être à jour des nouveaux TT pour
éviter la transfusion --> exemple avec les IR, ils ont eu plein de complications infectieuses dont le SIDA dc on donnait plutôt de l'érythrpoïétine.
---------> Au-dessus de 70g/L ou 7g/dl d’Hb, pourquoi est-ce que je vais transfuser le patient ?

On peut avoir des patients avec des comorbidités, si on a une IC, on va décompenser + rapidement etc.
Ce sont les 2 grandes questions à se poser si on est dans une situation d’urgence !
---------> En dessous de 45 g/L ou 4,5 g/dl d'Hb --> vie en danger donc oui

---------> Entre 70 (7g/dl) et 100 (10g/dl) --> tenir compte des éléments cliniques (rapidité d'installation, âge, etc) et de la
présence de comorbidités (affection cardiorespi, état septique)

---------> Au dessus de 100 (10g/dl) --> rarement nécessaire

75
PARTIE 2

S. MOTTE
 Thromboses et hémostase (Prof. Motte)

Physiologie de l’hémostase
Objectifs

- Rappeler la physiologie de l’hémostase : hémostase primaire (plaquettes, FvW,…),

coagulation et fibrinolyse.
- Devant une pathologie qui se rapproche de près ou de loin à l’hémostase (maladies
hémorragiques et problèmes thrombotiques), argumenter sur base d’éléments
cliniques les principales hypothèses diagnostiques (quel est le degré d’urgence ?) et
justifier les examens complémentaires pertinents.

Hémostase

Rôles :

C’est le processus qui permet de maintenir l’intégrité vasculaire et maintenir le flux

sanguin.

Hémostase primaire :

On parle d’abord de l’hémostase primaire qui est finalement la première étape qui aboutit
au clou plaquettaire (aussi appelé caillot blanc ¹ caillot rouge qui contient plus de GR au
niveau veineux). Il est très riche en plaquettes et correspond à la première réponse en cas de
lésion vasculaire.

Il fait intervenir :
- Le sous-endothélium vasculaire (notamment le collagène)
- Les plaquettes
- Le facteur von Willebrand
- Le fibrinogène

Tout d’abord, en cas de lésion vasculaire, pour limiter

l’hémorragie, on a une réaction réflexe
orthosympathique de vasoconstriction et puis
rapidement les plaquettes viennent se coller via le FvW.
Ces plaquettes adhérées vont être activées, ce qui se
traduit par une modification de forme et la sécrétion
d’une série de facteurs dont des facteurs pro-coagulants.

Elles vont s’agréger entre elles, notamment avec les

ponts formés par le fibrinogène Þ formant ainsi le clou
plaquettaire que l’on appelle le caillot blanc (très peu de
GR dedans mais très riche en plaquettes).

76
Dès qu’il y a une lésion de l’endothélium, le sous-endothélium est exposé et le collagène, sur
lequel adhère le VW et interagit avec son récepteur plaquettaire qui est la GPIb (pas retenir
les récepteurs).

Via différents récepteurs, cette plaquette adhère au collagène (sous endothélium) et elle est
activée.

Ce processus d’action plaquettaire, outre le changement de forme des plaquettes, entraine

la libération des granules contenus dans ces plaquettes (granules a) avec la libération de
différentes substances :

- L’adénosine diphosphate (ADP) qui est un puissant activateur plaquettaire Þ on va

amplifier l’activation des plaquettes qui sont déjà « collées » au sous-endothélium
- LE calcium joue un rôle essentiel dans les processus de coagulation plasmatique
- Le FvW, facteur V,… Þ toute une série de substances qui interagissent dans les
processus de coagulation mais également de cicatrisation

Les plaquettes libèrent elles-mêmes des facteurs pro-coagulants donc l’ADP. Celle-ci va
contribuer à recruter des plaquettes supplémentaires via son récepteur plaquettaire P2Y (ce
récepteur est une cible importante en pharmacologie Þ agents antiplaquettaires).

77
Pour rappel, l’ADP est un puissant agent qui active les plaquettes et qui contribue donc à
l’auto-amplification de l’activation plaquettaire en cas de lésion plaquettaire.

Cette activation plaquettaire va être le support également de la coagulation plasmatique

puisque parallèlement à la formation du clou plaquettaire, on va former un caillot
« sanguin » à partir de la coagulation plasmatique.

On a différentes enzymes à la surface plaquettaire, dont une qui permet une permutation de
l’orientation des phospholipides membranaires et notamment elle permet l’apparition de
phospholipides chargés négativement à la surface des plaquettes Þ ce qui va permettre à
ces plaquettes, avec ces phospholipides chargés négativement, de fixer du calcium.

Ces phospholipides membranaires et le calcium sont le support essentiel de la coagulation.

On parle souvent de la coagulation plasmatique mais in vivo, la coagulation se déroule le
plus souvent à la surface des plaquettes qui ont été préalablement activées.

Ce début d’activation de la coagulation va générer des petites quantités de thrombine et

comme c’était le cas sur l’image présente, le récepteur de la thrombine est également
présent sur la surface plaquettaire et donc la thrombine va elle-même activer les plaquettes.

Une fois que le processus est activé, il y a donc véritablement une auto-amplification. C’est
pour ça qu’il y aura des mécanismes de contrôle, ce sont ces mécanismes qui peuvent
parfois être pris en défaut dans certaines pathologies, ce qui explique pourquoi certaines
personnes vont plus facilement des thromboses veineuses.

Activation des plaquettes Þ modification de l’orientation des phospholipides

membranaires plaquettaires avec distribution plus importante de phospholipides chargés
négativement Þ fixation du calcium Þ support pour les facteurs de coagulation
(notamment les facteurs vitamine K dépendants) qui s’accrochent et s’activent Þ
génération d’une petite quantité de thrombine qui va être un amplificateur de sa propre
génération Þ boucle d’amplification et activation des plaquettes.

78
Les plaquettes, une fois formées, vont créer un agrégat plaquettaire. Le fibrinogène a un
récepteur qui est le GPIIb/IIIa exprimé à la surface des plaquettes activées. Ce récepteur va
permettre le lien entre les plaquettes et former comme un pont entre les plaquettes ce qui
permet l’agrégation des plaquettes et la formation de ce clou plaquettaire.

Le récepteur GPIIb/IIIa doit être préalablement activé à la surface des plaquettes (elles-
mêmes activées) et est important en pathologie puisque c’est une cible également
importante en pharmacologie (puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire cible ces
récepteurs spécifiquement Þ syndrome coronarien aigu,…).

C’est un système qui a tendance à s’auto-amplifier, les plaquettes libérant elles-mêmes

des agents pro-activateurs. Ces plaquettes activées sont le support, en physiologie, de la
coagulation plasmatique. Les facteurs circulants viennent se coller et s’activer à la surface
des phospholipides chargés négativement en présence de calcium.

Hémostase secondaire :

C’est le processus qui aboutit à la formation d’un caillot riche en fibrine. Ici, on va avoir
moins de plaquettes et beaucoup plus un réseau de fibrine organisée.

Les plaquettes activées exposent à leur surface des phospholipides chargés négativement
qui sont indispensables à la coagulation (le calcium également) pour permettre la fixation
des facteurs de coagulation vitamine K dépendants.
C’est une cascade mais surtout, des boucles d’auto-amplification. C’est la raison pour
laquelle nous avons plusieurs mécanismes de régulation (mécanismes
inhibiteurs/régulateurs de la coagulation).

79
Initiation :

La lésion vasculaire expose, en contact avec le sang, le facteur tissulaire. Ce dernier est une
protéine membranaire qui est contenue dans l’adventice des vaisseaux et qui donc n’est
normalement pas en contact avec le sang.

En principe, ce facteur tissulaire est extrinsèque, c’est pour ça qu’on parle de voie
extrinsèque, de la coagulation puisqu’elle est enclenchée d’une certaine manière par le
contact du sang avec ce facteur tissulaire extrinsèque. Avec des petites quantités de facteur
VII de la coagulation, vont former un complexe. Ce dernier va générer des petites quantités
du facteur X activé de la coagulation, et également le IX.

Ce facteur X, en petite quantité, avec son cofacteur (le V) et en présence de calcium et

phospholipides, vont générer des petites quantités de thrombine. Ils vont transformer le
facteur II (prothrombine circulante) en thrombine.

Cette thrombine est l’enzyme clé de la coagulation sanguine.

Phase d’amplification :

La thrombine est un puissant activateur du facteur X, VIII et du XI. Le facteur XI va

contribuer lui-même à activer du VIII et du IX. Le VIII activé est le cofacteur du facteur IX. A

80
nouveau, ce complexe facteur VIIIa et facteur IXa sera un puissant activateur du X
également.

Il y a donc différentes voies d’amplification qui vont permettre de générer de grandes

quantités de thrombine. La petite quantité de thrombine aboutit à la production de grande
quantité de thrombine grâce à ces boucles.

Phase de propagation :

C’est la transformation du fibrinogène en fibrine qui est stabilisée par le facteur XIII en
fibrine insoluble. Pour avoir un caillot stable, il faut stabiliser cette fibrine soluble en fibrine
insoluble.

Ce qu’on retient c’est que la voie extrinsèque en physiologie prédomine le plus souvent
via cette protéine extravasculaire (facteur tissulaire), le VII qui génère des petites
quantités du X. la thrombine a un rôle majeur et va amplifier considérablement tout le
processus. Finalement, on aura la transformation du fibrinogène en fibrine qui est
stabilisée par le XIII.

Ces deux facteurs sont essentiels dans le processus physiologique de coagulation, c’est la
raison pour laquelle l’industrie pharmaceutique a ciblé ces deux facteurs. Nous disposons
maintenant des anticoagulants oraux directs qui ciblent spécifiquement et directement ces
deux facteurs : le facteur X activé (Xarelto) et la thrombine (pradaxa = dabigatran).

81
 Les polyphosphates sont des chaines
de phosphates qui sont revenus en
grande quantité dans les plaquettes
Þ on pense actuellement que ces
PolyP libérés lors de l’activation
plaquettaire, jouent un rôle plus
important que ce qu’on pense. Ils
pourraient interagir avec la voie
intrinsèque de la coagulation.

Dans certains cancers, on pense que ces polyphosphates pourraient activer la coagulation
via cette voie intrinsèque (l’autre voie). Ça pourrait même être le mécanisme qui explique
pourquoi ces patients font des thromboses (notamment des thromboses veineuses).

On voit l’activation d’une part via la voie dite du facteur tissulaire (VII) et d’autre part via la
voie intrinsèque qui ne dépend pas d’un facteur extérieur. Tout ça est contenu dans le sang,
y compris les polyphosphates. Donc, activation via le facteur XII et le facteur XI.

Il y a sans arrêt des efforts pour essayer de développer des nouveaux médicaments et il est
possible qu’à l’avenir on cible le facteur XI et le facteur XII avec les anticoagulants.

Régulation de la coagulation

Il y a différents mécanismes de contrôle :

- Les cellules endothéliales (NO, PGI2) : libération d’agents qui vont inhiber
l’agrégation plaquettaire Þ on va essayer de réguler l’auto-activation des plaquettes.
Le prostaglandine I2 est libérée à partir des phospholipides membranaires des
cellules endothéliales, au voisinage d’une lésion vasculaire

82
Ensuite, il y a 3 systèmes :

- La voie du TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) : cet agent bloque très précocement
le complexe facteur tissulaire/facteur VII et également le facteur X Þ inhibiteur
précoce de la première étape de l’initiation de la coagulation
- Le système protéine C/ protéine S : la protéine S étant le cofacteur de la protéine C,
la protéine C doit être activée et lorsqu’elle est activée, elle continue à bloquer deux
facteurs importants dans l’amplification de la coagulation : le facteur Va et le VIIIa.
Une mutation de ce facteur V peut le rendre résistant à la protéine C activée Þ la
protéine C va être moins efficace et le V sera efficace plus longtemps Þ caillots et
thromboses veineuses. La thrombophilie la plus fréquente chez nous, c’est la
résistance à la protéine C activée (4% de la population en Belgique).
- L’antithrombine : puissant inhibiteur de la thrombine mais également de différents
facteurs de la coagulation. En fait, elle est efficace mais elle l’est encore plus via les
héparines (que ce soit des HBPM ou héparine non fractionnée par IV Þ ce sont des
inhibiteurs indirects, elles potentialisent considérablement l’activité de notre
antithrombine naturelle >< inhibiteurs directs qui sont les inhibiteurs du Xa, II a et de
la thrombine).

Système protéine C/protéine S : la

protéine C, pour être activée, doit
se fixer à son récepteur
endothélial à la surface des
cellules endothéliales.

La thrombine (facteur Iia) va se fixer sur son récepteur endothélial (thrombomoduline).

Celle-ci va elle-même activer la protéine C et elle joue un rôle assez complexe : transformer
le fibrinogène en fibrine, c’est l’élément clé qui va amplifier considérablement sa propre
génération mais c’est aussi elle qui va activer son système de contrôle (protéine C).
La protéine C, avec son cofacteur qui accélère le processus de la réaction, va inhiber les
facteurs V et VIII.

83
La thrombine va activer la protéine C qui va, avec son cofacteur, aller bloquer le V et le VIII.

On voit l’antithrombine qui bloque différents facteurs dont la thrombine elle-même.

Les autres inhibiteurs (pas connaître) :

- a2-macroglobuline Þ Iia, Kallicréine, XIIa

- C1-inhibiteur Þ XIIa, Kallicréine
- a1-antitrypsine Þ XIa, Xa
- Cofacteur II de l’héparine Þ IIa

Il faut juste savoir qu’il y a 3 systèmes essentiels de régulation : TFPI, la voie protéine
C/protéine S et l’antithrombine.

La fibrinolyse

Enfin, on a le processus de lyse de façon à limiter le caillot de fibrine juste là où c’est

nécessaire. Ce processus fait intervenir la plasmine qui provient de l’activation du
plasminogène circulant.

L’activation du plasminogène est assurée via l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et

l’urokinase (uPA). L’activateur le plus important est le tPA.

Le système est lui-même étroitement régulé avec des inhibiteurs de la fibrinolyse

notamment l’inhibiteur du tPA et l’a2-antiplasmine.

84
On a un petit caillot qui se forme et sur ce caillot va venir se fixer le plasminogène (très forte
affinité pour la fibrine). De même, l’activateur tissulaire du plasminogène est libéré par des
cellules endothéliales et a également une très forte affinité pour la fibrine et donc va s’y
fixer. Il faut cette fixation à la fibrine pour que cet activateur tissulaire du plasminogène
« clive » le plasminogène en plasmine. C’est l’enzyme fibrinolytique (plasmine) qui va
dégrader la fibrine stabilisée en produit de dégradation de la fibrine.

Ces produits de dégradation, les D-dimères, sont utilisés en clinique pour exclure le
diagnostic de thrombose veineuse ou d’embolie pulmonaire.

La fibrinolyse ne peut avoir lui que sur un caillot de fibrine mais TOUS les caillots de fibrine
Þ les caillots pathologiques mais aussi la fibrine de l’hémostase chirurgicale… C’est la raison
pour laquelle nous avons de puissants agents fibrinolytiques mais on est extrêmement
prudents pour les utiliser dans des situations post-opératoires à risque de saignement
puisque le moindre caillot hémostatique naturel post-chirurgie va être lysé également
lorsqu’on va donner des doses pharmacologiques !!

Exploration de l’hémostase primaire

Quels tests ? Dans quelles situations ?

L’objectif c’est que, face à une situation, on sache proposer une hypothèse diagnostique et
quel est le degré d’urgence et quels sont les premiers tests à réaliser.

L’hémostase primaire :

- Dosage du FvW (si on veut explorer l’hémostase primaire, il faut savoir si le VW est
fonctionnel et s’il y en a assez)
- Dosage des plaquettes (sont-elles suffisantes ?)

Les tests de deuxième ligne comprennent les tests de fonctionnement plaquettaire :

- Test sur PFA (platelet funciton analyser) : test global d’analyse de la fonction
plaquettaire. Comme tout test d’analyse de la fonction plaquettaire, ils sont
perturbés par la prise d’antiplaquettaires. Donc, si on prescrit des tests de fonction
plaquettaire, il faut demander au patient d’arrêter les traitements antiplaquettaires.
- Test d’agrégation plaquettaire : on teste l’agrégation in vitro avec différents
agonistes pour vérifier si la fonction plaquettaire est correcte.

On faisait par avant des temps de saignement : on faisait une petite plaie et on regardait le
temps que ça mettait pour coaguler. On pensait ainsi mesurer, in vivo, l’hémostase primaire.
Ça ne se fait plus car le test n’est pas très reproductible et il n’y a pas vraiment de
concordance avec la clinique.

85
La coagulation :

Il y a deux tests pour explorer la coagulation de base :

- Le PT : c’est le taux de prothrombine. Il explore plutôt la voie extrinsèque avec ce

facteur extravasculaire (facteur tissulaire). Anciennement, on appelait ça le temps de
Quick puisque ce test de coagulation revient à mesurer un temps.
Dans ces tubes, on explore surtout la voie du facteur tissulaire donc on ajoute un
mélange d’un équivalent de facteur tissulaire, les phospholipides, du calcium. C’est
l’ajout du calcium qui va déclencher le processus dans le tube. Le résultat peut être
exprimé de 2 manières :
o En pourcentage de la normale (la normale étant 100%) càd en pourcentage
par rapport à 100% de la normale : le laboratoire prend le plasma du patient
et regarde le temps qu’il prend, puis il dilue à 50% et regarde de nouveau le
temps que ça met et étant donné qu’on a une concentration plus faible de
facteur, on va mettre plus de temps,…On a une courbe standard et puis on
regarde où se situe le patient Þ il coagule en x temps donc ça correspond à x
%)
o En INR : il a été inventé il y a une trentaine d’années pour normaliser entre les
différents labos donc tout est exprimé par rapport à une thromboplastine de
référence, c’est exprimé en rapport de temps Þ on regarde combien de
temps met le sujet et on le rapporte à un temps moyen et on multiplie ce
ratio par l’ISI (indice de sensibilité à la thromboplastine) qui tient compte de
ces réactifs internationaux :

La plupart des laboratoires utilisent un ISI qui est proche de 1. Pour expliquer
aux patients sous anti-vitamines K qu’on va contrôler leur INR, on leur dit
qu’on veut doubler voire tripler le temps qu’ils mettent pour coaguler. On
veut une INR entre 2 et 3 Þ ils vont coaguler en 20 secondes par rapport aux
témoins qui coagulent en 10 secondes (c’est ce qu’on veut faire avec le
sintrom). Ça permet d’expliquer aux patients que si leur INR est à 5, si par
exemple on coagule en 10 secondes, ça veut dire qu’ils coagulent en 50
secondes, ce qui est beaucoup trop fluide. Si l’INR est à 1,5, le patient coagule
en 15 secondes, ça veut dire qu’il est trop proche de la valeur témoin et qu’il
n’est pas assez anticoagulé. Ça permet aux patients de comprendre
l’importance de ces tests.

- L’aPTT : c’est le temps de thromboplastine partielle activé, c’est un test plus global
via l’activation du XII, du XI et le IX et la voie finale. Il explore la voie intrinsèque.

- Dosage de fibrinogène : il faut entre 1,6 et 4g/l

86
 - Temps de thrombine (TT) : on l’utilise moins. Il permet de vérifier qu’il y a présence
d’un inhibiteur direct de la thrombine ou que le patient n’a pas un effet résiduel
d’une héparine puisque c’est un test qui est extrêmement sensible aux héparines et
aux inhibiteurs de la thrombine.

- Test de correction par mélange d’un plasma témoin : c’est un test de base qui
permet au laboratoire de faire la part des choses lorsqu’un test (souvent l’aPTT) est
anormal.
Þ s’il manque un facteur (déficit ou consommation importante), on va prendre plus
de temps pour coaguler et l’aPTT va s’allonger. Ça peut être lié à un déficit d’un des
facteurs mais ça peut aussi être lié au fait que le facteur est bloqué par un anticorps
(inhibiteur de la coagulation). Le laboratoire fait rapidement la part des choses pour
savoir s’il faut lancer des dosages (ça ne sert à rien si c’est un inhibiteur…). Ils
mélangent le plasma du sujet à tester avec du plasma normal qui va apporter tous
les facteurs. En principe, ça va restaurer le test si c’est un déficit puisqu’on va
apporter suffisamment de facteur que pour corriger le test. DONC : en cas de déficit,
on va corriger le test avec le mélange alors qu’il y a un inhibiteur circulant, on ne va
pas corriger le test.
Si c’est un déficit de facteur, on lance les dosages de facteurs pour voir lequel est
concerné et pour s’orienter.

Ce qu’on vient de voir correspond aux tests de base (surtout l’aPTT, le PT et le test de
mélange).

Il y a également des tests de deuxième ligne qui sont notamment les dosages de facteurs. On
peut doser pratiquement tous les facteurs individuellement.

Pour explorer les régulateurs de la coagulation, on peut doser les différents inhibiteurs de la
coagulation (antithrombine, les protéines C et S) et on peut faire un test fonctionnel (voir si
la protéine C ou S est fonctionnelle).

On peut faire une recherche de la résistance à la protéine C activée. C’est un test simple, très
sensible pour détecter la présence de la résistance à la protéine C. C’est un test de screening
pour lequel l’INAMI nous impose de d’abord faire ce test de screening et s’il est anormal, on
a l’autorisation de demander l’analyse génétique. Dès qu’il y a une APCR anormale sur le plan
du test de screening, le labo envoie un échantillon, sur le même prélèvement en génétique
pour confirmer la présence de cette mutation sur le facteur V.

La fibrinolyse :

Il existe le temps de lyse des euglobulines : c’est un test d’exploration de la fibrinolyse.

Lorsqu’on suspecte une hyperfibrinolyse (très rare) où les patients vont saigner et ont des D-
dimères très élevés.
Dans des conditions bien spécifiques, on regarde le temps nécessaire pour lyser un caillot.
Normalement, il n’y a pas de fibrinolyse qui est activée et donc ça prend plus de 2h30. Si on
a une hyperfibrinolyse, ce temps va être raccourci.

87
On pense également que dans certains cas, il y a un défaut d’activation de la fibrinolyse qui
va favoriser les caillots et notamment les thromboses veineuses. On active la coagulation, il y
a des mécanismes de régulation et la fibrinolyse limite le caillot. Par contre, si la fibrinolyse
ne s’enclenche pas, on peut faire des caillots. Les thromboses veineuses liées à un déficit de
fibrinolyse sont rares.
Donc, il y a un test avec ou sans occlusion veineuse. On fait d’abord sans occlusion et puis
avec et on regarde la différence. Le fait de mettre le garrot va créer une hyperpression
veineuse qui va activer les cellules endothéliales et qui va libérer l’activateur tissulaire du
plasminogène. Donc, on va activer naturellement la fibrinolyse avec le test du garrot. On fait
le prélèvement avec 10 minutes de garrot et on regarde la différence de temps.
Normalement, une fibrinolyse normale va raccourcir le temps (puisque la fibrinolyse a été
activée) pour lyser ce caillot in vitro. Le test n’est plus fait en routine mais ça peut encore se
faire lorsqu’on ne comprend pas pourquoi les patients refont des problèmes.

Enfin, le dosage des D-dimères : on dose des produits de dégradation de la fibrine. Dès qu’il
y a une formation de fibrine, il y a une petite activation de la fibrinolyse et donc libération de
produits de dégradation de la fibrine qui peuvent être dosés. Dès qu’on a des caillots
quelque part, ces taux augmentent. C’est non spécifique, il est essentiellement réalisé pour
exclure un diagnostic car ils augmentent après une opération, un syndrome inflammatoire,
avec l’âge,…

88
Pathologies de l’hémostase

1) Maladies hémorragiques

Pathologies de l'hémostase

Troubles de l'hémostase
Troubles de la coagulation
primaire

Hémophilies
Maladie de Von Anticoagulants
Willebrand
carences en vitamine K
Thrombopénies
CIVD
(Thrombopathies)
Insuffisance
hépatocellulaire
Anticoagulant circulant
acquis

Maladies de Von Willebrand

Epidémiologie :

On ne connaît pas la prévalence précise dans la population, on parle d’environ 1% de la

population. Ce n’est donc pas exceptionnel !

C’est une maladie qui touche homme et femme et qui est transmise sur un mode
autosomique dominant principalement (sauf 2 sous-types).

Elle est donc héréditaire, il y aura d’autres membres de la famille atteints de cette maladie.

C’est LA maladie hémorragique héréditaire la plus fréquente dans nos populations.

Elle provoque des hémorragies spontanées ou lors de gestes (chirurgicales, dentaires,…).

Donc, devant un problème hémorragique, il faut y penser !

Physiopathologie :

C’est le facteur qui permet l’adhésion des plaquettes au collagène sous-endothélium

vasculaire. Il permet donc de faire « la colle ».
C’est un facteur spécialisé essentiellement par les cellules endothéliales, il forme les
multimères. On sait maintenant que les multimères de haut poids moléculaire sont les plus

89
« adhésifs ». Ce sont les facteurs les plus puissant pour permettre l’adhésion des plaquettes
lors du processus d’adhésion plaquettaire.

Les multimères plus gros sont catabolisés par une enzyme l’ADMTS13 Þ dans certaines
pathologies, on peut avoir un déficit de cette enzyme qui catabolise les multimères très
agglutinants Þ ce sont donc des gens qui font des thromboses par activation du processus
d’adhésion plaquettaire.

Ce facteur est l’agent qui transporte le facteur VIII et donc protège le catabolisme du facteur
VIII. Quand on aura un problème sur le VW, on aura un problème du VIII.
Le facteur VIII est important dans la coagulation donc on aura une sémiologie plus au niveau
de la coagulation sanguine et plus d’hémostase primaire (saignements des muqueuses).

Dans certains VW, le taux de VIII est très rare et donc une perturbation de la coagulation
sanguine également.

Il augmente en cas d’inflammation.

Les sujets de groupe sanguin O ont des taux naturellement plus bas Þ parfois, on oublie de
demander le groupe sanguin et on voit le VW bas mais c’est un cas où le VW est
physiologiquement plus bas. Ça peut parfois favoriser certaines formes.

Formes cliniques :

Il faut juste retenir qu’il y a 3 grands types avec des déficits quantitatif – qualitatif ou partiel.

- Type 1 : déficit partiel quantitatif en FvW avec des anomalies biologiques parfois très
modérées Þ 75% des maladies de VW

- Type 2 : déficit qualitatif en FvW. Il est là en quantité normale mais il ne fonctionne

pas bien. Il y a différents sous-types (2A, 2M, 2B, 2N).

o Type 2A : quantité plus limitée de multimères hautement adhésifs (ceux qui

sont le plus efficaces pour permettre l’adhésion plaquettaire)
o Type 2M : anomalie de fixation à GPIb
o Type 2B : augmentation de l’affinité pour GPib ce qui entraine une
perturbation qualitative du fonctionnement
o Type 2N : diminution de l’affinité pour le VIII Þ c’est un sous-type particulier
et rare dans la mesure où la clinique est souvent mixte car le problème est
notamment une diminution de l’affinité pour le facteur VIII, c’est une
symptomatologie avec des troubles de la coagulation proprement dits plutôt
que de l’hémostase primaire. Au lieu d’avoir des saignements des muqueuses,
de l’épistaxis, on aura plus des hématomes profonds, des hermarthroses,…
(un peu comme ça se voit dans la sémiologie des déficits de facteurs de
coagulation).

- Type 3 : déficit quantitatif total en FvW. Il est beaucoup plus rare.

90
Diagnostic clinique :

Les circonstances de découverte sont très variables. Dans les formes sévères (type 3), on va
avoir un syndrome hémorragie spontané tôt dans l’enfance.

Mais souvent, ce sont des découvertes fortuites lors d’un bilan de coagulation ou d’une
chirurgie.
Parfois, on s’en rend compte lors d’un saignement jugé excessif lors d’un acte chirurgical.

Un signe d’appel fréquent chez la femme correspond aux cycles avec des ménorragies
importantes.

Pour la majorité, ce sont des signes cutanéomuqueux puisque c’est là que l’hémostase
primaire joue un rôle essentiel. Donc, dans les formes modérées de révélation tardive on
retrouve surtout de l’épistaxis, des gingivorragies, des méno-métrorragies, des ecchymoses
qui se font facilement.

Dans les formes très sévères, notamment le type 3 et le type 2N, on va avoir un syndrome
mixte avec un trouble de la coagulation (déficit en VIII comme dans l’hémophilie) et on va
avoir plutôt des signes de troubles de coagulation Þ hématomes, hémarthroses,
hémorragies intra-abdominales et rétropéritonéales.

Diagnostic biologique :

On dose tout d’abord l’activité : on utilise le cofacteur de la ristocétine. C’est un test

fonctionnel qui permet de mesurer l’activité du facteur de VW. Si elle est abaissée, on va
doser l’antigène (le facteur lui-même) ou le taux de facteur est normal mais c’est un
problème plus qualitatif.

Il y a des tests plus spécifiques qui ne sont pas à retenir.

Résumé des différents sous-

types.

Le type 1 : l’activité est

diminuée étant donné que la
quantité d’antigène est
diminuée.

Le type 3 : l’activité est

énormément diminuée.

Le déficit peut être très partiel mais on peut avoir un taux de facteur VIII relativement
normal.

91
On a un ratio qui est effondré (< 0,6), ça veut dire qu’on a surtout une diminution de
l’activité avec le test utilisant le cofacteur de la ristocétine avec une quantité d’antigène qui
est normale ou très discrètement abaissée.

La clinique est donc très variable selon le déficit avec des révélations parfois tardives lors
d’un geste chirurgical ou une ménorragie.
Dans la plupart des cas, on aura un type 1 partiel avec des retentissements
cutanéomuqueux. Ce qui n’est pas le cas pour les formes très sévères où le facteur VIII est
nettement abaissée (type 2N, type 3).

Traitement :

On utilise la desmopressine (Minirin) qui est un analogue de la vasopressine. Le FvW est

synthétisé par les cellules endothéliales donc il y a un stock de ce facteur dans les cellules
endothéliales. La desmopressine agit en relargant le stock de FvW. On aura transitoirement,
dans des formes quantitatives partielles, une augmentation du facteur. Ça peut, dans
beaucoup de situations, être suffisant (par exemple lors d’une petit intervention
chirurgicale).

Ça marche dans la plupart des types 1, parfois dans certains types 2. Il y a un sous-type dans
lequel est contre-indiqué car dans ce sous-type le relargage de FvW va entrainer une
consommation des plaquettes et donc les patients risquent de faire une thrombopénie.
Elle peut être utilisé aussi pour les personnes qui n’ont pas de maladies de VW mais qui, en
raison d’un groupe sanguin O, ont des taux bas et ont des manifestations typiques (épistaxis,
ménorragies).

Evidemment, certains patients ont bien répondu mais d’autres n’ont pas répondu du tout à
cette desmopressine. Il faut faire le diagnostic plus fin pour savoir de quel sous-type il s’agit.
Eventuellement on peut faire un dosage du facteur au temps 0, on donne la desmopressine
et on refait une prise de sang après 30min-1heure pour vérifier que le taux de facteur a
augmenté.

Sinon, dans les formes sévères ou lors de chirurgies à très haut risque ou chez les patients
qui ne répondent pas au Minirin (d’où l’utilité de faire le test avant), il existe des facteurs de
VW concentrés humains que l’on peut donner seuls ou associés au facteur VIII s’il y a un
déficit associé.

Donc :
- Urgence hémorragique : FvW concentré humain ou desmopressine si l’efficacité a
été prouvée auparavant
- Hémorragie mineure : desmopressine, hémostatiques locaux (antifibrinotiques
notamment l’Exacyl quand il y a des saignements au niveau des muqueuses,…)
- Prévention en cas de chirurgie : desmopressine (si l’efficacité est connue) ou
concentrés de FvW

92
 Résumé : maladie qui touche surtout l’hémostase primaire sauf dans les cas très sévères
où le VIII est abaissé et où la clinique peut être plus évocatrice d’un trouble de la
coagulation. Donc, c’est essentiellement une clinique au niveau des muqueuses !

Hémophilie

Epidémiologie :

C’est un trouble de la coagulation héréditaire plus rare que le VW. C’est le deuxième trouble
hémorragique héréditaire après la maladie de VW.

C’est une maladie qui est liée à l’X donc les femmes sont conductrices et ce sont surtout les
hommes qui en sont atteints (les femmes, en principe, ne développent pas de problèmes
cliniques mais elles peuvent avoir parfois des taux abaissés de facteur VIII et quelques
problèmes).

La clinique va être plus subtile : troubles de coagulation avec des hématomes profonds, des
hémarthroses,… Le diagnostic différentiel avec VW de type 2N est donc parfois difficile.

Maintenant, lorsque les diagnostics sont faits précocement, on évite les problèmes
hémorragiques qui nécessitent des polytransfusions et on évite donc les comorbidités
iatrogènes liées aux polytransfusions.

Physiopathologie :

Dans 85% des cas, il s’agit d’un déficit en VIII Þ hémophilie A.

Dans 15% des cas, il s’agit d’un déficit en IX Þ hémophilie B.

Formes cliniques :

Il y a des formes sévères avec des taux effondrés (<1% de facteur présent ou fonctionnel)
donc forcément, dès l’enfant, on aura des problèmes de saignements avec des petits
traumatismes voire spontanément :
- Articulaires : hémarthrose ++, coudes, chevilles
- Hématomes des tissus mous
- Hémorragie extériorisée (cutanéomuqueuse)

Dans les formes modérées, on aura un taux à 1 – 5% de facteur présent ou fonctionnel et en

général, les manifestations seront plutôt des hématomes profonds mais les complications
sont moins sévères.

Ensuite, on a des formes atténuées (5-25% de facteur présent ou fonctionnel) et frustres

(25-50%), ce sont des patients qui n’ont pratiquement pas de risque d’hémorragie

93
spontanée mais on se rend compte du déficit plutôt lors d’un geste chirurgical minime, de
soins dentaires.

Diagnostic biologique :

Ces patients ont un taux (de VIII ou de IX) qui est très bas Þ c’est donc la coagulation qui va
être perturbée.
On aura donc un allongement de l’APTT (le VIII et le IX interviennent principalement sur la
voie intrinsèque) avec un taux de prothrombine (PT) qui est normal.

Le labo tombe sur un APTT allongé, on raconte l’histoire d’hémorragie Þ on réalise un

mélange de plasma et c’est suffisant pour corriger le test, ce qui veut dire que c’est bien un
déficit en facteur.

Le dosage des facteurs VIII et IX permet de déterminer la sévérité de la maladie via le taux.

On peut confirmer le diagnostic par une analyse génétique via des laboratoires spécialisées
(Gand).

Complications :

Les patients sont suivis régulièrement suite aux fortes récidives. On met en place des
préventions pour limiter le risque de faire ces hématomes spontanés notamment intra
articulaires qui peuvent, à terme, provoquer des séquelles au niveau des articulations
(limitation fonctionnelle).

Heureusement, cette maladie actuellement est bien mieux contrôlée et mieux suivie. Ce
sont des patients référés dans des centres de référence (l’Huderf notamment car les formes
les plus sévères sont diagnostiquées chez l’enfant, ils s’occupent également des hémophiles
adultes puisque certaines formes frustres sont diagnostiquées chez l’adulte).

On peut faire une analyse génétique pour diagnostiquer certains variants qui donnent des
formes atténuées et qui sont diagnostiquées plus tardivement à l’âge adulte.

Les récidives d’hémarthroses sont diminuées via les traitements préventifs et la prise en
charge.

Un des problèmes chez ces patients lorsqu’ils ont été transfusés dans le passé, c’est que
forcément il y a eu l’apparition d’un inhibiteur càd qu’à force de leur donner par exemple
du VIII qui appartient à quelqu’un d’autre, ils développent un anticorps contre eux. Ils vont
développer un « anti-VIII » et donc on ne pourra pas corriger avec un mélange de plasma.
C’est donc un problème car on ne peut pas redonner du VIII s’ils se font opérer.
Heureusement, l’industrie a développé des recombinants du facteur VII activé qui peut se
donner chez ces patients qui sont porteurs d’un inhibiteur Þ ces recombinants sont un
stimulant exogène de la coagulation et permettent une hémostase correcte en cas de
saignement ou en cas de rejet de chirurgie.

94
Traitement :

Dans un épisode hémorragique, on transfuse des concentrés de facteur humain ou de

facteur recombinant.

On met tout en œuvre pour prévenir les saignements en cas de geste endoscopique à risque
par exemple.
Dans les formes sévères, on transfuse du facteur et dans les formes frustres, on peut aussi
donner de la desmopressine car elle va continuer à augmenter le VW et le VIII qui sont des
facteurs qui vont permettre d’augmenter suffisamment pour un geste chirurgical qui n’est
pas à très haut risque hémorragique.

Si le geste est essentiellement cutanéomuqueux où il y a une activité fibrinolytique

importante, on peut utiliser aussi les anti-fibrinolytiques au niveau de la sphère ORL,
stomato par exemple.

Résumé : déficit d’un facteur de coagulation héréditaire avec différentes formes qui sont
souvent diagnostiquées dans l’enfance (pour les formes les plus sévères) mais on peut
également mettre en évidence des formes nettement plus atténuées chez des adultes.

Vitamine K

On la retrouve dans notre alimentation (légumes, fromage, bacon, foie, céréales, thé vert) et
certaines de nos bactéries au niveau du tube digestif synthétisent de la vitamine K.

Les besoins sont assez faibles càd 2µg/kg/j. Les valeurs ne sont pas à connaître mais il faut
savoir que les besoins sont faibles ce qui veut dire qu’il ne faut pas donner très grosse dose !

La vitamine K est le cofacteur de la carboxylase hépatique qui transforme les facteurs

vitamine K dépendants (II, VII, IX, X) et les protéines C et S en protéines fonctionnelles.

95
La vitamine K est consommée dans cette réaction et doit être transformée sous forme active
par une réductase. En fait, les anti-vitamine K bloquent cette enzyme et donc bloquent la
régénération de la vitamine K sous sa forme active.

Les carences en vitamine K ne sont pas exceptionnelles, évidemment on va avoir un déficit

des 4 facteurs de coagulation vitamine K dépendants et également des taux abaissés de
protéines C et S fonctionnelles. Donc, on peut avoir :
- Chez les nouveau-nés : immaturité
Þ Chez les patients aux soins intensifs,
hépatique hospitalisés depuis de nombreux jours qui ne se
- Carence d’apport nourrissent pas ou très peu et en plus, ils
- Troubles d’absorption digestive reçoivent des AB à large spectre donc on bousille
- Médicaments : AVK, antibiotiques leur flore intestinale.
- Raticides Donc, ils peuvent développer une carence en
vitamine K.
Diagnostic :

La vitamine K touche ces 4 facteurs et notamment la prothrombine et le X. Donc, si on a un

déficit assez sévère, on aura les deux voies de la coagulation qui seront touchées Þ le PT et
l’aPTT seront altérés.

ž Allongement de l’aPTT avec un ratio supérieur à 1

ž Le PT sera abaissé (le temps de prothrombine sera abaissé donc le temps dans le
tube va être allongé)
ž Les facteurs II, VII, IX, X seront diminués

Traitement :

Donner de la vitamine K tout simplement.

Tout dépend du degré d’urgence, en général il faut donner des petites doses par voie orale
(sauf pour les grandes urgences) mais les besoins sont faibles donc pour normaliser la
coagulation ou réverser un traitement vitamine K chez un malade qui saigne, on n’a pas
besoin de donner des grosses doses !!

La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

Physiopathologie :

C’est un tableau qui peut être mixte en termes de troubles de l’hémostase càd qu’il peut se
présenter sous forme hémorragique mais aussi sous forme de problèmes thrombotiques
(surtout à la phase initiale).

C’est un contact entre le facteur tissulaire et le facteur VII en intravasculaire avec une
activation diffuse et généralement assez majeure de la coagulation. Il y aura consommation
secondaire de tous les facteurs de coagulation. On appelle ça aussi le « syndrome de
défibrination » parce qu’on va avoir, parallèlement, la fibrinolyse qui va s’activer et donc on
aura la consommation du fibrinogène qui va dégringoler.

96
On aura aussi une élévation du taux de D-dimères puisque parallèlement à l’activation de la
coagulation, on aura physiologiquement l’activation de la fibrinolyse qui va dégrader toute
cette fibrine qui se forme de façon pathologique en intravasculaire.

DONC : consommation massive et non régulée de tous les facteurs de coagulation (tout est
effondré ainsi que le fibrinogène). Généralement, il y a une thrombopénie associée par
consommation. Il y a élévation des produits de dégradations de la fibrine (formation de
beaucoup de fibrine et donc formation de beaucoup de D-dimères).

Etiologies :

Ce sont essentiellement les grands syndromes. Généralement, ce sont des patients qui sont
des situations assez dramatiques, aux soins intensifs, en choc septique.

On peut être dans le cas d’une grosse pathologie obstétricale (hématome rétro-placentaire,
embolie amniotique, mort in utero).

En oncologie, en cas de lyse cellulaire massive (chimiothérapie,…).

En cas de traumatismes cellulaires majeurs (polytraumatisme, rhabdomyolyse massive,

pancréatite très sévère,..).

Avec cette lyse tissulaire majeur, on aura du facteur tissulaire qui peut arriver au contact du
sang et ça peut expliquer cette activation diffuse de la coagulation.

Ça peut se voir également après une chirurgie majeure (abdomino-pelvienne, pancréas,…)

mais aussi dans le cadre d’une circulation extracorporelle.

Bien retenir les grandes étiologies : choc septique, pathologie obstétricale, grands
polytraumas, pancréatite sévère, lyse cellulaire massive (leucémie, chimio,..) ou post
chirurgie majeure qui se complique.

Diagnostic :

Sur le plan biologique, tout dégringole puisqu’on consomme largement Þ ¯ plaquettes, PT,
fibrinogène, VIII, monomères de fibrine et ­ D-dimères.

Sur le plan de la clinique, elle est mixte. Les manifestations peuvent être thrombotiques au
départ (surtout dans certaines étiologies comme le choc septique puisqu’il y a en plus des
facteurs tissulaires qui activent la coagulation) et ce n’est que secondairement quand la
coagulation décompense (quand on a tout consommé) que le patient va se mettre à saigner.

La coagulation se perturbe Þ plaquettes basses, fibrinogène < 100mg/dl Þ les patients

saignent diffusément (ecchymoses dès qu’on les touche, saignements au points de
ponction,…) parce qu’ils ont tout consommé.

97
Ce tableau est donc mixte et séquentiel avec des problèmes thrombotiques, en particulier
dans certaines formes de CIVD (notamment l’étiologie septique). Les formes plus
hémorragiques sont liées à l’effondrement de tous les éléments de la coagulation, ça ne
coagule plus donc on va avoir des signes d’hémostase primaire et des troubles de la
coagulation.

Diagnostic différentiel :

Parfois avec certaines formes d’insuffisance hépatocellulaire sévère. On dit qu’il y a

d’ailleurs une certaine forme de CIVD chronique Þ forme particulière de CIVD dans
l’insuffisance hépatocellulaire.

Il y a une entité très rare qui est la fibrinolyse primaire : c’est l’hyperfibrinolyse dont on a
parlé qui peut se détecter notamment par ce test de lyse de 2 globulines sans garrot. On va
se rendre compte que la lyse du caillot se faire trop rapidement, c’est une activation trop
forte de la fibrinolyse.

Traitement :

Il faut arrêter ce qui fait « brûler » le système Þ il faut traiter l’étiologie !

Puis, si le patient saigne et qu’il doit avoir un geste invasif, il faut compenser ce qu’il
manque donc on va donner des plaquettes, du plasma frais congelé (plus assez de volume
s’ils sont en choc,…) qui va permettre de leur apporter les facteurs de coagulation. Pour
donner de plasma, il y a des critères utilisé Þ c’est le taux de prothrombine qui est inférieur
à 40% ou les plaquettes qui sont inférieures à 50 000 mais ça se discute au cas par cas.

Eventuellement, lorsque les manifestations sont essentiellement thrombotiques (choc

septique), on peut être amené à donner des petites doses d’héparine puisque le processus
est évidemment au départ, une activation de la coagulation avec consommation de facteurs
et formation de petits caillots un peu partout. C’est seulement lorsque le système
décompense qu’on a plutôt le relais hémorragique donc c’est à nouveau une surveillance à
avoir chez ces patients avec une petite dose d’héparine tout en surveillant bien qu’on
contrôle le processus.

Insuffisance hépatocellulaire

Physiopathologie :

Les cirrhotiques sont à risque de thrombose donc ils peuvent faire un saignement lié à la
pathologie d’hypertension portale, au manque de plaquettes ou à la rupture de varices.

Ils ont certes une diminution de certains facteurs de coagulation (sauf le VIII et le VW qui
sont synthétisés ailleurs Þ le VIII dans différents organes et le VW essentiellement au
niveau de l’endothélium) mais il y a d’autres éléments notamment une fibrinolyse
augmentée, une thrombocytopénie, une certaine forme de CIVD chronique avec une
diminution de synthèse de différents facteurs qui sont impliqués dans cette perturbation

98
globale de la balance hémostatique et notamment, on sait que les taux de protéines C et S
sont plus bas et les taux d’antithrombine également.

Sur la balance, on aura plus un abaissement de ces mécanismes protecteurs donc le patient
va être pro-coagulant ou inversement, on aura des plaquettes effondrées et le patient va
être plus hémorragique.

L’insuffisance hépatique englobe donc des tableaux compliqués et on pense que la plupart
des patients cirrhotiques sont plutôt à risque de problèmes thrombotiques un peu comme
s’ils avaient une thrombophilie essentiellement parce qu’ils ont une diminution de
production hépatique (notamment des facteurs inhibiteurs de coagulation : antithrombine,
protéines C et S).

Sur le plan biologique :

Selon le degré de l’insuffisance hépatique, on aura un abaissement du PT, un allongement

de l’aPTT. On n’aura pas une correction de PT en donnant de la vitamine K.

On peut faire un dosage du VIII qui sera normal. Ça permet parfois de faire la part des
choses avec un tableau de CIVD subaigu d’étiologie obscure chez un patient qui a une
pathologie hépatique. Si le VIII est effondré, c’est plus un tableau de CIVD qui domine.

Traitement :

En principe, il ne faut pas corriger leur anomalie de coagulation. Le risque de saignement

chez ces patients est lié aux varices par hypertension portale et dans ce cas il faut traiter
l’hypertension portale, soit il faut regarder au taux de plaquettes. S’ils ont des plaquettes et
qu’ils ne saignent pas, il ne faut PAS corriger leur taux de PT ou d’aPTT…

Ce n’est que s’il doit y avoir un geste à haut risque de saignement qu’éventuellement, on
peut envisager de leur donner des facteurs de coagulation et surtout s’il manque des
plaquettes et qu’on pense que ce taux est insuffisant (< 40000 par exemple).
Ce sont des patients qui, à l’état de base, étant donné l’abaissement des inhibiteurs de la
coagulation, qui sont à risque de faire des thromboses.

Troubles de l’hémostase (causes rares)

1. Thrombopathies constitutionnelles rares : Glanzmann, Bernard-Soulier

Quand on a un trouble de la fonction plaquettaire qui n’est pas un VW, il faut référer le
patient à une consultation très spécialisée pour faire des tests beaucoup plus sophistiqués.

2. Déficits constitutionnels des facteurs de coagulation

Ils sont nettement plus rares.

3. Anticoagulants circulants acquis

99
On en a parlé lors du test du mélange, le mélange ne se corrige pas ce qui veut dire qu’il y a
un inhibiteur circulant.

On en a parlé après polytransfusion chez les patients atteints d’hémophilie.

Ils peuvent également apparaître dans le syndrome des anti-phospholipides et il faut savoir
que ces anticoagulants circulants, dans le cadre des anti-phospholipides, ils sont
essentiellement à l’origine de thromboses. Ils sont un peu mal nommés car ils sont associés
plutôt à des thromboses dans ce cas-ci.

Déficit en XII ou Ces déficits peuvent s’accompagner d’un allongement de l’aPTT

prékallicréine ou puisque l’aPTT passe par le XII (voie intrinsèque) mais le malade ne
kininogène de haut PM saigne pas.

Ceci témoigne d’ailleurs que, in vivo, l’hémostase chirurgicale est

essentiellement assurée par la voie du facteur tissulaire.
Déficit en XI Il se voit plus dans certaine population, l’hémorragie est modérée à
sévère.

Ce qui est intéressant à retenir c’est que le risque hémorragique

n’est pas lié à l’importance du taux de facteur. Donc, on peut avoir
un déficit en XI modéré qui ne saigne jamais.
Déficits en VII, II, V, X Nettement plus rare…les hémorragies sont de gravité variable.

Afibrinogénémie Hémorragies graves et précoces

Hypofibrinogénémie
Dysfibrinogénémies C’est rare, ça peut donenr des hémorragies mais c’est aussi parfois
associé à des phénomènes thrombotiques.
Déficit en XIII C’est très rare et ça se diagnostiqué en général très précocement
puisqu’il n’y a pas de stabilisation du réseau de fibrine donc on peut
voir des problèmes hémorragiques au niveau du cordon ombilical.

Rappel de l’appellation un peu malheureuse de « anticoagulant circulant acquis » : ce sont

des anticorps qui sont dirigés contre un facteur spécifique de la coagulation. Donc, si ce sont
des anticorps dirigés contre les facteurs de coagulation, il n’y a plus de facteurs et on aura
tendance à saigner. C’est purement des anticorps spécifiquement dirigés contre un facteur !!

C’est différent des anticorps anti-phospholipides et anticoagulant lupique qui sont parfois
appelés « anticoagulant circulant ».

Ce sont des patients qui vont avoir tendance à saigner, par exemple transitoirement en post-
partum, dans certains cancers et certaines gammopathies monoclonales, on peut avoir
l’apparition de cet auto-anticorps dirigé vers le VIII ou le IX.

100
L’exemple typique concerne les hémophiles pour les transfusions Þ 15% des hémophiles
sont porteurs d’un inhibiteur et donc, on ne peut plus leur donner de facteur, il faut donner
un facteur activé autre en cas de chirurgie ou d’hémorragie.

Il y a donc un RISQUE HEMORRAGIQUE par opposition aux anticoagulants « anticorps anti-

phospholipides » qui eux vont plutôt donner de troubles thrombotiques mais qui avec
certains tests de coagulation, vont faire comme si l’aPTT était allongé… Mais en fait, c’est lié
à des anticorps anti-phospholipides ou anticoagulants lupiques Þ même si l’aPTT est allongé
dans le tube, ce sont de patients qui auront tendance à faire des thromboses ou des
problèmes obstétricaux chez les femmes enceintes.

Principes généraux de traitement des syndromes hémorragiques

C’est la clinique, le degré de gravité de l’hémorragie qu’on va savoir l’arsenal qui sera utilisé.

On distingue d’une part les produits sanguins et dérivés :

- Plasma frais congelé
- Facteurs II, VII, IX, X non activés
- Les facteurs activés
- Les fractions coagulantes spécifiques

On utilise les anti-fibrinolytiques et la desmopressine (vu avant).

Bien sûr, on a l’antidote des anticoagulants qui est la vitamine K.

Ce qui est des anticoagulants oraux directs, nous avons des antidotes directs de ces
anticoagulants en cas de problèmes hémorragiques, notamment pour le dabigatran
(anticorps qui a une affinité très importante pour le dabigatran et qui va le neutraliser) et il y
a aussi d’autres antidotes pour les autres anticoagulants oraux directs mais ils ne sont pas
encore disponibles chez nous.

Sur le plan de la clinique, il faut évaluer la gravité Þ aigu, chronique ?

- Situations aigues : pertes sanguines, extériorisées, chute Hb, retentissement
hémodynamique
- Situations chroniques : diminution ferritine, hémorragies
spontanées/diffuses/fréquentes, hémarthroses, hématomes,… qui ne sont pas des
situations nécessairement aigues et là il faudra faire un bilan !

Dans les phases aigues et les problèmes majeurs, on va résumer les produits sanguins
dérivés utilisés :

a) Plasma frais congelé

Il ne faut pas retenir des doses,…mais retenir que si on en donne, il faut en donner
suffisamment !!

101
C’est le seul produit à pouvoir apporter du facteur V, en dehors des plaquettes (qui
apportent du V si on transfuse des plaquettes).

Indications :
- Coagulopathies graves de consommation avec effondrement de tous les facteurs de
coagulation
- Hémorragies aigues avec déficit global des facteurs de coagulation
- Déficits en facteurs de coagulation lorsque les fractions coagulantes spécifiques ne
sont pas disponibles

Doses à administrer : 10 – 15 ml/kg Þ pour un patient de 80kg, il faut donner des quantités
assez importantes (plusieurs unités doivent être administrées pour avoir une efficacité). On
donne du volume et ce n’est pas mal car ce sont souvent des patients qui saignent et qui
sont anémiques. Ce n’est pas toujours le cas, on peut parfois provoquer une hypervolémie.

b) Concentrés de complexe prothrombinique non activés (facteurs II, VII, IX, X non
activés)

C’est la combinaison de différents facteurs vitamine K dépendants qui sont utilisés

essentiellement :
- Lors d’un déficit de ces facteurs Þ malade saigne de façon majeure alors qu’il a
encore mangé son sintrom ce matin. On donne de la vitamine K mais elle n’agira que
8 à 12 heures après et si le malade saigne, il faut lui donner des facteurs concentrés
NON activés.
- Lors d’un déficit plus spécifique d’un facteur (II, X)

Doses à administrer : 25U/kg (pas retenir). Ces facteurs sont chers donc si on les donne, il
faut être efficace, on ne les donne que dans situations d’urgence !

c) Concentrés spécifiques de facteurs

- Fibrinogène
- Facteur VIII, IX, VW, …

d) Fractions coagulantes spécifiques

C’est notamment les fractions qui contiennent du facteur VII activé Þ c’est pro-coagulant ++
et ça coute très cher. Ce sont des produits qui sont remboursés que pour le traitement des
hémophiles qui ont un inhibiteur. C’est thrombogène car on va donner des doses
pharmacologiques de facteur VII activé et donc on va activer de façon majeure la
coagulation Þ c’est ce qu’on veut chez un malade qui saigne de façon très grave alors qu’il a
un déficit sévère en VIII et un inhibiteur donc on ne peut pas lui donner du concentré…

On les utilise dans d’autres indications parfois après discussion mais il faut faire attention car
ce sont des patients qui saignent car ils ont un polytrauma majeur donc est-ce qu’il faut
donner Novoseven (facteur VII activé) pour arrêter complétement le saignement ? C’est très
controversé car ce n’est pas sans risque en terme thrombogène !

102
 Mécanisme d’action du VII activé : le
VII recombinant va activer
directement le X à la surface des
plaquettes donc on aura une
activation massive de la coagulation.

e) Antifibrinolytique : acide tranexamique (Exacyl)

C’est très utile pour les saignements cutanéomuqueux (épistaxis

sous forme de tamponnement) donc c’est intéressant aussi dans les
ménorragies.

C’est utile également en prévention lors d’extraction dentaire, en cas

de déficit de certains facteurs (XI) ou en cas d’hémophilie modérée
où on sait que le malade saigne un peu plus.

On utilise en local l’acide tranexamique ou par voie générale

notamment pour atténuer des problèmes de ménorragies chez des femmes de groupes O ou
des femmes d’autres groupes qui ont des problèmes de ménorragies.

Pour la petite histoire, l’acide tranexamique est un analogue de la lysine. Celle-ci qui
intervient au niveau du site de fixation du plasminogène au niveau de la fibrine (très forte
affinité). Donc, pour être activé en plasmine, il doit être fixé à la fibrine et l’acide
tranexamique empêche cette fixation et donc empêche l’action du plasminogène en
plasmine Þ pas de fibrinolyse.

f) Desmopressine

C’est un analogue de la vasopressine (ADH).

Elle augmente transitoirement la concentration plasmatique des facteurs de coagulation VIII

et VW.

C’est le traitement de premier choix dans le VW (pour autant qu’il soit répondeur), pour les
formes d’hémophilie A.

103
 2) Pathogénie des thromboses et traitements

Rappels des mécanismes de formation d’un thrombus

Les mécanismes, les conditions, les forces de cisaillement sont différents au niveau artériel
et au niveau veineux. Donc, au niveau artériel on a un refoulement des plaquettes en
périphérie, on a le flux de globules rouges. On sait que l’activation plaquettaire et
l’agrégation plaquettaire jouent un rôle majeur.

Les plaquettes activées changent de forme Þ c’est pour ça qu’on parle de caillot blanc car il
est pauvre en globules rouges.

Par opposition aux pathologies veineuses où on a la contribution des plaquettes puisqu’il

faut que ça adhère à la paroi. Au départ il y a une activation de la coagulation qui se fait à la
surface des plaquettes. On a aussi un rôle des globules rouges qui contribuent à
l’augmentation de la taille du caillot Þ c’est pour ça qu’on parle de caillot rouge. Par
ailleurs, on a un réseau de fibrine.

Dans une grande majorité des situations artérielles, on veut prévenir des récidives
d’accidents thrombotiques, le plus souvent chez les patients athéromateux, en utilisant des
agents antiplaquettaires alors que dans le domaine veineux, on donnera des anticoagulants
(à dose réduite) pour éviter la survenue ou la récidive de thromboses veineuses.

Dans nos populations, c’est essentiellement de l’athérothrombose qu’on voit càd la

formation d’un thrombus riche en plaquettes sur une plaque d’athérome au niveau d’une
lésion endothéliale. Cette lésion permet l’activation plaquettaire et sur ces plaquettes,
l’activation de la coagulation.

Pathogénie des thromboses artérielles

- Fissuration d’une plaque d’athérosclérose : interaction du collagène et des

plaquettes, … Þ formation d’un clou plaquettaire ou d’un thrombus de plaquettes
avec secondairement, génération de thrombine

104
 - Rétrécissement segmentaire de la lumière : forces de cisaillement élevées et
turbulences sanguines. Situations où les plaquettes qui sont refoulées à la périphérie
sont très efficaces et ces forces de cisaillement permettent l’adhésion des plaquettes
et le contact avec le FvW Þ grande efficacité des mécanismes d’hémostase primaire
ce qui conduit à des complications avec formation d’un thrombus (lésion vasculaire
athéromateuse) Þ c’est ce qu’on appelle l’athérothrombose.

Traitement et prévention de l’athérothrombose :

La première chose à faire, étant donné que c’est lié à l’athéromatose, c’est la prise en
charge des facteurs de risque.

On donne des antiplaquettaires.

Chez des malades à très haut risque sur le plan athérothrombotique, on a montré que la
combinaison d’un antiplaquettaire avec des petites doses d’anticoagulant donnait un
bénéfice par rapport à l’antiplaquettaire seul. Autrement dit, aspirine + petites doses
d’anticoagulant est plus efficace que l’aspirine seule pour éviter les accidents
athérothrombotiques.
En combinant ces agents, on augmente un peu les risques de saignement donc il y a toujours
une balance entre les risques de saignement par rapport au risque athérothrombotique.

Les antiplaquettaires n’ont plus rien à faire dans le système veineux. Dans le versant artériel,
les anticoagulants seuls sont parfois proposés mais c’est là, qu’on donne la priorité aux
antiplaquettaires éventuellement en combinaison avec des doses faibles d’anticoagulants.
Ce sont des schémas qui vont être proposés maintenant chez les patients à très haut risque.

Antiagrégants plaquettaires :

Ce sont des puissants agents inhibiteurs de l’agrégation plaquettaires puisqu’ils vont

empêcher le fibrinogène de se fixer sur son récepteur plaquettaire. On ne pourra donc pas
avoir les ponts entre les plaquettes Þ on inhibe très fortement l’agrégation plaquettaire.

Ils sont donnés en aigu, quand on veut être efficace rapidement et bloquer activement
l’agrégation plaquettaire. Il y a donc des indications très spécifiques (syndrome coronarien
aigu dans la salle de cathétérisme ou dans des procédures complexes en neurologie
interventionnelle).

105
 L’aspirine va bloquer la cyclo-oxygènase et donc
va bloquer la génération de thromboxane A2.

La thromboxane A2 est un puissant

vasoconstricteur mais surtout un agent qui a son
récepteur sur d’autres plaquettes et qui va donc
activer d’autres plaquettes. C’est un agent
supplémentaire (un 3ème agoniste) puissant local
qui va, avec l’ADP libéré par les plaquettes et la
thrombine, contribuer à l’agrégation
plaquettaire.

Si on bloque la génération de TXA2 en bloquant le COX-1, on va bloquer ce système

d’amplification, on bloque les récepteur P2Y avec ces 3 inhibiteurs spécifiques et donc on
bloquera ce deuxième agent puissant qui contribue à l’amplification de l’agrégation
plaquettaire.

Les plaquettes doivent activer le récepteur

GPIIb/IIIa pour qu’il soit efficace. Ce récepteur
permet de faire des ponts avec le fibrinogène.

On bloque ces ponts avec ces 3 différents agents

puissants.

Comme on l’a dit, ils sont utilisés dans des

contextes spécifiques et limitées.

Les thromboses intracardiaques :

C’est une forme un peu particulière. Dans quel cas ?

- Sur une zone d’infarctus, une zone d’akinésie ou d’hypokinésie sur laquelle un caillot
peut venir se former
- Thrombus sur une valve cardiaque qui est abimée (dans le cadre d’une infection
bactérienne)
- Thrombose sur prothèse valvulaire mécanique qui est évidemment à haut risque de
thrombose si elle n’est pas suffisamment anticoagulée
- Les lésions de paroi sont les causes les plus fréquentes
- Lors de fibrillation auriculaire qui provoque une turbulence au niveau de l’oreillette
qui ne se contracte plus et la formation de thrombi qui peuvent partir un peu partout
(surtout au niveau cérébral…). C’est la raison pour laquelle, pour éviter que les
patients fassent des emboles systémiques et en particulier des AVC sur FA, on les
anticoagule (anticoagulants oraux directs)

Voilà pour le volet artériel où on va penser le plus souvent aux antiplaquettaires mais on
parle de plus en plus de combinaisons dans des cas très sélectionnés en faisant bien la
balance risque hémorragique pour améliorer l’efficacité en termes de prévention et
récidives.

106
Pathogénie des thromboses veineuses

Triade de Virchow :
- Facteur pariétal (lésions pariétales)
- Facteurs hémodynamiques (stase veineuse)
- Facteur sanguin (anomalies de l’hémostase)

Il ne faut pas nécessairement que tout soit là, on peut faire une thrombose veineuse juste
parce qu’on a été alité très longtemps sans qu’il y ait d’anomalies de paroi, de coagulation.

On observe le plus souvent une combinaison de facteurs et notamment les anomalies de la

coagulation qui prédisposent aux thromboses veineuses, combinées à d’autres facteurs de
risque de thromboses veineuses comme les grossesses, la prise d’une pilule, une
intervention chirurgicale,…

Grandes causes d’anomalies d’hémostase qui prédisposent aux thromboses :

- Facteur V Leiden (4%- - Hyperhomocystéinémie

- Mutation du gène de la - Facteur VIII élevé
prothrombine (2%) - Facteur IX élevé
- Déficit en protéine C - Facteur XI élevé
- Déficit en protéine S - Syndrome antiphospholipides
- Déficit en antithrombine - Anomalies de la fibrinolyse
- Dysplasminogénémie
- Dysfibrinogénémie

Les déficits en inhibiteur (protéine C, protéine S, antithrombine) sont nettement plus

thrombogènes que le Leiden hétérozygote simple ou que la mutation de la prothrombine
hétérozygote simple. Ils sont plus rares mais il faut y penser.

Les dysplasminogénémies et les dysfibrinogénémies peuvent parfois faire saigner mais aussi
associer à des thromboses. Ce sont des anomalies du fibrinogène qui ont tendance à
prédisposer aux thromboses.

Il y a ensuite d’autres thrombophilies comme le VIII élevé qui n’est pas exceptionnel. Ce sont
des facteurs qui prédisposent aux thromboses veineuses.

Les anticorps antiphospholipides prédisposent aux thromboses.

L’anomalie de la fibrinolyse est parfois évoquée même si elle est très rare.

Les bilans de thrombophilie changent très peu la manière de prise en charge…Sauf quelques
exceptions !

107
Facteur V Leiden :

Le facteur V est légèrement modifié (mutation ponctuelle sur le gène codant pour le V). Il
fait bien son travail de cofacteur mais il résiste à son mécanisme d’inhibition.
La protéine C activée avec son cofacteur protéine S et calcium qui vont bloquer ces deux
facteurs d’amplification.

On fait un test de screening pour vérifier la présence d’un facteur Leiden pour confirmer un
problème sur le facteur V.

C’est la thrombophilie héréditaire la plus fréquente.

Mutation de la prothrombine :

Il existe cette variante génétique portant sur le gène de la prothrombine, c’est pas si rare
(2% de la population générale).

Ça prédispose aux thromboses veineuses essentiellement.

En général le Leiden et la prothrombine potentialisent surtout d’autres facteurs. Souvent,

c’est une femme qui commence une pilule et qui fait une thrombose après 3-4 mois…

Ceci dit, on a des familles où les sujets font des thromboses sans aucun autre facteur
additionnel. Il y a des facteurs qu’on ne connaît pas et dans certaines familles, le Leiden est
associé à d’autres facteurs qui potentialisent.

L’expression du Leiden peut être variable d’une famille à l’autre.

Déficit en protéine C :

Déficit constitutionnelle en protéine C :

C’est plus rare que Leiden. On a un taux bas de protéine C indépendamment de tout
problème sur la vitamine K.

C’est héréditaire et on note au passage que ce sont des cas où on a décrit des nécroses
cutanées lorsqu’on commence un traitement AVK. Pourquoi ?

108
Parce que la demi-vie de la protéine C est courte et donc quand on commence à donner
l’AVK, on fait dégringoler d’abord la protéine C donc il y a un effet paradoxal où le taux de
prothrombine (élément essentiel pour avoir une protection antithrombotique) qui a une
plus longue demi-vie n’est pas encore assez bas Þ il n’y a pas encore la protection
antithrombotique du sintrom. Par contre, la protéine C a dégringolé.

Si on est face à une personne qui a déjà un taux bas, il va se retrouver avec des taux
extrêmement bas également. Ça peut donner des petites thromboses, notamment au niveau
sous-cutané Þ nécroses cutanées à l’initiation du traitement AVK.

Un patient avec un déficit en protéine C/S qui est sous AVK depuis des années car il a eu des
thromboses dans le passé et qui est stable maintenant, si on doit arrêter et reprendre le
traitement anticoagulant, lorsqu’on le reprend, même si on est loin des thromboses on DOIT
remettre de l’héparine car on est à risque de nécrose cutanée à l’initiation du traitement. Il
faut les protéger lorsqu’on recommence prudemment le traitement à AVK.

Quand on a un déficit en protéine C/S avec un problème thrombotique récent, on va

proposer un anticoagulant oral direct qui est très efficace et avec lequel on n’a pas ce risque.

Déficit acquis en protéine C :

- Insuffisance hépatocellulaire : beaucoup de patients ont quelques pétéchies car ils

ont des plaquettes basses mais ils ont des taux bas de protéine C/S, antithrombine et
sont plutôt à risque de thrombose.
- CIVD : on consomme tout..
- Iatrogène : traitement AVK ! D’ailleurs si on veut doser la protéine C, il faut le faire
AVANT un traitement par AVK.

Traitement :

Si on doit arrêter et reprendre des traitements, on fait un bon relais avec un traitement
héparine à doses correctes avec un bon chevauchement pour être certain que le patient soit
bien anticoagulé et que son taux de prothrombine soit bien diminué.

Il existe des concentrés de protéine C qui peuvent être administrés dans des formes très
sévères notamment dans des cas d’antécédents de nécrose cutanée afin de passer le « cap »
de l’instauration de l’AVK. Ce sont des situations qui se discutent…

Déficit en protéine S :

C’est le cofacteur de la protéine C.

Il y a des déficits héréditaires et acquis :

- Contraceptifs oraux : si on a arrêté la pilule, il faut au moins un mois pour que l’effet
sur les facteurs de coagulation et les inhibiteurs de la coagulation soient visibles (pas
de bilan de thrombophilie chez une jeune femme qui est toujours sous contraceptif
ou qui est enceinte car les taux vont être abaissés)

109
 - Grossesse
- AVK
- Insuffisance hépatocellulaire

Déficit en antithrombine :

C’est plus rare. C’est une thrombophilie plus thrombogène, contrairement au Leiden et la
mutation de la prothrombine où on aura parfois des familles où rien ne se passe. Dans les
vrais déficits en antithrombine, on doit avoir une histoire familiale (histoires de thromboses
veineuses chez des sujets jeunes < 40 ans).

Il y a un probable déficit acquis en antithrombine :

- Insuffisance hépatocellulaire
- CIVD
- Syndrome néphrotique
- Iatrogène : L-asparaginase (chimiothérapie) Þ c’est la raison pour laquelle les
hématologues donnent de la prévention et utilisent de l’antithrombine pour éviter
les complications thrombotiques

Traitement :

- Héparinothérapie : quand on veut anticoaguler un patient car il fait une thrombose

veineuse, nos héparines agissent en potentialisant notre antithrombine naturelle. En
général, ce ne sont que des déficits partiels donc on arrive à anticoaguler quand
même les patients. Parfois, il faut quand même donner des grosses doses d’héparine
chez ces patients.
- Concentrés en AT : on peut être amené à corriger le déficit en antithrombine, par
exemple quand on utilise la L-asparaginase, lors d’un accouchement, …

Anticorps anti-phospholipides :

On quitte ici les thrombophilies héréditaires dont certaines, notamment le déficit en

protéine S, peuvent être acquises.

On retrouve souvent ces anticorps dans un contexte auto-immunitaire et parfois dans

certains cancers. Chez certains enfants dans le cadre d’infection virale ou bactérienne, on
peut avoir ces anticorps.

On les rencontrer dans une pathologie immunitaire : le syndrome primaire des anti-
phospholipides.

Ce sont des anticorps qui apparaissent sans autre pathologie auto-immunitaire. Ils peuvent
être associés à une autre pathologie auto-immunitaire (lupus ++). C’est pour cette raison
que lorsqu’on a identifié par un test ces anticorps, on les a appelés les anticoagulants
lupiques.

110
Pourquoi « anticoagulant » ? Car c’est un réactif pour l’aPTT. C’est comme s’il y avait un
anticoagulant dans le tube car les temps sont allongés.

C’est l’appellation historique qui est restée…

Critères :

C’est une famille d’auto-anticorps reconnaissant des complexes protéines-phospholipides et

notamment des anticorps dirigés contre le complexe anti-ß2-GP1 et plus rarement contre la
prothrombine.

Il y a différents tests :

C’est un aPTT un peu particulier càd qu’il est très sensible aux phospholipides. Selon les
réactifs, le test de routine va être plus ou moins sensible aux phospholipides et donc on
risque d’avoir un aPTT anormalement allongé alors que le patient n’a aucun anticoagulant,
n’a aucun déficit de coagulation. C’est un effet dans le tube de ces anticorps !

Une des manières de le démontrer c’est de faire un test spécifique avec un test de
correction. C’est une anomalie du test aPTT un peu particulier sensible aux phospholipides
qui est corrigé par l’addition de phospholipides Þ ça cible le diagnostic d’anticoagulants
lupiques.

Le problème c’est qu’on a des résultats positifs mais les tests ne sont pas bien standardisés
et donc on a beaucoup de résultats positifs et la signification réelle de ces anticoagulants
lupides isolés est parfois difficile à interpréter. Donc, attention dans l’interprétation de ces
tests !

C’est pour ça qu’on peut demander d’autres tests dans le cadre de ce syndrome : tests ELISA
qui n’ont aucun lien avec la recherche des anticoagulants lupiques et on peut rechercher les
anti-cardiolipines (IgM, IgG) et on peut rechercher des anticorps anti-ß2-GP1.

Si on a à la fois les anti-cardiolipines et à la fois des anti-ß2-GP1 avec des anticoagulants

lupides Þ ce n’est pas un problème de laboratoire !!

111
Parfois, il n’y a pas d’anti-cardiolipine, pas d’anti-ß2-GP1 mais il y a un anticoagulant lupide
Þ est-ce que ça signe la présence d’un syndrome anti-phospholipides ou est-ce un
problème de technique ? Ce n’est pas toujours évident…

Du coup, il faut au moins 2 tests positifs contrôlés à 3 mois d’intervalle pour pouvoir poser le
diagnostic et avoir une certaine certitude !!

C’est donc un équivalent d’aPTT avec un équivalent particulier qui est le venin de la vipère
Russell dilué (Þ dilué pour pouvoir mesurer quelque chose dans des temps corrects et
pour avoir une concentration de phospholipides souhaitée). C’est un test qui est
dépendant de cette concentration de phospholipides et donc qui va être anormal.
Il y a une deuxième étape où on ajoute un plasma témoin où on se rend compte que on ne
corrige pas avec du plasma simple parce que ce n’est pas un problème de facteurs de
coagulation manquants. Par contre, lorsqu’on ajoute une forte concentration de
phospholipides, là on va corriger. Ça démontre bien que c’est phospholipide-dépendant.
On ajoute les phospholipides Þ on bloque l’anticorps Þ on peut ainsi normaliser le test.

On peut faire la demande de ces différents anticorps. Il est préférable de les demander
tous les trois car si seul l’anticoagulant lupique revient, parfois on a des difficultés
d’interprétation étant donnée la complexité de ces tests (beaucoup de résultats positifs et
on n’est pas certain qu’ils aient tous une signification pathologique).

Prise en charge :

C’est très complexe, il a pensé un certain temps qu’il fallait donner de l’aspirine mais ça ne
sert pas à grand chose en prévention primaire. Par contre, s’il y a eu des thromboses, c’est
soit de l’aspirine, soit des anticoagulants (plus souvent des anticoagulants).

C’est donc au cas par cas en fonction de la symptomatologie et du type d’anticoagulant

circulant de type lupique.

Traitements

Héparines :

Autre schéma de la coagulation qui résume comment

agissent les héparines.

Ce sont des anticoagulants indirects puisqu’ils

potentialisent considérablement l’activité de
l’antithrombine mais également le facteur Xa.

112
Le plus souvent maintenant, en dehors d’une insuffisance rénale sévère, on a plutôt recours
aux héparines de bas poids moléculaire qu’à l’héparine non fractionnée car l’HBPM a une
plus grande commodité d’emploi (administration sous-cutanée) et il y a moins de risque de
thrombopénie induite par l’héparine.

Pour l’héparine non fractionnée IV, il faut adapter en fonction du poids corporel, selon les
contrôles d’aPTT (évaluation globale de la coagulation de la voie intrinsèque) et bien
entendu, on l’utilise encore dans des situations telles que :
- Les insuffisants rénaux sévères chez qui on n’aime pas trop utiliser les HPBM
- Dans des situations instables où on pense qu’on va devoir arrêter rapidement (on
pourra reverser assez rapidement avec de la protamine), ce qui est moins évident
avec les HBPM. Forcément en IV, on réserve plus facilement.

La thrombopénie immune liée aux héparines :

Elle est liée à la production d’anticorps IgG dirigés contre un complexe facteur IV
plaquettaire – héparine.

Le facteur IV plaquettaire est d’origine plaquettaire et donc il a une très forte affinité pour
les héparans sulfates et l’héparine. Donc, lorsqu’on met de l’héparine, il y a l’activation
plaquettaire et le facteur IV est libéré. L’héparine va se « coller » sur ce facteur IV
plaquettaire. C’est parfois pour cette raison qu’en clinique, on doit parfois augmenter les
doses car on consomme l’héparine sans qu’on ait l’effet anticoagulant par ces liaisons.

Les patients peuvent se sensibiliser à ce qui constitue un antigène, il faut au moins 5-7 jours
de traitement héparinique. Ce complexe antigène – anticorps va se fixer sur d’autres
plaquettes et va activer ces plaquettes.

Ce sont des patients qui font une thrombose sous héparine et développent une
thrombocytopénie par consommation. Il y a donc libération d’ADP, de facteurs de
coagulation et activation secondaire de la coagulation.
Ce sont donc des patients, bien qu’ils soient en thrombocytopénie et qu’ils soient sous
héparine, refont des récidives de thromboses ou font des thromboses dans ce contexte
parce que c’est une situation qui est hautement thrombogène.

On donne de l’héparine Þ formation des

complexes avec le facteur IV plaquettaire libéré
par les plaquettes Þ formation d’anticorps Þ le
complexe antigène (facteur IV – héparine) et
l’anticorps va se fixer sur les plaquettaires et les
activer Þ agrégation des plaquettes et génération
de microparticules pro-coagulantes Þ génération
de thrombine, formation de caillot.

113
Concernant la thrombopénie induite, en général elle est relativement modérée (30-70 G/L
chez la majorité des patients).

Le timing est très important pour la première exposition à l’héparine. Il faut environ 5-7
jours pour que le patient produise ces anticorps. Ce sont des patients qui ne sont pas
hémorragiques (bien qu’ils aient une thrombopénie), ils vont plutôt faire des problèmes
thrombotiques. Il peut faire différentes complications :
- Nécrose cutanée au niveau des points d’injection
- Réactions systémiques avec choc après le bolus HNF IV
- Nécroses hémorragiques des surrénales
- Complications hémorragiques rares : comme on l’a dit, le plus souvent, ce sont des
complications thrombotiques mais parfois le processus évolue et ça ressemble à une
CIVD si on ne fait pas le diagnostic précocement. Le malade active sa coagulation, il
consomme et s’il a déjà consommé après une chirurgie, par exemple, il épuise ses
réserves de facteurs et il peut faire des complications hémorragiques (stades
avancés). En général, les patients ont d’abord fait des complications thrombotiques.

Devant une complication thrombotique qui survient sous héparine, il faut d’office contrôler
les plaquettes au-delà du 5ème jour sous héparine. S’il y a chute des plaquettes, il faut arrêter
l’héparine.

Nécroses digitales :

Nécrose cutanée au niveau des sites d’injection :

Lorsqu’on a une thrombopénie induite par héparine, il vaut mieux arrêter le traitement
héparinique. On peut toujours demander une confirmation au laboratoire en faisant une
recherche d’anticorps d’anti-facteurs IV plaquettaire.

Il ne faut pas non plus donner d’HBPM car les réactions sont croisées !! Il y a d’autres
traitements substitutifs notamment le Danaparoïde, le Fondaparinux (pentasaccharide qui
est le site actif des chaines polysaccharidiques des héparines, ils se fixent à l’antithrombine

114
via une suite de 5 sucres et on est parvenu à synthétiser ce site qui permet la liaison à
l’antithrombine), l’Argatroban (super intéressant pour les insuffisants rénaux mais non
disponible en Belgique).

On peut faire un relais par AVK sous couverture du traitement anticoagulant. On peut
administrer le Danoparoïde mais le problème c’est que la demi-vie est longue. Pour des
patients à l’USI sous héparine depuis longtemps, thrombotiques,…c’est parfois compliqué de
l’utiliser. On aurait préféré avoir l’Argatroban qui est non disponible…

L’argatroban est un inhibiteur

direct de la thrombine. Il
s’administre en parentéral.

Par contre, le fondaparinux

(pentasaccharide Þ site actif des
chaines hépariniques) agit avec
l’antithrombine. De même que le
danaparoïde. C’est un peu
l’équivalent d’une HBPM.

Les anti-vitamines K :

Les anti-vitamines K agissent en bloquant la réductase qui est censée régénérer la vitamine
K qui est consommée lors du processus de carboxylation des facteurs de coagulation pour
les rendre efficaces (aussi protéine C et protéine S).

115
 Quand on commence un AVK, on voit
qu’on fait d’abord chuter le taux de VII
qui va faire monter l’INR. Mais on voit
également que la prothrombine est
encore à 70% or on estime qu’il faut au
moins une chute de 50 voire moins de
50% de taux de prothrombine pour
que le malade ait une protection
réelle.

On ne sait rien y faire… la demi-vie de la prothrombine fait qu’il faut au moins 4-5 jours pour
que le malade ait un taux suffisamment bas de ces principaux facteurs procoagulants pour
arrêter un traitement héparinique (par exemple à la phase aigue d’un problème
thrombotique).

C’est la raison pour laquelle, à la phase aigue d’un problème thrombotique ou chez un
malade qui a un déficit connu en protéine C chez qui on craint une nécrose cutanée
lorsqu’on instaure ou réinstaure un AVK, il faut une bonne couverture héparinique pendant
4-5 jours.

Pour les patients avec des taux bas de protéine C, on voit que
la protéine C a une demi-vie relativement courte comme le VII.

Donc, le VII dégringole très vite Þ ça va faire monter l’INR

mais en réalité, au premier ou au deuxième jour, le malade
n’est pas bien protégé même si son INR a augmenté !
Pourquoi ? Parce que le II n’a pas chuté suffisamment !

EXAMEN !! On va beaucoup nous parler des nouveaux anticoagulants (anticoagulants oraux

directs) en nous disant que ça marche super bien,… MAIS il y a encore des indications
spécifiques pour les AVK qu’il faut encore garder en tête :
- Prothèses valvulaire mécaniques (CI absolues au anticoagulants oraux directs)
- Sténose mitrale modérée à sévère (hautement thrombogène pour lesquels on n’a
pas de donnés car les patients ont été exclus des études).
- Hypertension pulmonaire post-embolique
- Syndrome des anti-phospholipides : ça reste une indication d’AVK en cas de
problème thrombotique car on a montré que les AOD étaient moins efficaces.
- Femmes enceintes (CI également au AOD durant la premier trimestre Þ les
guidelines européens de cardio proposent de remettre les femmes enceintes au 2ème
trimestre sous AVK).

116
 - Femmes allaitantes (CI aux AOD)
- Autres indications en dehors de la FA ou TVP/EP : les AVK restent un traitement de
la TVP et de la FA, ceci dit les guidelines suggèrent de plutôt préférer, pour les
aspects commodités et sécurité, quand on initie un traitement, de plutôt choisir un
anticoagulant oral direct.

C’est l’INR qui a été validé essentiellement pour monitorer les AVK. On a plutôt tendance à
regarder le PT lorsqu’on ne parle pas de monitorer les AVK.

Les anticoagulants oraux directs (= aussi appelés NOAC) :

NOAC )
grandes doses inutiles -> cf. paradoxe

slmnt état thromboembolique aigu

dans la plupart des cas, on arretera ce TT antiagregant SAUF si SCA ou stent

coronarien dans l'année précédente MAIS si ce SCA ou ce stent s'est passé il
y a + d'un an, alors la question se pose ! La suggestion actuelle est de se
concerter entre confreres et avec le cardio car il y a des rares cas de
thromboses sur stents donc on gardera l'aspirine avec le sintrom dans ce cas.
Ceci est d'autant + vrai chez les patients sous aspirine ou clopidogrel ou sous
bithérapie (aspirine/clopidogrel).
Et Prq arrêter ce TT antiagrégant ? bah ok on veut limiter son état thrombotique
avec les AVK mais il va jamais coaguler sinon avec ça et des AVK qu'on vient
de donner.... --> sac à sang extra fluide miskine.

- Rivaroxaban Xa
- EdoxabanXa Inhibiteur hautement spécifiques et ciblés d’un facteur de
- ApixabanXa coagulation (Xa ou thrombine).
IIa
- Dabigatran

Ce sont des médicaments importants dont on doit connaître les grosses caractéristiques
pharmacologiques :
- Absorption rapide notamment avec les inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4 et P-gp, les
anti-épileptiques, vérapamil, anti-rétroviraux, etc ET attention lien
- Demi-vie 8-17 heures avec covid : interaction avec dexaméthasone !!
- Peu d’interactions médicamenteuses (il y en a quand même mais moins que les AVK)
- Aucun ajustement de dose ni suivi régulier des paramètres de la coagulation mais d'office en fonction de
l'âge, du poids, de la fct° rénale
- Effet sur la PT et l’aPTT non recommandés pour monitoring : ils perturbent de façon
avant d'envoyer un test au labo, il faut préciser si le patient prend
non spécifique les tests de base de la coagulation ces AOD car ils perturbent les tests

Un des avantages, c’est donc l’action rapide par voie orale (après 2-4h on atteint le pic). La
demi-vie un peu variable selon les molécules.

117
 Un élément intéressant à retenir c’est qu’il faut distinguer d’une part, le Pradaxa (anti IIa)
qui est essentiellement éliminé par le rein donc on l’évite si le rein est fragile.

On distingue les 3 autres molécules qui sont globalement éliminées par le rein mais dans une
moindre mesure. Donc, face à un patient avec une IR modérée, on préfère utiliser un des
anti-Xa plutôt que la molécule qui risque de donner des ennuis si la fonction rénale se
dégradait… les Anti Xa dépendent moins de l'éliminiation rénale

ATTENTION à respecter les critères stricts de remboursement et les posologies telles qu’elles
ont été validées dans les essais cliniques. Certains médecins ont tendance à réduire trop
rapidement les doses (on sous-traite donc les patients). Il y a donc un risque accru de
problème thrombotique.

On a 4 molécules donc on peut choisir selon les caractéristiques du patient (interaction

médicamenteuse, fonction rénale, risque thrombotique/hémorragique, comorbidités).
Quand on a un patient sous AVK, on peut voir ce qu’il se passe. Si le malade oublie de
prendre ses pilules, on ne sait pas le faire ici…

La FA est une pathologie de sujets très âgés avec altérations parfois des fonctions cognitives
et donc, c’est important lorsqu’on prescrit ces médicaments, de s’assurer qu’il y a un
entourage qui peut vérifier que le patient prenne bien le médicament.

Indications :

- Prévention primaire de la TVP notamment après chirurgie orthopédique majeure

(prothèse de genoux, de hanche)
- Traitement initial et prévention de la thrombose veineuse, de l’embolie pulmonaire
- Fibrillation auriculaire non valvulaire
- La combinaison, à petite dose, avec l’aspirine dans la prévention secondaire sur le
plan cardio-vasculaire (pas encore le cas)

PRECAUTIONS avant l'instauration du TT :

- Contre Indications : valves mécaniques et grossesse/allaitement (AVK meilleur)
- Vérifier : l'absence d'intéractions médicamenteuses (cf dexaméthasone chez patients covid) et l'absence de troubles digestifs ou d'atcd avec risque de
problème d'absorption (patients covid ont souvent des pb digestifs, penser aux chir bariatriques et by pass, ce sont pas des CI absolues mais y penser)
- Fonction rénale : à documenter avant l'instauration du TT et à surveiller régulièrement en cours de TT (tous les 3 à 12 mois, en fonction du statut rénal)
--> attention en dessous de 25-30 ml/min, + de précations avec Dabigatran
- cadre strict des conditions de remboursement (indications, posologies)
- évaluation individuelle (risques thrombotiques et HH, intéractions médicamenteuses possibles, pathologies associées)
- contexte médicosocial, l'âge, les fonctions cognitives du patient (capacité d'adhésion du TT)

118
 Résumé :

anticoagulant indirect

anticoagulant indirect
anticoagulant direct

Traitement fibrinolytique :
= désobstruciton rapide des vaisseaux par accélération de la fibrinolyse physiologique

Le principe de la fibrinolyse naturelle : l’activateur naturel est l’activateur tissulaire du

plasminogène libéré par les cellules endothéliales (on peut administrer des analogues du
tPA, des recombinants). On a l’urokinase qu’on peut également donner à dose
pharmacologique.
Avec les anticoagulants on stoppe le processus d'extension de formation du caillot mais on ne le détruit pas ! d'où l'avantage du TT fibrinolytique
On va activer massivement le plasminogène fixé sur la fibrine et on va dissoudre tous les
caillots de fibrine (Þ donc aussi ceux d’hémostase post-op). Tandis que les anticoagulants
ne lysent pas le caillot, ils sont là pour éviter une extension, une récidive, une complication
de l’EP. Attention au risque de saignement car lyse de l'hémostase post op qui est essentielle !!

C’est notre phénomène naturel de fibrinolyse qui lyse partiellement les caillots que nous
formons dans le cadre d’une thrombose veineuse, par exemple.

PDF = produits de dégradation de la fibrine

Agents :

- La streptokinase : fibrinolytique d’origine bactérienne

- L’urokinase : protéine fibrinolytique naturelle synthétisée par le rein et extraite des
urines humaines ex pour ischémie des membres
119
 - L’altéplase, la reteplase, la tenecteplase : analogues recombinants de notre
activateur tissulaire naturel
Demi-vie très brève

Ils sont administrés par voie générale ou par voie in situ (notamment en neuro).
--> administrés par voie parentérale (IV ou in situ par KT locorégional)

Quand on donne un agent fibrinolytique, on combine avec un traitement héparinique

puisque l’agent fibrinolytique agit de façon très courte et il ne faut pas que le patient
reforme un caillot… surtt dans les phases aigues d'un pb thrombotique

Indications :

Obstruction artérielles aigues :

- AVC ischémique aigu
- Ischémie aigue de membre par KT in situ locorégional (urokinase)
- Syndrome coronarien aigu mtnt surtt angioplastie

Maladie thromboembolique veineuse :

- Embolie pulmonaire très grave avec patient instable avec signe de choc (pas pour toutes les EP du coup !)
- Thrombose veineuse proximale : les indications doivent être exceptionnelles car on
n’a jamais prouvé qu’on améliorait le pronostic ou qu’on diminuait le risque de faire
un syndrome post-thrombotique à long terme. On le fait donc lors de thromboses
massives étendues chez un sujet jeune à faible risque hémorragique
- Oblitération de cathéter veineux central (chimio par exemple)

Thrombose occlusive de prothèse valvulaire :

- Dans l’attente de la chirurgie de remplacement valvulaire : on peut passer le cap en
essayant de thrombolyser pour dissoudre partiellement le caillot sur la valve et donc
améliorer l’hémodynamique de façon à pouvoir amener le malade en état correct en
salle d’opération si instable hémodynamiquement !

Contre-indications :

ATTENTION aux complications hémorragiques puisqu’on active fortement le plasminogène

en plasmine ! Donc, tout petit caillot hémostatique va être lysé… Si on a fait des
cathétérismes avant, on peut risquer de faire saigner aux points de ponction.

CI absolues :
- Hémorragie active
- Tumeur cérébrale (métastases cérébrales)
- AVC < 3 mois
- Chirurgie majeure, biopsie d’organe profond < 10 jours
- Traumatisme crânien < 15 jours

Tout ça à titre informatif, juste pour bien qu’on comprenne qu’il y a des complications
hémorragiques.

Cas complexe : femme enceinte avec valve mécanique --> on fait quoi ? on peut donner HBPM car accouchement bientôt et arrêt des AVK, mais bon, risque de
thromboses à cause de la valve mécanique car HBPM pas top pour ça, donc si risque trop élever, on peut discuter d'une thrombolyse...

120
 PARTIE 3

N. MEULEMAN
 Meuleman

Buts
• connaitre les grandes hémopathies
• Apprendre les anomalies biologiques, symptômes cliniques-physiques correspondant
aux hémopathies:
- orienter et poser le diagnostic
- Evaluer l’urgence de la PEC
- Les grands principes des traitements, ES importants
- Savoir qu’il existe des pathologies rares et ou trouver les informations les concernant
• comprendre l’importance de l’interaction avec les biologistes
• Aider les futurs MG et spécialistes:
- reconnaitre les anomalies biologiques et cliniques: quand s’inquiéter devant une PdS,
un ganglion, comment orienter le diagnostic, quand référer un hématologue
- reconnaitre les urgences
- Pouvoir guider et accompagner au mieux les patients
- Sensibiliser aux complications
- Savoir ou trouver l’information
• théorie:
- faire le lien entre normal et le pathologique
- Base générale indispensable pour détecter les hémopathies
- Les tests diagnostics de ces pathologies
- La façon d’élaborer le diagnostic différentiel en hématologie
→ livre de l’interne en hématologie (Lavoisier)
• compétences à acquérir:
- connaitre les grandes hémopathies malignes, savoir qu’il existe des pathologies rares
- Orienter le diagnostic et lancer le bilan devant des anomalies biologiques et cliniques
- Pouvoir détecter une urgence hématologique
- Savoir quand rassurer et quand référer à un hématologue
- Comprendre l’importance de l’interaction avec le biologiste et la multidisciplinarité

I. Les hémopathies malignes:

• Rôle des cellules souches:
- proliférer et garder un stock suffisant
- différenciation d’une partie d’entre elles pour donner les cellules du tissus auquel elles
appartiennent
→ il y a des cellules souches myéloides et lymphoides

• Comment passe-t-on d’un processus

normal à une hémopathie maligne?
- un premier évènement néoplasique →
donne une lésion prémaligne
→ dans plusieurs pathologies hématologiques
on peut détecter à la biologie différentes
anomalies clonales
- un clone de cellules provient d’une cellule
qui a subit une mutation; cette cellule a
ensuite proliféré → le clone de cellules est
fait de cellules identiques contenant toutes
la même mutation. Ce n’est pas
pathologique mais peut prédisposer à une
hémopathie maligne.
- Comment arrive-t-on à une hémopathie
maligne? Arrive quand on a une cellule
mutée qui n’est pas éliminée par le SI.
Celle-ci est plus fragile → peut acquérir de
nouvelles mutations et amener à une
pathologie maligne.
1
On a donc une lignée myéloide et une lignée lymphoide → en fonction du niveau auquel se
développe le processus malin on va avoir une hémopathie myéloide ou lymphoide.

Hémopathie myéloide
• leucémie aigue: à partir du stade
indifférencié ou peu différencié des
cellules souches
• Cellules se différencient:
- processus d’oncogenèse sur des
cellules qui ont eu une différenciation
normale → donne des syndromes
myéloprolifératifs
→ leucémies myéloides chroniques
→polycythema Vera
→ thrombocytopénie essentielle
→ myélofibrose
- Cellules avec processus clonale
amenant à une différenciation
anormale → désordre
myélodysplasique

Pathologies lymphoides
→ meme processus
•leucémies aigues: cellules
indifférenciées
•Pathologie de type lymphome,
leucémie lymphoide chronique ou
myélome: cellules différenciées

2
Nb: classification OMS montre toutes les hémopathies → beaucoup plus complexe que leucémie
aigue myéloide vs lymphoide… Pas à connaitre mais important de le savoir.

1.Leucémie aigüe (LAM et LAL)

Les leucémies aigues myéloides et lymphoblastiques sont très sembables → on va faire une
présentation commune.

Classification:

Histoire des leucémies:

- ont été découvertes en 1839: maladie ou le sang est composé d’une purée blanche (leukos=
blanc, haima= sang)
= divers cancers du sang qui se développent à partir des GB ou des cellules qui les fabriquent

Définition :
- Leucémie = groupe hétérogène de cancers qui se développent à partir des GB ou des cellules
qui les fabriquent
- Aiguë = prolifération clonale (= avec mutations) de cellules immatures médullaires, à un stade
indifférencié ou peu différencié (= les blastes)
→ prolifération augmentée, blocage de maturation et survie accrue de ces progéniteurs
hématopoiétiques (diminution de l’apoptose et augmentation de la prolifération)

Leucémie aiguë myéloide:

Epidémiologie :
- incidence: 3 à 4 pour 100.000 habitants, augmente avec l’âge
Nb: une pathologie rare a une incidence < 3/100 000
- Age : entre 65 et 72 ans au moment du diagnostic
- Majorité: « de novo » mais peut être secondaire

Facteurs favorisants :

• Leucémies aigues secondaires (minorité des cas):

- Chimiothérapie, radiothérapie : car ciblent les cellules qui prolifèrent le plus
-Autres hémopathies myéloïdes : SMD, SMP, syndrome mixte (MP+MD leucémie
myélomonocytaire chronique) → car ce sont des cellules qui ont déja subit une mutation

3
 Chimiothérapie et LAM secondaire:
• conséquence du traitement:
- mutations induites par le traitement
• exposition à des toxiques / professionnels:
cytotoxique
- Radiation ionisante (rayons X ou gamma): - Sélection d’un clone myéloide à risque de
professionnelle ou accidentelle (Tchernobyl,
mutations élevé
Hiroshima)
• latence depuis le traitement:
- Toxiques : Benzènes et dérivés (peintures - selon l’agent et les doses (pas connaitre les
anciennes, caoutchouc, pétrochimie, carrosserie,
exemples)
retaper des meubles)
→ alkylants: 5-7 ans
• Facteurs génétiques constitutionnels: → inhibiteurs des topo-isomérases II: <2 ans
- Trisomie 21, syndrome de Fanconi, S. de Li- → RT: 8-10 ans
Fraumeni, déficits immunitaires constitutionnels • rôle des facteurs de croissance?
- Les patients sous chimiothérapie prennent
également des facteurs de croissance pour
Hématopoièse clonale d’origine stimuler la croissance des globules blancs qui
indéterminée: sont endommagés par la CT → sinon risque
de neutropénie… Débat: ces FdC
CHIP = Clonal Hematopoiesis of Indeterminale n’augmenteraient-ils pas la prolifération des
Potentiel cellules endommagées au lieu de l’apoptose?
- anomalies biologiques d’origine indéterminée • anomalies caryotypiques
trouvées grace à des techniques de séquencage
à haut déibt (Next generation sequecing/ NGS)
- Chez des individus sans maladie hématologique:
petits clones non malins mais qui prédisposent à des hémopathies malignes (LAM ou SMD)
avec un risque de 0,5 à 1%% / an
- Principalement chez les personnes agées (peut dépasser 10% des sujets sains de > 70 ans).
Plus suspect si on le retrouve à < 40 ans (on ne le cherche pas dans la population générale).
→ avec l’âge nos cellules subissent des mutations (infections, CT, toxiques etc et le SI est
moins efficace pour les réparer)
→ en fonction des mutations dans les cellules on est +/- à risque face à certaines pathologies
précises
- Détection d’une ou plusieurs mutations somatiques dans les cellules hématopoiétiques (ce sont
des mutations décrites dans des hémopathies malignes: DNMT3A, TET2, ASXL1, JAK 2…)

Ex: lymphocytose monoclonale indéterminée: prédispose à des hémopathies malignes mais n’a
pas de conséquence clinique identifiable.

Présentation clinique et biologique

• Tableau d’insuffisance médullaire d’installation rapide:

→ Insuffisance médullaire (moelle envahie par ces blastes qui prolifèrent sans apoptose ni
différenciation en GB, GR et plaquettes)
→ Soit ont un versant leucopénique: les patients n’ont pas de GB ou du moins pas de
neutrophiles
→ Soit un versant hyperleucocytaire: beaucoup de GB avec 10% de neutrophiles → les
neutrophiles sont noyés dans la masse de GB malins et sont donc totalement inefficaces.
- saignements: anomalie au niveau des plaquettes
- Infections
- Symptomes liés à une anémie: dyspnée, fatigue à l’effort, palpitations etc
• Syndrome tumoral (moins fréquent):
- hypertrophie gingivale
- Atteinte cutanée (plaquards mauvatres, non douloureux)
- Atteinte du SNC
- HSMG (hépatosplénomégalie)
- Atteinte pulmonaire
• troubles de la coagulation:
- CIVD → favorise saignements

4
Urgence thérapeutique :

• évolution rapide (pathologie aigue)

• Insuffisance médullaire:
- anémie pas toujours bien supportée chez les personnes + agées, les patients avec
pathologies CV et peut rapidement s’aggraver
• GB:
→ si neutropénie sévère il y a un risque de neutropénie fébrile:
→ si il y a une hyperleucocytose il peut y avoir une leucostase:
- hémorragie: purpura (peut arriver de manière spontanée), hémorragie des muqueuses
(gencives, nez..) du à thrombopénie ou CIVD

Neutropénie Leucostase:
fébrile: - augmentation des blastes dans la microcirculation (>80 000 ou
100 000 cellules)
- quelque soit la - Va donner des agrégats qui vont former un thrombus
cause → urgence intravasculaire
thérapeutique → hyperviscosité sanguine
- Après - Pas de test diagnostic, est une présemption clinique sur base
documentation des symptomes
rapide: AB à large
spectre • symptômes:
- La prise en charge - Pulmonaire
tardive augmente - neurologiques: visuel, céphalées, confusion, vigilance
le risque de décès - Visuels
de manière - Autres organes: cardiaque, priapisme, extrémités…
importante
• PEC: mise en route du traitement de la maladie, leucaphérèse
(mettre le patient sur machine de dyalyse qui récolte que les GB →
on enlève les GB de trop). Prophylaxie de la lyse tumorale.

• Complexité de la prise en charge:

- directement référer à un centre de référence
- Pas de bilan complémentaire → tout de suite contacter un hématologue
- La vie du patient peut être rapidement mise en jeu
- Complexité de la prise en charge et de la détermination de la cause de certains symptômes
→ Exemple de PEC complexe : patient arrive aux
urgences avec problèmes respiratoires sur fond de
LAM connue
- La dyspnée n’est pas forcément causée par
l’anémie, les causes peuvent etre multiples
- la première chose à se demander c’est est-ce
que le patient fait une infection causée par la
leucopénie? Mise immédiate sous ATB dans tous
les cas, même sans connaissance du foyer
infectieux potentiel (en + ils ont souvent façon un
syndrome inflammatoire)
- leucostase?
- Hémorragie alvéolaire ? Causé par la thrombopénie
- Embolie pulmonaire ? Causé par l’hyperleucocytose qui crée des thrombus microvasculaires
- Œdème pulmonaire hémodynamique ? Causé par l’infiltration de cellules blastiques
- Epanchements pleuraux, tableaux neurologiques etc…

5
Donc complexité, peut etre mul1factoriel: regarder la clinique, les signes associés, l’imagerie, la biologie,
LBA si foyer et la microbiologie

classification:

→ n’est pas à connaitre

- Avant on utilisait la FAB: Les différents sous-types dépendent de la différenciation des cellules

- OMS 2008:

→ LMA avec translocations cytogénétiques récurrentes: classification de 2008.

Au plus on découvre d’anomalies au niveau du caryotype et au niveau de la biologie moléculaire,
au plus les groupes augmentent
6
→ LMA avec dysplasie multilinéaire: patients qui développent une LMA alors qu’ils ont une
pathologie hématologique (myélodysplasie) prééxistante
→ LMA avec dysplasie liée au traitement (ex: CT)
→ LMA sans autre catégorisation: pas d’anomalies cytogénétiques récurrentes, n’apparaissent
pas dans un contexte secondaire. On les définit selon leurs aspects morphologiques (ce qu’on
voit au microscope), selon les anomalies des Ag de surface (meme classification que FAB)

- Plus on décrit des anomalies, plus la liste s’allonge. On a également découvert des pathologies
rares (ex: LMA qui vient d’un syndrome de Down)

Diagnostic

Le fait que ce soit une pathologie hétérogène a des impacts dans le bilan a faire et dans sa PEC.

• hémogramme
• Myélogramme
- Morphologie des cellules
- Immunophénotypage → pour voir types d’Ag
à la surface des cellules pour déterminer à
quelle lignée/ type de cellule on a à faire
- Cytogénétique (anomalies chromosomiques)

1. Hémogramme:

• examen qui va orienter le diagnostic: dans une LMA l’hémogramme doit être anormal

• anémie:
- arégénérative, peut être sévère, presque constante, parfois sévère
- Preque toujours présente
• thrombopénie: très fréquente, parfois < 20 ou
Les blastes
10 000/mm3 (normal: 150-400 000) - cellules jeunes: (pas à connaitre)
• leucocytose: variable: → grande taille
- abaissée dans la forme leucopénique ou élevée → noyau nucléolé
dans la forme hyperleucocytaire → rapport nucléo-plasmatique élevé
- risque de leucostase > 80 000/ 100 000 GB/ → membrane périphérique nette
mm3 - orientation sous-type de leucémie:
- Neutropénie (<1500) très fréquente, souvent → cytoplasme: basophile (+LAM), non basophile (LAL)
sévère → inclusions, granulations, fagots…
• présence de blastes circulants:
- dans les formes leucopéniques ils peuvent être
absents
- Absence n’exclut donc pas le diagnostique!
→ Bien demander au biologiste de regarder le frottis si on a un doute
• Coagulation: CIVD
= activation des facteurs de coagulation avec réponse des plaquettes → patients à risque soit de
thromboses soit de saignements (++ dans LA)
- tableau parfois incomplet, existe des CIVD compensées
- augmentation des D-dimères, APTT
- Diminution des PLT, fibrinogène (voir valeur de départ), PTT
- Altération des facteurs II-V-VII-X

2. Myélogramme:

• Eléments clés du diagnostic:

- Morphologie
- Cytochimie
7
- Immunophénotypage
- Ctogénétique
- Biologie médullaire
- Recherche de myélodysplasie associée (secondaire)

Ex: d’une urgence super-urgente → LAM avec t(15;17):

- c’est LA LAM super urgente
- La cytochimie met en évidence:
→ la morphologie (présence de fagots de corps de Auer et de nombreuses
granulations)
→ coloration: myéloperoxydase +
→ phénotype: CD13-33+ /HLADR-CD34 neg
→ biologie: rarement hyperleucocytaire, CIVD+++
→ cytogénétique: t(15-17)
- Se guéri à 90%: les patients qu’on perd ne meurent pas de la leucémie mais plutot des
complications de la CIVD
→très bon pronostic (dans les autres LMA: 60% de survie pour les bons, 10% pour les
mauvais)
→ important à reconnaitre, PEC très spécialisée
- La translocation 15-17 amène à une fusion entre deux gènes dont un est le récepteur à l’acide
transrétinoique (vitamine A)
→ on a donné dans les années 90 un dérivé de la vitamine A + CT → a permis de contrôler la
maladie (moins d’hémorragies cérébrales, moins de CIVD etc). L’arsenic peut également aider.
- D’ou l’importance de la biologie moléculaire!

Facteurs de mauvais pronostic:

• liés au patient:
- âge: LMA sont plus rare chez les enfants (ont plus de LAL) mais si bébé de < 1 an a LMA →
mauvais pronostic. Aussi a > 60 ans
- Performance status (état général du patient): moins bon pronostic si mauvais état général
- Comorbidités
• liés à la maladie:
- secondaire (CT, RT, SMP, SMD)
- Hyperleucocytaire
- Cytogénétique (dépend des anomalies chromosomiques):
→ certaines sont de bon pronostic, certaines sont de mauvais pronostic
- Biologie moléculaire
- Réponse au traitement: réfractaire, persistance de la maladie résiduelle (++ en hématologie
dernièrement: parce que nouvelles technologies qui nous permettent de voir ++ les cellules
malignes résiduelles)

Prise en charge d’une LA

• urgence thérapeutique: mise sous AB, transfusion etc

• Traitement supportif non urgent: hospitalisation pendant 1 mois
- transfusions: en fonction des hémorragies,
des plaquettes, de l’Hb (généralement si < 10
000 plaquettes)
- kiné, diététique, psychologue…
- prophylaxie infectieuse:
→ AB à large spectre pour neutropénie fébrile
peu importe la cause
→ acyclovir pour aspergillus et herpes zoster
→ pas de fleurs dans la chambre, viande bien
cuite, se laver les mains, mettre une blouse
spéciale et un masque dans la chambre etc

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• phase d’induction: polychimiothérapie qui induit une aplasie (GB, GR et plaquettes diminuées
pendant 3-4 semaines)
→ permet de diminuer le nombre de cellules tumorales en dessous du seuil de détection. On
sait que ça ne suffit pas → un certain taux de maladie reste présente même si non détectable
par des techniques classiques
• Traitement de consolidation: polychimiothérapie ou greffe pour arriver à un stade de guérison
= rémission complète
• Traitement de rechute: il peut rester des niches qui se réactivent après quelques mois

Risque de rechute en fonction de la réponse: maladie résiduelle

- rémission complète: 1/100 cellules
• MRD par PCR:
- ( détection quantitative de transcrit
de fusion par (RT)-PCR
- sensibilité: 10e-5 à 10e-6
- technique lourde surtout sur AD
- ARN fragile
- Amorce spécifique au patient
- couteux, non remboursé )
• MRD par cytométrie de flux:
- phénotype anormal chez 70-75%
des patients: c’est avec ca qu’on
reconnait les Ag à la surface des
cellules donc si phénotype normal
on ne saura pas les détecter
- (Sensibilité 10e-5:
→ augmente avec les nouvelles
techniques
→ 6 couleurs
- Changements partiels d’expression phénotypique au cours du temps: peut acquérir de
nouvelles mutations → il faut rechercher un nouveau clone
- Dépendant de l’expérience du biologiste
- Encore peu standardisé )

Traitement du patient en bon état général, non âgé

• Chimiothérapie selon schéma 3+7 :

→ 3J d’anthracycline : toxicité cardiaque !!
→ 7J de cytosine arabinoside
→3 à 4 cycles
- Période d’aplasie des trois lignées et hospitalisation de 3 à 4 semaines pour chaque cycle
→ Patient virtuellement ‘’en rémission ’’ = ‘’rémission complète hématologique’’ après la 1ère
cure, en tout cas cellules néoplasiques en dessous du seuil de détectabilité mais on sait qu’il en
reste dans des niches qui peuvent se réactiver dans les mois ou semaines qui suivent, d’où les
autres cures = « maladie résiduelle »
- 2ème +/- 3ème cure de consolidation = polychimiothérapie : pour que les cellules néo soient
vraiment à zéro (parfois nécessité de greffe)

• traitements supportifs ++:

- prophylaxie infectieuse (viral/ champignons), AB à large spectre si température
- Support transfusionnel
- kiné, diététique, psychologue
• Pour les pronostic intermédiaire ou mauvais → allogreffeur s’il y a un donneur:
- Effet graft vs leukemia: les Ly du donneur vont s’attaquer aux cellules tumorales résiduelles du
patient
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- graft versus donnor: mortalité non négligeable (15-20%), toxicité peut être importante et les Ly
qui s’attaquent à la tumeur peuvent également s’attaquer aux cellules saines du donneur
(risque de diarrhées, insuffisances hépatiques sévères…)
→ on ne fait ce genre de traitement que à des patients en excellent état général

Traitement des patients agés

3 choix:

• traitement supportif:
- support transfusionnel
• faible dose d’ARA-C (= CT)
• Agents hypométhylants (jouent sur l’épigénétique → pour exprimer ou moins exprimer certains
gènes)
- Azaticine
- décitabine
→ risque non nul de neutropénie fébrile et hypoplaquettose

• chez patients âgés mais très bon état général → mini-allogreffe ou conditionnement réduit:
= faible taux de CT avec immunosuppresseurs pour que la moelle du donneur remplace
progressivement celle du receveur sans être trop toxique et puisse s’attaquer à la maladie
résiduelle du patient.

Nouvelles drogues enfin disponibles ou à venir:

- (Inhibiteurs de FLT3
- Inhibiteur de BCL2 (voie de l’apoptose) bons résultats y compris chez les personnes âgées, ou
les patients en rechute qu’on ne peut pas greffer
- Anticorps anti-CD33 : antibody drug conjugate – lié à la chimio l’Ac amène la chimio
directement sur la cellule
- Anticorps bi-spécifique : d’un côté reconnaît le blaste et de l’autre côté le récepteur des Ly T
pour qu’il les détruisent )

Leucémie aigue lymphoblastique

Nb: en bleu/vert différences avec LAM

Définition :

- Leucémie – Aigue
- Lymphoïde = se développe à partir de la lignée des progéniteurs lymphoïdes (lymphocytes B et
T)

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Epidémiologie :
- 1 à 4 cas pour 100.000 habitants
- Enfants : 80% des cas de LAL cancer le plus fréquent chez l’enfant et a un bon pronostic
- Adultes : rare chez les adultes (> 15 ans) moins bon pronostic

Facteurs favorisants :

• Chimiothérapie : plus rarement quand pour le LAM

• Irradiations : professionnel ou accidentel (Tchenobyl, Hiroshima)
• Toxiques (surtout en anténatal) : Benzène, hydrocarbures, solvants, pesticides
• Virus :
- HTLV1 : surtout au Japon et au caraïbes LAL-T
- EVB : LAL qui ressemble au lymphome de Burkitt
• Facteurs génétiques :
- Trisomie 21, neurofibromatose
- Ethnie caucasienne et hispanique + fréquent
- homme > Femme (chez les adultes, pas chez les enfants)
• Pas du tout de rôle des CHIP, ce n’est pas une maladie qui avance avec l’âge, c’est présent
chez les enfants (on ne sait pas pourquoi)

Présentation clinique et biologique

• tableau d’insuffisance médullaire d’installation rapide:

→ inflitration blastique tumorale importante (blastes tumoraux ne se différencient pas et
empechent les autres cellules de se différencier correctement)
- leucopénie (peu de plaquettes)
- Anémie
- Infections
- Saignement
→ parfois moins marqué que dans LAM

• Syndrome tumorale beaucoup plus fréquent:

- atteinte du SNC +++ (Nerfs craniens, HTIC, AS)
- HTIC: nausées
- Paralysie des nerfs craniens (diplopie, VII) et syndrome de la houppe du menton (V inf:
hypoesthésie au niveau du quadrant inférieure du visage droit ou gauche → menton, lèvre)
→ Scanner ou FO (oedème papillaire sur HTIC)
→ PL au diagnostic, toujours! Meme si pastient asymptomatique (voir s’il y a envahissement
ou pas → va changer le traitement)
→ PL prophylactique pendant leur traitement (certaines CT ne passent pas bien la barrière
hémato-encéphalique donc on les injecte directement par CT)
Nb: si HTIC on va commencer par une CT qui passe la barrière hémato-méningée et on
attend que l’HTIC s’atténue avant de faire CT par PL

- Petites adénopathies symétriques, non douloureuses et/ ou SMG (HMG)

- Douleurs osseuses (10%)
- Reins
- Fièvre
- Amygdale
- Atteinte testiculaire (1% des enfants), TD, rate…

• Syndrome de lyse tumorale spontanée : CIVD

→ comme la masse de cellule est importante le turn-over des cellules est grand (+ de cellules
meurent spontanément) → libération importante de molécules (acide urique, phosphore,
LDH)→ risque d’IRA et atteinte cardiaque
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- argument important qui fait pencher le diagnostic vers une LAL mais ne peux pas exclure une LAM, seul
l’immunophénotypage le peut

diagnostic:

Bilan:

• Hémogramme
• Coagulation: CIVD
• Recherche d’une lyse tumorale spontanée:
- hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphorémie
- Insuffisance rénale
- élevation des LDH
→ risque majeur lors de la mise en route de la CT !
• atteinte organique (cytolyse hépatique, IR - pas très fréquent)
• Bilan microbiologique

1. hémogramme

→ peut être d’évolution rapide

→ Parfois moins marqué que dans LAM

• insuffisance médullaire:
- Anémie
- GB:
→neutropénie sévère: neutropénie fébrile
→leucopénie ou hyperleucocytose (>100 000) plus fréquentes
• hémorragie provenant de la thrombopénie ou CIVD

Nb: Leucostase: purée de GB dans le tube

→ est ici aussi une urgence thérapeutique

2. Immunophénotypage:

• marqueurs de maturation:
- CD3: apparait assez vite et reste pendant toute la maturation
- CD7: dans la différenciation des LyT. Tout le temps présent
- CD4:CD8: Ly au niveau cortical du thymus
- CD19: dans la différenciation des LyB. Tout le temps présent
- CD34, CD10: au début de la différenciation des LyB puis CD10 disparait et CD20 apparait.
Disparait en leucémié pré-B.

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À ne pas connaitre

Complexité de la PEC urgente:

→ comme LAM, directement référer à un centre de référence (voir plus haut)
→ comme dans la LAM, la vie du patient peut etre mise en jeu: neutropénie fébrile,
hyperleucocytose avec leucostase, hémorragies, aménie mal tolérée, atteintes organiques, lyse
tumorale (toutes deux + fréquentes)

Classification :
- Ancienne classification FAB = morphologie : L1 à L3 en fonction de l’aspect de la cellule → de
leur taille, taille du noyau, nombre de nucléoles, taille des nucléoles, vacuoles etc… - jamais
beaucoup utilisé pour les LAL (plus pour LAM)

- Nouvelle classification OMS :

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 → NOS : Not Otherwise Specified – rien ne permet de les catégoriser
→on les classifie d’abord en fonction de leucémie B ou T
→ Puis en fonction de leurs anomalies moléculaires ou en fonction de leur récepteur CD
(4,8, 19, 34…)
→ lymphome et leucémie lymphoblastique ont le même progéniteur et le même traitement:
ont été regroupés dans la classification OMS

Facteurs de (mauvais) pronostic:

• Liés au patient:
- âge: < 1 an ou > 10 ans (surtout >>15ans)
- Mauvais état général (performance status) et comorbidités
- Capacité à tolérer les traitements qui sont très lourds:
→ très bien toléré chez les enfants
→ très mal toléré chez les adultes

• Liés à la maladie:
- hyperleucocytose >20 000 ou 30 000/mm3
- Infiltration du LCR et du SNC au moment du diagnostic
- Immunophénotypage (T,B immature, Calla neg, biphénotypique)
- cytogénétique:
→ hyperdiploidie (>50 chromosomes): un bon pronostic
→ hypodiploidie (< 45 chromosomes): mauvais pronostic
→ t(9;22) et t(4;21)
- réponse au traitement: ++ que dans LAM, guide le traitement très tôt (souvent greffe rapide
parce que traitement n’est pas supporté):
→ La LAL est ++ sensible aux corticoides par rapport à la LAM: on commence donc par un
traitement corticoide (pour éviter une CT qui va donner une lyse tumorale énorme mais aussi
pour tester la sensibilité de la tumeur)
→ test de la corticosensibilité au 8ème jour: il ne doit plus y avoir de blastes (sinon = facteur de
mauvais pronostic). Déja à ce moment là on peut se tourner vers la greffe
→ Blastose médullaire (par PL) au jour 15 (dans la LAM: on controle quand le patient récupère
ses GB entre le jour 28 et 34)
→ Maladie résiduelle est très suivie ici
- maladie secondaire: CT, RT…

survie:
• En fonction de la bastose au J8 post corticoides:
- si pas de réponse (blastose élevée): 10% de survie
- Si réponse: 60% de survie sans évènemen( (cad sans progression de la maladie et sans décès)
• A la fin du traitement d’induction (maladie résiduelle):
- maladie résiduelle négative, survie >>> maladie résiduelle présente
• taux de guérison selon l’age:
- enfant: 80% de guérison
- Pronostic très défavorable chez les adultes → mauvaise tolérance au traitement, complications
multiples suite au traitement, cytogénétique souvent à haut risque
→ s’améliore avec les nouvelles thérapies ciblées

traitement:

• traitement de support:
- support transfusionnel: comme LAM
- Prophylaxie infectieuse: comme LAM

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- Prophylaxie thrombotique: faibles doses d’héparine (malgré thrombopénie) parce qu’il y a des
produits thrombosants (asparaginase) dans la CT
→ surveiller risque hémorragique
- Prophylaxie de la lyse tumorale: hyperhydratations, médicaments pour diminuer l’acide urique
et le phosphore dans le sang
- Toxicité médicamenteuses ++
• traitement de la LAL:
- préphase: corticoides (prednisone) pendant 8 jours → vérification corticosensibilité
- induction: polychimiothérapie (anthracycline, endoxan, vincristine, asparaginase) + CS + PL
→ dès que les plaquettes etc sont normales et que le patient est apte à le supporter on refait
un autre cycle. Si on attend et qu’on laisse le patient rentrer chez lui ca va diminuer l’efficacité
du traitement → traitement très lourd pendant plusieurs mois
- Consolidation (cycles rapprochés):
→ methotrexate HD, aracytine HD: passent la BHM, toxicité hépatique possible, pancréatite,
thrombose (methotrexate), neuropathies (aracytine), CV
→ endoxan, asparaginase, VCR, corticoides
- Intensification tardive: reprend souvent les drogues de l’induction + PL
- Traitement d’entretien: mercaptopurine, méthotrexate, vincristine, prednisone + PL

LAL Ph+

• Définition:
- chromosome Philadeplphie: fusion entre 2 chromosomes (9; 22): fusion du gène ABL et BCR →
génère une activation d’une tyrosine kinase

• traitement des LAL Ph+:

- le transcrit de fusion peut etre ciblé avec des inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib)
→ avant, meme avec une greffe il y avait <10% de survie → on l’a améliorée en ajoutant CT +
inhTK (pas encore très élevée comme survie)
- CD20+ (pour LAL à LyB) = Rituximab
→ = Ac qui cible le CD20
→ a montré son efficacité dans les lymphomes, maintenant on l’utilise dans les leucémies préB
(30-40% des patients y seront sensibles)
→ provoque apoptose cellulaire: permet d’induire une mort cellulaire directe (activation des
macrophages + système du complément)
→ toxicité cellulaire dépendante; pas plus de mort toxique
→ survie a été augmentée
→ incidence de rechutes plus faible
- allogreffe: en fonction de la réponse au traitement, de la cytogénétique et des facteurs de
risque
- Ac bi-spécifiques (d’un coté fixe le CD19 et de l’autre un Lymphocyte par son CD3) → permet
de récupérer une immunité humorale
→ utilisé pour les rechutes: quand il y a encore de la maladie résiduelle → on la fait devenir
négative grace à ce ttent et puis on fait la greffe
Nb: si on a encore maladie résiduelle la greffe a beaucoup moins de chances de fonctionner
→ Blinatumomab (BiTE)
→ que pour les pathologies à LyB puisque CD19 est spécfique aux LyB
→ effets secondaires: pancytopénie, fièvre neutropénique… toxicités neurologiques → il faut
suivre ces patients de pret.

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- car-T cells: GB blancs modifiés
→ IT: on prend les LyT du patient et on les modifie génétiquement en laboratoire. On leur donne
un nouveau récepteur qui permet de reconnaitre un Ag de surface du lymphoblaste. La plupart
sont anti-CD19.
→ effets secondaires: toxicité neurologique, syndrome de relargage de cytockines (++ dans
LAL car destruction importante de cellules → fièvre, hypotension, controle aux USI)
→utilisé pour les rechutes
→ permet de mettre les patients en rémission
Conclusion

• Maladie hétérogène: adapation des traitements en fonction de la cytogénétique, facteurs

pronostics, importance de la maladie résiduelle.
• Pronostic toujours plus sombre chez l’adulte mais nouvelles perspectives thérapeutiques
• importance de la toxicité des traitements
→ principalement chez l’adulte

Diagnostic différentiel

• carence en vitamine B12: peut donner une pancytopénie sévère parfois (et pas que anémie).
Mais les cellules sont tellements macrocytaires et de forme anormale qu’on a souvent une
anémie hémolytique associée
• Mononucléose infectieuse: peut parfois donner une hyperleucocytose (15-20 000) avec
hyperlymphocytose et parfois une petite anémie, une hypersplénomégalie, adénopathies et
AEG.
• Autres hémopathies: acutisation LMC, lymphome leucémisé… ont AEG

16
II. Syndrome myélodysplasique
→ cellules avec différenciation anormale

Définition

= groupe trè hétérogène de maladies clonales des cellules souches hématopoiétiques

caractérisées par:
- une hématopoièse inefficace aboutissant à des cytopénies sanguines (souvent anémie,
plaquettes ou GB - parfois les 3)
- une évolution en LAM (leucémie aigue myéloide) dans 30-40% des cas
- Nette prédominance des sujets agés

Epidémiologie:
- pas rare: 5/ 100 000 habitants
- 36,3/ 100 000> 80 ans
- Sex ratio: 1,5 H/F
- age moyen au diagnostic: 60-70 ans
- Formes secondaires (à CT ou irradiations ionisantes): 10-20%

Facteurs favorisants:

• exposition aux toxiques:

- radiothérapie
- chimiothérapie: alkylants, analogues des purines, ASCT (autologous stem cell transplantation)
> anthracycline
- Benzène
• Maladies héréditaires
- trisomie 21, Fanconi, neurofibromatose
• Maladie auto-immune
• environnementaux:
- tabagisme?
- pesticides, vivre dans une ferme (pas dans toutes les études)
- Solvants organiques
- Métaux lourds
- ? Champs électromagnétiques
• CHIP: prévalence d’anomalies chroniques au cours du temps (1,5% évoluent vers LA ou SMD)

Physiopathologie

• stade précoce:
- cytopénies par augmentation de l’apoptose des précurseurs hématopoiétiques
→ il faut au moins une cytopénie pour avoir un SMD
- Absence d’excès de blaste
• stade tardif:
- aggravation des cytopénies (besoins transfusionnels augmentent)
- Blocage de maturation
- Instabilité génétique:
→ anomalies cytogénétiques additionnelles
→ activation/ inactivation de gènes suppresseurs

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- Augmentation des blastes
→ 7-8% (il faut 20% de blastes pour que ce soit une LAM)
- Risque LAM 30-40%

évolution:

• majoration des cytopénies:

- Infections
- Besoins de transfusions augmente
• transformation en AML:
- >20% de myélopblastes dans le sang ou la moelle
- Ou présence d’une anomalie caryotypique de LAM → t(15;17), t(8;21), inv (16, t (16;16) - ce
sont des anomalies qu’on ne voit pas dans le SMD
- De mauvais pronostic

Circonstances de découverte:

• souvent des patients asymptomatiques: on le trouve par hasard

• symptomatiques:
- 90% des cas anémie
- 10% conséquence de thrombopénie ou neutropénie: infections, hémorragies, purpura

diagnostic:

Souvent posé lors de la mise au point de cytopénies:

1. exclusion des autres diagnostics
2. Association avec une morphologie dysplasique
3. Augmentation du nombre de blastes (pas
nécessaire mais est un facteur pronostic)
4. Anomalies caryotypiques

1. Diagnostic différentiel:

• causes de cytopénies et/ou d’anomalies morphologiques:

- médicamenteux
- Carence en B12, folate, cuivre, fer
- Alcool
- HIV
- Cytopénies immunes
- Syndrome myéloprolifératif, mixte SMD et SMP

2.le diagnostic est parfois difficile:

- la morphologie dysplasique est non spécifique dans les SMD
- Évaluation de la morphologie et de la blastose est importante
- Déformation des blastes peut parfois etre importante
- Variabilité importante inter-expert
3. évaluation:

• anamnèse:
- symptomes généraux
- infections, saignements
- Médicaments
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- Autres maladies
- Alcool
• examen physique:
- Pétéchies
- Purpura
- Bulles hémorragiques
- HMSG (pourrait nous faire suspecter un syndrome mixte entre SMD et SMP)
- Adénomégalies (pas souvent présent)
- Signes d’infection, tolérance à l’anémie
• Biologie:
- Hémogramme
- Bilan carentiel: B12, folate, ferritine, fer
- hémolyse: LDH, hapto, bili, IND
- Signes inflammatoires, maladie auto-immune
- Tests hépatiques
- Dosage de l’EPO !
- sérologies: HIV, HBV, HCV
- Tests thyroidiens
- HLA DE15 si hypoplasique
3. La biologie:

• anémie: souvent macrocytaire

• Dans 30-40% des cas, une seconde ou 3ème cytopénie:
- Leucopénie
- Thrombopénie
- PN hypersegmenté
• Poikilocytose, anisocytose (cellules de tailles et de formes variables)= ex PN hypersegmentés
• Mono-bi-tricytopénie
• Aggravation dans le temps

4. Evaluation médullaire:

! Attention de ne pas arriver trop vite à la ponction, bien exclure les autres DD avant.

• morphologie:
- cellularité médullaire ++
- Pourcentage de dysplasie
- Maturation cellulaire
• pourcentage de blastes
• Présence de sidéroblastes/ coloration Perls (fer)
• Fibrose
• cytogénétique

→ ne jamais hésiter à faire appel aux biologistes ou à d’autres médecins:

• observations cytologiques:
- cytoplasme un peu granulé (ponctuation basophile)n anisocytose (GR de formes et tailles
diffénres), macrocytose, poikilocytose
- Neutrophiles aec noyau hypersegmenté, hypo à agranulé
• au niveau de la moelle:
- érythroblastes anormaux
- Sidéroblastes en couronne
- Micromégacaryocyte
- Mégacaryocyte avec noyau hypolobulé, compatible avec le diagnostic de SMD avec del5q

19
Classfication

• OMS 2008:
- s’appelait anémie réfractaire → n’avait pas beaucoup de
sens
-Délétion du 5q:
Augmentation du taux de
plaquettes, anémie,
mégacaryopoiese normale ou augmentée avec aspect
particulier des mégacaryocytes (hypolobulés)
-Dél5q- : classification particulière car répond bien à un
immunomodulateur

→ la classification a évolué au cours du temps: aujourd’hui on

parle de SMD

• WHO 2016:
- SMD avec atteinte d’une, deux, trois lignées
- SMD avec excès de blastes
- SMD avec sidéroblaste
→ Surtout en fonction de la cytogénétique : il existe toute une série d’anomalies cytogénétiques
→ on espère dans le futur avoir accès à des traitements ciblés mais en attendant elle se
complexifie tout le temps (cible des facteurs épigénétiques, inhibiteurs de l’oncogénèse,
réparation génétique, signalisation génétique du cycle cellulaire etc…)

pronostic:

dépend:
- du nomvre et de l’importance des cytopénies
- De l’importance de la blastose
- Des anomalies cytogénétiques
→ on ne retrouve pas l’age dans l’échelle pronostique mais la possibilité de donner certains
traitements dépendra de l’age et des autres problèmes médicaux du patient

Évaluation du risque: score IPSS: remboursement des médicaments

• IPSS= international pronostic staging system

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→ la loi Belge se base encore sur l’IPSS pour décider du remboursement des médicamnts

• score RIPSS:

- int 0 ou 1: pas trop de risque

- Int 2 ou >2: gros risque
• IPSS-R:

- on a affiné le staging, on a précisé les cytopénies etc

- En fonction du score, la survie des patients est très différent (score à 0: survie a 5 ans parfois
possible, si score élevé la survie < 1 an → on proposera un traitement beaucoup plus agressif
s’ils sont capables de le supporter car on se trouve dans une population agée

21
Quand suspecter un SMD?

• si une ou plusieurs cytopénies → voir évolution des prises de sang

• Personnes agées (pas toujours si facteurs de risque)
• Bilan carentiel négatif
• Pas de médicaments incriminés

22
III. Les syndromes myéloprolifératifs
définition:

• SMP= groupe de maladies qui sont caractérisées par l’atteinte clonale de la prolifération d’une
ou plusieurs lignées myéloides:
→ clone = mutation non réparée dans une cellule qui survit
→ atteinte de GB= LMC
→ atteinte GR= polycythémie vraie ou maladie de Vaquez
→ atteinte des plaquettes= thrombose essentielle
- préservation de la différentiation : cellules différenciées, normales
- Maladie chronique dont l’évolution terminale peut se faire sous la forme d’une leucémie aigue
- Hyperplasie secondaire des populations fibroblastiques médullaires souvent observé
conduisant vers la myélofibrose
- Hématopoièse extra-médullaire fréquente → splénomégalie et hépatomégalie

-BRCA ABL (abelson) négatif=

présence du gène de Phliadelphie (pas
de fusion du chromosome 9 et 22)
-BRC ABL (abelson)+ : LMC

• Phénotype favorisant l’émergence de clone avec mutations somatiques → expansion

compétitive du clone → instabilité génétique du clone → nouvelle mutation SMP → leucémie
aigue secondaire
- On ne connait pas la signification de ces clones: ils prédisposent à l’apparition de pathologie.
Une fois que ces clones acquièrent une mutation ils deviennent instables au niveau génétique
→ d’autres mutations vont apparaitre plus facilement → favorisera l’appartition d’un SMP.
- Au cours de ces pathologies, l’évolution peut se faire vers des phases blastiques amenant à
des leucémies secondaires (via d’autres mutations)

SMP BCR-ABD négatif

→ interconnexions importantes:
- le TE, la PV et la MF peuvent donner une leucémie
aigue
- Ka LF primaire est un peu distincte des deux
autres
- La TE et PV peuvent donner la MF
- La TE peut évoluter vers une polycythémie et vis
vers

1
1. Polycythémie
• la polyglobulie se définit par l’augmentation du taux d’hémoglobine ou de l’hématocrite de plus
de deux déviations standard par rapport à la valeur ajustée à l’âge, au sexe et à l’origine
ethnique
→ doit etre confirmée au niveau de la prise de sang

• Hémtaocrite:
= volume de GR/ volume de sang
- volume sanguin= VG + VPlasmatique

- thalassémie: est un problème au niveau de l’Hb (microcytose). Donc on va produire plus de GR

→ polyglobulie pour avoir plus d’hémoglobine → l’hématocrite est donc inchangée! →fausse
polyglobulie
- Hémoconcentration (suite à une déshydratation): Htc augmente mais le nombre de GR est reste
normal
- Vraie polyglobulie: augmentation du nombre de GR et de l’hématocrite

Cause de polyglobulie:

• SMP (syndrome myéloprolifératif):

- maladie de Vaquez =polyglobulie primaire, vraie
• Polyglobulie secondaire: majoration de la sécrétion d’EPO:
- hypoxie (causes cardiaques, pulmonaires, altitude, BPCO, SAOS)
- Sécrétion néoplasique d’EPO: tumeurs du rein, foie, cervelet, ovaire (très rare)
- Dopage
- Hémoglobine hyperaffine pour l’oxygène (garde l’oxygène)
• (fausse polyglobulie)

Polycythémie vraie ou maladie de Vaquez

• polyglobulie primaire = Maladie de Vaquez

- Est une polyglobulie:
→ vraie (polycythemia vera) >< hémo-concentration
→ Primaire >< secondaire

• Clones avec mutation JAK2 dans 95% des cas

1. Épidémiologie

- 0,7 à 2,5 cas/ 100 000 habitants / an → maladie rare

- Prédominance masculine: sexe ratio 1/2
- >50 ans (extremement rare < 40 ans)
→ Si apparait chez la personne jeune: rechercher des causes secondaires
2
- Age moyen: 60-65 ans
2. Role des récepteurs des facteurs de croissance dans la physiopathogénie:

• Tyrosine kinase JAK2:

- Gène JAK2 code pour une tyrosine kinase qui joue un role dans les récepteurs à certains
facteurs de croissance (EPO, TPO, GM-CSF, IL3, IL5)
→ GCSF et GMCSF: facteurs de croissance dans la différenciation des GB
→ IL5, IL3: neutrophiles
→ EPO: GR
→ TPO: plaquettes

• pathway: fixation du fateur de croisance sur le récepteur → activation de JAK 2 par

phosphorylation → activation des voies intracellulaires (STAT, PI3K, MAPK) qui transmettent des
signaux d’activation et de transcription de gènes dans le noyau favorisant la prolifération et la
maturation + inhibition de l’apoptose
→ voie STAT (signal transducer and activator of transcription): croissance cellulaire
→PI3Ks/AKT: inhibition de l’apoptose
→ MAP3-Ks: prolifération cellulaire
- JAK2 wild-type: s’il n’ya pas de facteur de croissance → pas d’activation de JAK2 → pas de
signal
- JAK2 muté: s’active malgré l’absence de facteur de croissance

• mutation V617 du gène JAK2 (mutation la plus fréquente): activation constitutionnelle du JAK2:
activation en l’absence de EPO → polyglobulie avec augmentation des GR et de l’hématocrite

3. Circonstances de diagnostic:

• souvent est une découverte de hasard à la prise de sang. C’est par la suite, en interrogeant et
en examinant le patient qu’on découvre des anomalies.
• Découverte pendant un bilan suite à la survenue d’un évènement thromboembolique (avec une
polyglobulie et une mutation JAK 2 on est plus a risque d’évènements thrombo-emboliques, et
ceux-ci sont plus souvent artériels)
• Mise au point d’une splénomégalie (hématopoièse va également se faire en périphérie)
• érythromélalgie: micro-thromboses des extrémités (douleur et rougeur) → répond bien à
l’aspirine
• Faciès pléthorique (visage rouge)

3
4. bilan:

• biologie: hématocrite, polyglobulie

• Dosage EPO: permet le DD entre polyglobulie
primaire (EPO basse) ou secondaire (EPO
élevée)
• Moelle + biopsie osseuse
• Biologie moléculaire
• Exclusion des autres causes

• biologie:
- hémogrmme:
→ augmentation Hb (>17g H/ 16-15g F)
→ augmentation Htc
→ augmentation leucocytes (+/- 50-70% des cas): le récepteur muté est aussi le récepteur
au GCSF et IL5/IL3 → affirme la polyglobulie primaire
→ augmentation des plaquettes: récepteur muté est aussi le récepteur à la TPO → affirme
la polyglobulie primaire
- hyperuricémie (augmentation acide urique)
- Vitesse de sédimentation très basse
- Saturation O2: si patient a une saturation basse → cause secondaire possible
- Dosage EPO: dans un second temps

• Le bilan est très évocateur d’une poylglobulie primaire quand:

- le taux d’Htc est > 60% chez l’homme et >56% chez la femme
→ l’hémtaocrite est le reflet de la viscosité sanguine: si >60 risque d’évènement
thromboembolique → urgence thérapeutique (saignée)
→ l’Htc n’est pas le seul marqueur de la viscosité
- Leucocytose
- Hyperplaquettose
- Splénomégalie
- EPO bas (si on l’a mesuré)
• Dosage de l’EPO permet DD entre maladie de Vaquez et polyglobulie primaire:
- diminution de l’O2 → sécrétion d’EPO → augmentation des GR = polyglobulie secondaire (EPO
élevé)
- Polyglobulie → EPO diminue = polyglobulie primaire
• biologique moléculaire:

→ on commence toujours par

rechercher la mutation V617F
(présente chez 95% des patients).
Ensuite on recherche d’autres
mutations, comme l’exon 12.
(coute cher)
4
- Mutation V617F de JAK2 : Valine-to- phenylalanine (V617F) → activation constitutive de JAK 2
→ activation des voies cellulaires
- mutation de l’exon 12 de JAK2 ou du gène du récepteur à la TPO (MPL/myeloproliferative
leukemia virus) retrouvé dans 10-20% des TE et MF primaire → activation constitutive de
JAK2

• ponction biopsie médullaire:

- Était non indispensable au diagnostic (WHO 2008) mais repris dans la classification 2016 → est
devenu obligatoire pour le diagnostic
- Moelle hyper-cellulaire, hyperplasie de la lignée érythroide, hypermégacaryocytose
- évaluation de la myélofibrose associée:
→ test à la réticuline: donne le degré de fibrose
→ MF légère secondaire dans 10% des cas au diagnostic
→ MFP (myélofibrose primitive) possible avec plus d’hématopoièse extra-médullaire

Critères 2O16:
•critères majeurs:
1.augmentation Hb ou
Augmentation Htc ou
augmentation de la masse des
GR (technique d’ispotope quasi
plus faite)
2. Biopsie anormale
3. Présentation d’une mutation
•critères mineurs: taux EPO
subnormal (bas)

•→ 3 critères majeurs ou 2
majeurs + 1 mineur

5. complications

• Hyperviscosité sanguine: syndromes neurologiques, vertiges céphalées, troubles visuels,

dyspnée, symptomes pulmonaires
• thromboses: peuvent etre présentes sans viscosité sanguine car JAK2 est muté
- thromboses parfois atypiques: abdominales, portes → chercher hémoglobinurie parowystique
nocturne
- Lié à: hyperviscosité, JAK2+, hyperleucocytose ou hyperplaquettose
• dans l’évolution tardive de la maladie
- Myélofibrose: splénomégalie importante, évolution vers une anémie plutot qu’une augmentation
des GR
- Leucémie aigue
→ si patient évolue vers une anémie avec chute de l’Hb toujours refaire une analyse médullaire,
c’est qu’il est entrain d’évoluer vers une de ces deux situations.

5
 6. pronostic:

• survie:
- non traitée: Htc continue a augmenter → survie de 6 à 18 mois (du au risque thrombotique)
- traitée: survie > 10 ans
• causes principales de mortalité:
- évènements thrombotiques
- Évolution vers la myélofibrose secondaire ou leucémie aigue secondaire

2. Thrombocytémie essentielle

définition:

• syndrome myéloprolifératif caractérisé par:

- une atteinte de la cellule souche hématopoiétique avec prolifération clonale autonome de
l’hématopoièse
- Élévation durable du taux de plaquettes > 450 000 G/L: il faut plusieurs résultats pour confirmer
l’hyperplaquettose (un résultat ne suffit pas)

• risque d’accidents thrombotiques et/ou hémorragiques (suite au fait que les plaquettes peuvent
devenir non fonctionnelles par interaction excessive avec les facteurs de la coagulation)
• Superposition avec polyglobulie primaire: parfois à cheval entre les deux maladies → parfois
difficile de dire quelle maladie est dominante
• Au long terme, risque d’évolution vers une myélofibrose ou leucémie aigue (beaucoup + rare
qu’avec PV)
• Meilleur pronostic que PV

Diagnostic différentiel des thrombocytoses:

hospitalisation ambulatoire

- post chirurgie majeure avec SI: 40% - carence en fer

- infections: 25% - Syndrome inflammatoire (post-chirurgie,
- cancers: 10-15% maladie auto-immune…)
- Maladies inflammatoires chroniques: 10% - Infections
- multifactorielle: 2% - De rebond (récupération: carences corrigées,
- spénectomie: 2% (au début, après vont ré- post traitement aplasiant,…) → la moelle
diminuer) recommence à fabriquer
- Divers (saignements, carence martiale, anémie - Cancer
hémolytique auto-immune…) 1% - Splenectomie dans le passé ou asplénie
- Inconnu 5% fonctionnelle

Epidémiologie

• sex ratio: M/F 1 → pas de prédominance

• Age médian 50-60 ans
• Incidence en augmentation depuis les critères de 2008 dans lequel on a diminué le seuil
plaquettaire(> 450 000 plaquettes) et découverte mutation JAK2 (1,5 → 2,5 cas/100 000
habitants/ an)
→ avant certains patients avec une légère thrombocytose mais on ne connaissait pas encore
l’existence de la mutation. On ne s’inquiétait pas. Maintenant avec la diminution du seuil on
retrouve de plus en plus de mutation chez les personnes avec légère thrombocytose

6
Circonstances de diagnostic:

• prise de sang de routine, asymptomatique (60% des cas)

• Évènements thrombotiques:
- artériels: 3x + fréquents que veineux (infarctus du myocarde, AVC, MI…)
- Microthromboses des extremités (érythromélalgie)
- veineux:
→viscéral très suggestif de SMP (thrombose porte, hépatique, inexpliqué) mais présentation
rare
→ classive (TVP, EP)
• Évènements hémorragiques:
- Surtout présents si taux de plaquettes élevé > 1 000 000 ou >1 500 000 (car sont alors non
fonctionnelles)
- Souvent saignement muqueux
- ! Si on le met sous antiagrégant du au nombre aussi élevé de plaquettes (la prof ne le fait
jamais)

Bilan

1. biologie:

• taux de plaquettes > 450 000 g/L

- Controlé
- 50% des cas > 1 000 000/mm3
- Présence de plaquettes géantes surtout si thrombocytose élevée
• leucocytes:
- hyperleucocytose modérée qui favorise le risque thrombotique ( a une incidence au niveau de
l’endothélium des vaisseaux)
- Associée à une majoration du risque thrombotique
- Surtout polynucléaires
• Absence d’anémie:
- sauf si association à des évènements hémoragiques → anémie microcytaire sur carence en fer
→ aura tendance a aggraver la thrombocytose car la carence en fer va augmenter le taux de
plaquettes
- parfois on a des hémorragies muqueuses asymptomatiques avec microcytose mais sans avoir
d’anémie à la prise de sang → si microcytose + plaquettes élevées → faire recherches
approfondies

→ le frottis sanguin montrera un taux élevé de plaquettes, parfois en amas

2. ponction de moelle:

- moelle hypercellularisée, présence ++ de mégacaryocytes

3. Biologie moléculaire

- mutation activatrice du TPO-R: 5-10% des cas

- Mutation V617 JAK2: 50-60% des cas
- Mutation de la calréticuline (protéine du système réticulo-endothélial, role dans la sécrétion et
l’équilibre des ions et role dans l’expression du gène JAK2): 25-35% des cas
→ 15 % des patients ne présentent aucune mutation
→ BCR-ABL doit être négatif pour poser le diagnostic de TE

7
• Critères majeurs:
1. Plaquettes > 450 000
2. Hyperplasie de la lignée mégacaryocytaire sans hyperplasie de la lignée granuleuse et
érythroide et sans signe de dysplasie
→ rechercher myélofibrose associée
3. Absence de critères WHO entrant dans le diagnostic des autres SMP (LMC/ BCR-ABL, PV,
MFP)
4. Mutation JAK2 ou CALPR ou MPL

• critère mineure:
- autre anomalie clonale dans le caryotype
- Exclusion de toute autre cause de thrombocytose réactionnelle
→ Il faut 3 critères majeurs + 1 mineur ou 4 majeurs
Nb: ne pas connaitre les classifications

Traitement

• toujours rechercher les risques avant d’instaurer le traitement:

- risque intermédiaire si:
→ HTA
→ tabagisme
→ diabète
→ hyperlipidémie
→ critères évoquants une thrombophilie
→ leucocytose

• but du traitement:
- prévenir les complications thrombotiques ou hémorragiques
- Traitement cible de plaquettes: <400 000-600 000 (si intolérance)
8
• Détails du traitement:
- myélosuppression= hydroxyurée PO (= faibles doses de chimiothérapie pour avoir une
myélosuprression)
- phlébotomie= saignées
- Si patient avec ET, faible risque, <50ans, pas de risque CV → on ne donne rien! Certains
donnent de l’aspirine mais n’est pas
recommandé!
- Si on a un doute face au risque
hémorragique on peut demander un test
d’activation plaquettaire PFA avant
d’instaurer l’aspirine

pronostic

• survie à 10 ans:
- > 90%
- +/- risque de la population générale
• complications:
- risque de transformation en leucémie aigue:
<5%
- Evolution vers la myélofibrose moins
importante que dans PV
→ si l’hémogramme se modifie (taux de
plaquettes diminue) on doit diminuer le
traitement contre les thromboses → si
anémie augmente → refaire un test
→ si apparition d’une splénomégalie: plus
de risque que ce soit une Myélofibrose
qu’une LA

• À cheval avec PV

Nb schéma:
- si JAK2 est normal ou muté hétérozygote: plus de chance que ce soit TE
- Si JAK 2 muté de manière homozygote (2allèles mutés) plus de risque que ce soit PV
→ peut se superposer

3. Myélofibrose primitive:

définition:

• syndrome myéloprolifératif caractérisé par:

- une fibrose médullaire extensive
- Une métaplasie myéloide: rate> foie
• anomalie clonale de la cellule souche myéloide:
- remplacement croissant de la moelle osseuse hématopoiétique par des fibres de réticuline (os
devient dur comme de la pierre, difficile à ponctionner)
→ délocalisation de l’hématopoièse dans la rate et le foie

physiopathogénie

• déséquilibre entre production et dégradation du collagène dans la moelle:

- collagénase, protéases produites par les neutrophiles, monocytes, cellules endothéliales et
fibroblastes → destruction du collagène << production
- Collagénase joue un role clé dans la formation de fibrose

9
• mégacaryocytes et plaquettes producteurs de cytokines activatrices de fibroblastes:
- inhibiteur de la dégradation du collagene:
→ platelet derived collagenase inhibitor (PDCI)
- stimulants de la synthèse de collagène:
→ platelet derived growth factor (PDGF)
→ transforming growth factor beta (TGFbeta)
→ epidermal growth factor (EGF)

épidémiologie

• maladie rare: +/- 0,5 cas/ 100 000 habitants/ an

• Sexe ratio: H/F: 1;2
• Age de 50-70 ans
• Pronostic sombre:
- survie médiane très hétérogène +/- 3 ans selon les facteurs pronostics
- Risque de transformation en leucémie aigue: 20-30%
- Symptomes très invalidants

Circonstances de découverte:

• symptômes liés à l’anémie

• Splénomégalie (>95% des cas):

- douleur à l’hypochondre gauche
- Inappétence
- Du à l’hématopoièse extramédullaire
Nb: hématopoièse extramédullaire est moins efficace car il
manque les cytokines et le microenvironnement favorable à
l’hématopoièse

• symptomes constitutionnels: perte de poids, AEG, fièvre, sudations, prurit, intolérance au

chaud, plus sensible à faire des saignements et des infections, des évènements thrombotiques,
douleurs osseuses…

• découverte de hasard

bilan:

• biologie
• Moelle + biopsie osseuse: nécessaire au
diagnostic!
• Biologie moléculaire
• Exclusion des autres causes:
- SMP avec myélofibrome secondaire
- Tumeurs solides qui se compliquent
d’envahissement secondaire

1a. biologie de la forme débutante:

• hyperleucocytose fréquente, myélémie (formes jeunes circulantes):

- myélocyte, métamyélocyte, parfois faible % de bastes sans forcément avoir de transformation
en leucémie
• anémie fréquente, modérée: érythrocytes en forme de larmes
• Taux de plaquettes variable:
- légère thrombocytose possible au début puis diminue au cours du temps
• LDH élevé
10
1b. Biologie de la forme avancée:

• progression de la maladie:
- majoration de la splénomégalie
- Aggravation de l’anémie
- Pancytopénie croissante: (il faut parfois exclure LA)
→ leucopénie, thrombopénie
- hémogramme: myélémie / erythromyélémie
• LDH en augmentaiton
→ la moelle est complètement envahie par les lames de fibrose

→ frottis sanguin: on voit des érythroblastes, une érythromyélémie circulante, GR en forme de

larme (dacryocyte)… appeler le labo!

2. Biologie moléculaire:

- JAK2 (V617F): 50% des cas

- Caréticuline 35%
- Mutation activatrice TPO-récepteur (MPL w515K/L): 5%

- biopsie osseuse: fibrose et augmentation des mégacaryocytes (car jouent un role dans
l’équilibre du collagène)

11
- BRR-ALB négatif
- Les critères de TE ou PV doivent etre absents (sinon pourrait etre une MF secondaire)
- Si mutations JAK2, CALR ou MPL pas présentes → recherccher mutation IDH aaxl1 ou toute
une autre série de gènes et demander séquencage
→ il faut au minimum un facteur mineur pour poser le diagnsotic (>1 si pas de mutation)

Pronostic

• pronostic nettement moins bon:

- risque de transformation en LA plus rapide et plus fréquent
→ on proposera parfois l’allogreffe
- Échelles reprenant les facteurs pronostic: âge du patient, symptômes constitutionnels, taux de
Hb, taux de leucocyte, pourcentage de blastes circulants, thrombopénie présente ou pas, le fait
d’etre dépendant de transfusion et les anomalies génétiques de mauvais pronostic
→ IPSS (international pronostic staging system) puis on a développé le DIPSS et finalement le
DIPSS +.
- En fonction du nombre de points qu’on donne avec l’échelle:
→ va d’une survie de 10 ans à <2 ans chez patients à haut risque

Survival data of 428 patients with primary myelofibrosis

evaluated within 1 year of their diagnosis and stratified by
their Dynamic International Prognostic Scoring System
(DIPSS) + karyotype + platelet count + transfusion status
prognostic scores.

traitement:

• transfusions ou EPO: juste pour compenser l’anémie

• hypersplénisme: (la splénomégalie a un role important

dans la perte de poids, la sudation nocturne, la fatigue, le LDH augmenté…)
- splénectomie: intervention à haut risque (colle souvent au péritoine, peut être de très grosse
taille)
→ dans quelques cas sélectionnés (on essaie d’en faire le moins possible)
- Irradiation splénique: peu utilisée
- chimiothérapies: pour les formes les plus prolifératives on peut donner Hydrea (Hydroxyurée),
Busulfan

12
 →attention, va diminuer la taille de la rate mais va également provoquer une anémie et une
thrombopénie → pas le top si le patient est déja anémique
- Inhibiteur de JAK2: diminue SMG, symptomes constitutionnels, besoin transfusionnel et
augmente la survie (n’est quand meme pas curatif)

• allogreffe de moelle:
- cas limités: patients jeunes (50 ans) en bon état général et à haut risque
- Mortalité liée à la transplantation est importante (+ que dans la population générale)
- Taux de guérison faible
- Seul traitement curatif

4. Leucémie myéloide chronique

Définition

• syndrome myéloprolifératif
• Atteinte clonale de la cellule souche myéloide sans perte de capacité de différenciation
• La LMC est induite par une anomalie chromosomique caractéristique: la translocation t(9;22)
(q34; q11)= chromosome de Philadelphie

Pathogénie

• la translocation entre les chromosomes 9 et 22 induit un gène de fusion BRCA-ABL responsable

de la synthèse d’une protéine (P210) de type tyrosine kinase qui est responsable de la prolifération
anarchique des cellules souches et des progéniteurs myéloides qui en dérivent

Épidémiologie

• incidence: 1/ 100 000 habitants → rare

• H/F: 1,7
• 10-20% de toutes les leucémies chez l’adulte
• Age médian: 50-60 ans
• Peut survenir à tous les âges mais rare chez les enfants (différent des autres, PV, TE, MF qui ne
sont jamais présents chez les jeunes)

Circonstances de diagnostic:

• le plus souvent découverte de hasard: taux de GB élevé avec un peu de formes jeunes
circulantes → on fait une MAP
• splénomégalie:
- présente dans 70-80% des cas
- Moindre que dans la MF et moins symptomatique
- inappétence, perte de poids
- lourdeus-douleurs hypochondre gauche
- Infarctus splénique → douleur++
• parfois crise de goutte: GB vont relacher de l’acide urique
• Parfois anémie: pas fréquente au moment du diagnostic

Bilan

• biologie
• Moelle + biopsie osseuse
• Biologie moléculaire
• Exclusion des autres causes

13
1. biologie:

• Hyperleucocytose:
- peut etre importante:
→ en général leucocytes >50 000
→ 50% ont des leucocytes > 100 000 (peuvent etre asymptomatiques)
- majorité de polynucléaires: 40-50%
- éosinophilie: 5-10%
- basophilie: 10-15%
- Myélémie importante (plus que dans les autres SMP) jusque >30% de cellules jeunes
circulantes
→ myélomcytes, métamyélocytes, promyélocytes, quelques myéloblastes (<5%)

• anémie: modérée, rare

• Thrombocytose
• Thrombopénie exceptionnelle et facteur de mauvais pronostic

• autre:
- Hyperuricémie
- Taux LDH élevé
- Dosage vitamine B12 élevé relargué par les GB
- Pseudo-hyperkaliémie (tube) si beaucoup de GB dans le tube → vont se casser et relarguer du
LDH et du potassium dans le tube (n’est pas une vraie hyperkaliémie)

2. Ponction de moelle:

- hypercellulaire
- Hyperplasie mégacaryocytaire
- Hypoplasie érythroblastique
- Hyperplasie de la lignée granuleuse avec contingent granuleux à grains basophiles et
éosinophiles
- Blastes circulants: un petit peu parfois mais pas de LA associée (il faut >20% de blastes pour
LA associée)

Facteurs pronostics:
- Age
- Taille de la rate Ne pas connaitre les scores
- Taux de plaquettes (surtout si plaquettes basses)
- Leucocytose >100 000
- Myélémie (>20%)
- Blastes circulants

Scores Sokal Hasford Gratwohl

Paramètres -Age -Age -Age
-Taille de la rate -Taille de la rate -Stade
-% blastes ( sang ) -% blastes( sang) -Type de donneur
-Taux de plaquettes -Taux de plaquettes -Intervalle entre le diagnostic et
-Hématocrites -% basophiles la greffe (
-Sexe -% éosinophiles <ou >1 an)

Catégories à < 0.8 : faible < 780 : faible Score de 0 à 7

risque 0.8 -1.2 : moyen 780 -1480 : moyen
>1.2 : élevé >1480 : élevé
Réponse aux Faible> 95%
ITK à 5ans Moyen 90%
Elevé 80%
14
évolution: les 3 phases de la LMC

• survie avant les nouveaux traitements:

- phase chronique (pas de traitement ou juste Hydréa): surive de 5-6 ans
- Évolue vers une phase accélérée (survie de 6-12 mois) ou blastique (3-6mois)
- Sans traitement, va évoluer vers LA
• Aujourd’hui on traite avec les inhibiteurs de tyrosines kinases → rare qu’il y ait une évolution
vers les phases accélérées ou vers la LMA

Role du gène de fusion

• dans le diagnostic: > 99% des patients ont cette mutation → c’est l’exception à ne pas retenir
• Permet l’établissement de nouveaux traitements:
→ avant on utilisait de l’interféron, de la CT, allogreffe: le pronostic n’était pas bon
→ inhibiteurs des tyrosine kinase: ont changé le cours de la maladie → très bon pronostic
• Permet le suivi de la maladie:
- à partir du moment ou on commence le traitement, l’hémogramme doit se stabiliser endéans
les 3 mois → la réponse hématologique est rapide
- L’anomalie cytogénique doit disparaitre rapidement. On suit les patients par biologie
moléculaire
- Après quelques années de rémission moléculaire (faible taux de BCR-ABL) on peut arreter les
traitements
→ 1 patient sur 2 sera guérit

Mécanisme d’action de l’imatinib

- BCR-ABL: activation de la tyrosine kinase

nécessite le substrat et la présence d’ATP →
prolifération de la lignée myéloide
- L’imatinib bloque l’arrivée de l’ATP
15
→ les patients prennent un comprimé par jour (parfois 2 avec les nouvelles molécules) →
normalisation de l’hémogramme et disparition de ce transcrit au niveau sanguin.

Apport des inhibiteurs de la TK dans la LMC:

- Imatinib
- Dasatinib
- Nilotinib
- Pomatinib
- Bosulif

→ maintenant on est à >90% de survie !

Traitement de la LMC

• Est un traitement chronique:

- après 5 ans de rémission biologique: 1 patient sur 2 peut arreter le traitement et etre
complètement guérit
→ ca veut dire que beaucoup devront le garder à vie
- Problème de compliance: quand il y a une diminution de la réponse biologique, penser en
premier lieu à un manque de compliance
- Effets secondaires: oedème, fatigue, problèmes digestifs, nausées, diminution de l’appétit,
altération des tests hépatiques (faible risque)
→ attention aux patients avec des ATCD cardiaques (QT long)

IV. Les lymphomes

Définition

• groupe de pathologies malignes des tissus lymphoides B/T (se complexifie toujours plus suite à
la découverte de nouvelles entités cliniques ou moléculaires)
• Transormation clonale d’une cellule lymphocytaire

16
• Type de lymphome selon le stade de différenciation de la cellule atteinte
→ au niveau du ganglion il existe différents sous types de lymphomes (ex: lymphome du
manteau…)

Épidémiologie
- 3-5% des cancers de l’adulte
- Incidence: 13 nouveaux cas/ 100 000 habitants/ an (n’est pas rare)
- augmentation de l’incidence:
→ c’est une maladie de la personne agée, or les gens vivent plus longtemps

Stades de différenciation des lymphocytes

• Ly B:
- pogéniteur lymphoide → Ly pré B → lymphoblaste pré B → prolymphocyte B → lymphocyte B
mature
→ quitte la moelle osseuse vers les ganglions
→ atteint la zone folliculaire où il rencontre l’Ag → LyB activé
→ atteint ensuite le centre germinatif: → plasmocyte et LyB mémoire
• Ly T:
- progéniteur lymhpoide → Ly pré-T → lymphoblaste T → prolymphocyte T → lymphocyte T

• lymphome non Hodgkiniens:

- bas grade: présentation moins sévère, moins de symptomes, parfois découverte du hasard.
Les cellules se divisent beaucoup moins rapidement donc menacent moins la vie du patient.
→ Les cellules sont dans des phases dormantes dans des niches qu’on atteindra pas avec nos
traitements → on ne sait pas les traiter
- Haut grade: maladies plus agressives, prolifération plus importante. Symptomes présents au
diagnostic
→ les traitements sont disponibles

1. Lymphome de Hodgkin

définition
- représente 15% des lymphomes
- Décrit par Thomas Hodgkin pour la première fois au 19è siècle

17
• prolifération clonale maligne associée à la présence de cellules de Reed Sternberg (RS) au sein
d’un tissu lymphoide réactionnel
• L’origine tumorale est lymphocytaire B (post-germinal)
• En général la présentation est ganglionnaire (mais il y a des exceptions)
- pathologie particulière dans laquelle quand on fait une biopsie on a peu de cellules malignes
mais beaucoup de cellules réactionnelles

Épidémiologie

• incidence: 2,41 / 100 000 habitants

• 5 femmes pour 1-2 hommes
• 2 pics: 2ème- 3ème décennie, et >70 ans

Circonstances de diagnostic:

• adénopathies périphériques dans 80% des cas (autopalpation des ganglions cervicaux ou sus
claviculaires)
• Masses médiastinales: 10% des cas
• Symptomes B dans 10-20% des cas (plus rare car moins avancé que le non hodgkinien au
diagnostic)
- sudation nocturne, perte de poids, grande fatigue, prurit, majoré par le chaud ou la prise
d’alcool

Présentation clinique des ADP

• 80% sont des adénopathies cervicales ou sus

claviculaires:
- non douloureuses, non inflammatoires
- Asymétriques
- Non adhérentes, mobiles et fermes (différent des
tumeurs solides)

• 10% ont une masse médiastinale:

- découverte radiologique asymptomatique
- Toux, dyspnée
• < 10% inguinale/ sous diaphragmatique:
- facteur de mauvais pronostic

Physiopathologie

Evénements mutationnels:

→ toute une série de gènes peuvent etre mutés

- JAK2
- P53
- Inhibiteur de l’oncogenèse…
→ jouent un role dans les voies de signalisation de la réplication cellulaire → expliquent la
réplication tumorale

Role des virus:

• HIV:
- diminution de l’immunosurveillance (maintenant les patients sont traités correctement donc
arrive moins souvent): si patient immunodéprimé → risque de lymphome, particulièrement LH
- Role de l’EBV: peut être réactivé par l’HIV
- Stimulation antigénique chronique entrainée par l’HIV avant qu’il ne soit traité (en plus de la
diminution de l’immunosurveillance)

18
 → stimulation de GB de manière chronique → prolifèrent de manière chronique → favorise la
survenue de mutations
- Environnement cytokinique favorise également la survenue de mutations
• EBV:
- expression de protéines virales de latence:
→ persistance du génome viral (reste de manière latente dans nos lymphocytes)
→ modification de l’expression de gènes cellulaires: les gènes viraux de latence vont s’intégrer
dans le génome des lymphocytes
→ ce qui va provoquer une lymphoprolifération B polyclonale
→ les protéines virales vont également éliminer les signaux pro-apoptotiques
→ vont donc favoriser la survenue d’un lymphome

Role du microenvironnement:

• rupture de l’architecture classique des ganglions

• Présence de grandes cellules atypiques:
- binuclées= cellules de Reed Sternberg (CD15+30+)
- Constituent 1-5% de la masse tumorale
- Cellules tumorales perdues dans une masse de lymphocytes T
CD3+

• quelque soit la tumeur, elle ne sera jamais seule:

- elle a besoin des cellules qui l’entoure pour pouvoir proliférer
- Est en communication avec les fibroblastes, les mastocytes, les
LyT, les PN, les LyTCD8….
- Les cellules du microenvironnement deviennent tolérantes
(système de reconnaissance de cellule étrangère à détruire ne
fonctionne plus)
Exemple: la cellule de RS va sécréter de l’IL5 qui va attirer et
stimuler les éosinophiles. L’éosinophile sécrète une série de choses
qui va promouvoir la survie de la cellule tumorale.

Nb; le lymphome folliculaire: + de cellules tumorales, les cellules du microenvironnement sont

moins présentes mais toujours aussi importantes pour la prolifération tumorale.
Dans des très hauts grades de lymphomes (Burkitt par ex) les cellules tumorales sont très
majoritaires avec quasiment pas de cellules du microenvironnement.

Nb 2: dans tous les cancers le microenvironnement va joeur un role dans survie du cancer. Les
seuls cancers ou ce n’est pas le cas sont des tumeurs dans lesquelles les cellules se divisent
extremement vite, il y a une lyse tumorale spontanée
tellement elles prolifèrent vite.
Les cellules de
Bilan: Reed-Sternberg

• examen anatomo-pathologique d’une biopsie

- grande taille,
ganglionnaire (pas de ponction mais bien une biopsie!) inflammatoires
- Volumineux
• Bilan d’extension: noyaux bilobés
- PET CT (deux noyaux symétriques) ou
- Biopsie osseuse: peut etre évitée si le PET CT est polylobés, irréguliés, segmentés
négatif au niveau osseux ou si au contraire celui-ci est → plusieurs gros nucléoles
très clair sur l’atteinte osseuse → aspect de hibou ou de
masque de carneval
• biologie:
- hémogramme complet
- Vitesse de sédimentation
- Fonction rénale, hépatique

19
• sérologie:
- HIV: pour voir si association avec lymphome et pour le traiter correctement → toxicité de la CT
est plus importante si on est porteur d’HIV
- HBV-HCV: peuvent être réactivés par la chimiothérapie. Donc s’ils sont positifs on va mettre en
place une prophylaxie

• bilan cardiaque et pulmonaire (EFR) → pour éviter la toxicité des traitements

• Fertilité/ cryopréservation (car patients jeunes)

Classification WHO 2016/ OMS: classification sur base de la biopsie

• Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire:

- entité à part, lymphome indolent CD20+
• Lymphome de Hodgkin classique:
- LH classique avec sclérose nodulaire (le + fréquent)
- LH classique à prédominance lymphocytaire
- LH classique de cellularité mixte
- LH de hodgkin classie à dépletion lymphocytaire

Classification clinique de Ann Arbor (1971)

On classifie ces lymphomes en fonction des aires ganglionnaires atteintes et des symptomes
généraux

• Stades limités I et II:

- I: 1 seul groupe ganglionnaire
- II: plusieurs groupes ganglionnaires du meme
coté du diaphragme

• Stade III: atteinte ganglionnaire des deux cotés du

diaphragme
• Stade IV: atteintes organiques/ médullaire

→ A: absence de signes généraux

→ B: présence de signes généraux

Exemple:
I: 1 masse
II: 2 aires ganglionnaires au dessus du
diaphragme
III: au dessus et en dessous du diaphragme
IV: ganglions et atteinte au niveau osseux
fémoral
•PETscan: on voit l’activité au niveau
médullaire

20
Facteurs de risque (LYSA/ groupe d’étude francais)

• Facteurs de mauvais pronostic pour le stade I-II:

- masse médiastinale
- Age > 50 ans
- Vitesse de sédimentation >50 ou >30 si symptomes B
- >= 4 aires ganglionnaires +
→ favorable= stade 1 ou 2 sans FR
→ défavorable= stade 1 ou 2 avec plusieurs facteurs de risque (1 FR suffit pour etre défavorabe)

• facteurs pronostic pour les stades III et IV:

- présence d’une albumine diminuée lié à l’état inflammatoire cytokinique
- L’anémie
- Le fait d’etre un homme
- Stade IV
- Age >45 ans
- GB >15 000 ou présence d’une lymphopéine
→ en fonction des facteurs la survie va de 90% à 56%
→ aujourd’hui on a de nouvelles molécules, la survie s’améliore (80-90%)

Traitement de polychimiothérapie > 80-90% de guérison

• ABVD: stades peu avancés

- doxorubicine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine
• BEACOPP: stades plus avancés (schémas plus lourds)
- bleomycin, etoposide, doxorubicine, hydrochloride (Adriamycine), cyclophosphamide,
vincristine (Oncovin), procarbazine, prednisone

• Radiothérapie (2 cycles de CT + RT): dans les formes localisées favorables et de bon pronostic:
- RT sur le plus petit champ possible et plus faible dose possible (les complications de la RT est
ce qui tue les patients au long terme)
- En général CT à base ABVD
- Si patient jeune pas de RT → risque de toxicité trop important au long terme
• Adaptation/ dé-escaladation à l’éavaluation précoce du PET CT à 2 cures:
Exemple: femme de 20ans chez qui on entame une BEACOPP (+ de risques de complications,
leucémie secondaire et stérilité). Si PET Scan négatif à 2 cures est négatif on va désascalader (on
passe à ABVD dans lequel le risque de toxicité à long terme est beaucoup moins important)
→ Le PET CT à deux cures est un facteur pronostic très puissant

Toxicité à court terme:

Est plus ou moins la meme pour tous les lymphomes

21
• infections lors du traitement:
- prophylaxie HSV, VZV, PC
→ herpes et varicelle: acyclovir
→pneumocystis (champignon, patients très lymphopéniques): Bactrim 3x/semaine
- vaccination: grippe + pneumocoque (double vaccination)
- Neutropénie fébrile: si fièvre doivent venir en urgence à l’hopital pour faire une prise de sang
→ AB à large spectre

• pulmonaire < bléomycine:

- On suit EFR
- Arrêt tabagisme peut donner des toxicités pulmonaires, encore plus chez les personnes agées

• nausées/ vomissements constipation:

- beaucoup d’anticipation chez les patients jeunes → arrivent en hopital de jour en vomissant
déja

• Neuropathie périphérique: picotement au bout des pieds et des mains

- important dans le suivi des doses parce que si on ne les traite pas les patients peuvent garder
ces symptomes toute leur vie

• Fatigue et difficulté de concentration: peuvent rester à long terme

Toxicité à long terme:

Beaucoup plus importante pour les lymphomes Hodgkiniens

• complications cardio-vasculaires:
- RT (surtout si médiastinale ou reprend les carotides) et anthracycline
• insuffisance thyroidienne < RT (si thyroide dans le champ)

• Stérilité/ ménopause précoce:

- Cryopréservation
- Dépend de l’age (plus on est jeune, moins le risque de stérilité est important) et du type de
traitement (BEACOPP >>> ABVD)

• cancers secondaires:
- tumeurs solides (RT)
- SMD, LA (RT et CT BEACOPP >> ABVD)
Donc:
- suivi au niveau cutané
- Suivi au niveau mammaire

Éducation du patient ++

• facteurs de risque CV:

- activité physique
- Cholesterol
- Surpoids
- HTA
• second cancer:
- Dépistage
- Hygiène de vie

22
Traitement à la rechute

Peu de patients vont rechuter

• CT de 2ème ligne + autogreffe

• 3ème ligne: allogreffe
• 4ème ligne Thérapie ciblée:
- anti PD1 (dans le Hodgkin il y a plein de cellules inflammatoires autour de tumeur, le système
immunitaire est devenu totalement tolérant à la tumeur → on donne des Ac qui vont cibler ces
liens de reconnaissance: restaure la reconnaissance des cellules immunitaires envers les
cellules tumorales)
→ fonctionnent très bien et permettent parfois d’aller ensuite vers l’autogreffe
- Brentuximab vedotin (anti CD30 conjugué à l’auristatine= inhibiteur des microtubules)
→ la CT est donnée directement à la cellule malade

2. Lymphomes non Hodgkinien

Épidémiologie

• incidence: 12 novueaux cas/ 100 000 habitants / an

• Age médian: 65-70 ans
• 9ème cancer chez l’home, 7ème cancer chez la femme

• augmentation de l’incdence des LNH:

- car espérance de vie augmente ++
- Immunosuppression HIV (mais aujorud’hui l’impact de l’HIV est beaucoup moins important
parce qu’on controle beaucoup mieux cette pathologie virale)
- La qualité des diagnostics s’améliore

Facteurs de risque

Il y en a beaucoup contrairement aux LH.

• milieu professionnel: expositions aux pesticides (lindane), aux solvants organiques (benzène,
solvants chlorés, teintures capillaires) et aux poussières de bois

• immunosuppression: lymphome post greffe, déficit immunitaire commun variable, traitements

immunosuppresseurs

• Maladie auto-immune:
- LED, PR, syndrome de Sjorgen, thyroidite d’Hashimoto
- La sécrétion de d’auto-Ac amène à une hyperstimulation des lymphocytes B → mutation →
prolifération clonale
- Traitement
• obésité, tabac?

• Infections:
1. Virus:
- EBV → Burkitt, lymphomes post-transplant (car patients sous immunosuppresseurs →
réactivation EBV)
- HIV → lymphomes agressifs: immunoblastique et lymphome de Burkitt
- HCV → lymphome de type B de la zone marginale (lié à hyperstimulation lymphocytaire
antigénique)
- HTLV1 (Japon, Caraible) → infections et lymphomes T

23
2. Bactéries: donnent lymphomes du MALT
- hélicobacter pylori → lymphome B du MALT (mucosa associated lymphoid tissue) de la
muqueuse digestive
- Campylobacter jejuni: lymphome de la zone marginale de l’intestin grele
- Chlamydia psittacosis: zone marginale conjonctive oculaire
- Borrelia burgdorferi serait aussi associée aux lymphomes de la zone marginale

Classification des LNH

• Lymphomes indolents:
- Folliculaire
- De la zone marginale
• lymphomes agressifs:
- lymphome B:
→ lymphome folliculaire (grade 3)
→ lymphome diffus à grandes cellules
→ lymphomes du manteau
- lymphome T:
→ lymphome T périphérique
→ lymphome anaplasique T

• lymphomes hautement agressifs:

- Burkitt

Circonstances diagnostic

• Adénopathie périphérique:
- mobile, indolore
- Non satellite d’un problème infectieux
• symptomes B: fièvre au long cours inexpliquée, perte de poids, sudations nocturnes

• HSMG plus rare

• Médullaire: présence de cytopénie
• Atteinte cutanée: plus souvent pour le lymphome T

• atteinte viscérale: (moins fréquent sauf ORL)

- ORL: hypertrophie des amygdales, obstruction du cavum
- Digestive
- cérébrale, méningée
- osseuse, gonadique, pulmonaire

Pourcentages:

• Formes localisées (35%):

- sera surtout une atteinte ORL ou adénopathie superficielle (>60%)
• Formes généralisées (65%):
- ce sont souvent des patients avec des adénopathies superficielles
- autre: foie, MO, rate, TD, anneau de Waldeyer
Urgence:

Certains patients vont se présenter en urgence du à une compression:

- Médiastinale: peut donner un syndrome cave supérieure, épanchement péricardique avec
tamponade (plus rare)
- Atteinte osseuse avec épidurite (plus rare): hémiplégie
24
- Obstruction rénale avec IRA
- obstruction des voies biliaires avec insuffisance hépatique

• compression selon l’organe atteint:

- syndrome cave supérieur
- Insuffisance respiratoire
- Tamponnade
- IRA
- Neurologique
- Insuffisance hépatique
• traitement:
→ diagnostic à faire avant de débuter le traitement (meme les corticoides) → il faut une biopsie
en urgence
→ traitement doit etre mis en place rapidement
- Corticoides: permettent déja de lever la compression organique (lymphomes répondent très
bien aux corticoides)
- Chimiothérapie adaptée au type de lymphome
- Risque majeur d’évènements thromboemboliques, lors de la décompression des vaisseaux
(gros médiastin avec gros vaisseau → risque de ralentissement du flux sanguin → risque de
thrombose)→ donner HBPM
- Prévention et surveillance tumorale
→ patients qui risquent d’avoir une lyse tumorale importante lors de la CT ou des corticoide →
les cellules tumorales vont relacher beaucoup d’acides urique, potassium, phosphore→ risque
d’IRA ou de complication cardiaque

Bilan

• Biopsie chirurgicale, pas de ponction:

- histologie standard
- Immunohistochimie, cytogénétique (pour rechercher les différents Ag de surface car il y a pleins
de lymphomes différents)
- Biologie moléculaire: monoclonalité B ou T, anomalies cytogénétiques
- Certains cas: cytogénétique
• Bilan d’extension:
- imagerie: PET CT, scanner
- biologie: hémogramme, sérologies (HIV/HBV: réaction sous traitement/ HCV), reins, tests
hépatiques, LDH, beta 2 microglobuline, albumine, CRP, glycémie, électrophorèse des
protéines
- Ponction biopsie osseuse: envahissement osseux chez >60-80% dans LNH de bas grade, 25%
dans les LNH agressifs
- Dans certains cas: imagerie cérébrale + ponction lombaire (pour exclure un envahissement du
SNC)

• Bilan avant traitement:

- Cardiaque
- HBV→ risque d’hépatite fulminante sous traitement → donner prophylaxie si +

Répartition des LNH

• Lymphome T: 5-10%
- pathologies rares
• Lymphome B: 85-90%
- >50% folliculaire (bas grade) + B diffus à grandes cellules (haut grade)

25
LNH B en fcontion du stade de différenciation
- Lymphome B diffus à grandes cellules: lymphocytes sont déja passés par le follicule
- Lymphome B folliculaire: au niveau de la zone folliculaire
- Lymphome B de la zone marginale= post folliculaire
- Lymphomes du manteau
- Lymphome de Burkitt: du centre germinatif
- Leucémie lymphoide chronique: LyB naifs ou LyB qui sont déja passés par le follicule
- Pathologies liées au plasmocytes ou lymphoplasmocytaires: ont déja quitté le ganglion, sont
retournés dans la moelle et sont beaucoup plus différenciés

A. LYMPHOME B DIFFUS À GRANDES CELLULES:

Épidémiologie:
- lymphome de haut grade
- Le plus fréquent des LNH: +/- 30-40% des LNH
- Age moyen au diagnostic: 60 ans
• circonstances de découverte les plus fréquentes:
- adénomégalie superficielle
- Symptomes B
• Biopsie:
- envahissement diffus de grandes cellules monomorphes
- CD20+ classiquement

26
Facteurs pronostiques

→ IPI= index pronostic international

• Facteurs de mauvais pronostic:

- age > 60 ans
- Stade III / IV
- Statut de performance > ou = 2 (état général du patient)
- >1 site extranodulaire (moelle, le foie, SNC)
- LDH plus élevée que la nromale
• IPI ajusté à l’age < 60 ans:
- LDH plus élevé que la normale
- Statut de performance > ou = 2

Groupe Nbr de fact Répar tition pts Taux de RC Survie sans Survie globale
pronostic pronost péjor (%) rechute à 5 à 5 ans (%)
atifs ans (%)
Faible 0–1 35 87 70 73
2 27 67 50 51
Interméd –
faible
3 22 55 49 43
Interméd –
élevé
Élevé 4–5 16 44 40 26

→ avec les nouvelles molécules on a fait des progrès en terme de survie chez les patients
avancés.

traitements:

• R-CHOP:
- rituximab (anti- CD20)
Nb: premier Ac créé en hématologie
→ quand se lie à Ag de surface va entrainer soit des signaux de mort cellulaire, soit activer le
complément, soit lyse directe par les cellules NK, phagocytose par macrophages
→ va augmenter l’efficacité de la chimiothérapie
- cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone
→ la survie globale et la survie sans rechute est meilleure si rituximab + CT plutot que CT seule.

Effets secondaires:

• ! réactivation HBV → hépatite fulminante (maintenant beaucoup moins car on met les patients
sous prophylaxie, meme si l’infection est non active)
• toxicité de la CT:
- infections:
→ lymphopénie: prophylaxie par Bactrim / aciclovir
→ vaccinations: grippe saisonnière/ pneumocoque
→ neutropénie: facteurs de croissance/ ATB à large spectre si pyrexie
- neuropathie périphérique < ne menace pas la survie mais diminue la qualité de vie. Quand
paresthésie-hypoesthésie symétrique/ constipation… → on diminue les doses de la vincristine
- Cardiaque avec anthracyclines
27
B. LYMPHOME FOLLICULAIRE

épidémiologie

• 2ème lymphome le plus fréquent: 20-25% des LNH

• Age médian au diagnostic: 60 ans
• Souvent est à un stade avancé au diagnostic: > 70% diagnostiqué au stade IV avec
envahissement de la moelle
• Lymphome indolent, de bas grade

• maladie non curable mais survie > 10 ans

- Sauf stade 1 avec uniquement une aire ganglionnaire touchée→ RT
- Traitement que si symptomatique (car souvent découverte de hasard)
→ le fait d’avoir des petits ganglions asymptomatiques ou un envahissement de la moelle n’est
pas une indication suffisante de traitement
→ le traitement ne va pas modifier le pronostic
→ si on donne CT: on risque d’augmenter la résistance à la CT et d’amener des toxicités
inutiles

• Biopsie:
- architecture nodulaire
- Monomorphe
- Presque tous les cas ont une surexpression de BCL2, lié à une t (14,18)
- immunophénotypage: CD20+, CD10+, BCL2+, BCL6+

Facteurs pronostics:

→ FLIPI: follicular lymphoid international pronostic index

• Basé sur:
- Age
- Stade III/IV
- Niveau d’Hb
- Taux de LDH
- Nombre de sites ganglionnaires

→ vont impacter le risque de rechute et la survie à long terme

28
Transformation des lymphomes folliculaires en B diffus à grandes cellules

• transformation en forme agrressive → B diffus à grandes cellules:

- +/- 20% à 5 ans
- +/- 30% à 10 ans
- Le plus souvent lors de la rechute
→ intéret de la rebiopsie
→ patient avec lymphome de bas grade qui commence à avoir des symptomes B: suspecter la
transformation

Traitement première ligne:

• stade 1: potentiel curatif → RT (très faible taux de patients)

• Stades II/ III / IV ou symptomatique soit:

- CT de rype R-CHOP
- CT de type R-bendamustine → ES: lymphopénie persistance (prophylaxie par aciclovir ou
Bactrim va devoir etre mise en place pendant un temps long)

• stades avancés asymptomatiques:

- Observation
→ s’ils ne comprennent pas la démarche on n’hésite pas à leur dire de prendre un second avis
pour se rassurer

C. LYMPHOME DE LA ZONE MARGINALE

Épidémiologie
- lymphome indolent
- 5-15% des LNH
- Age moyen: 60 ans
- Association à l’hépatite C fréquente
- Atteinte des muqueuses associée souvent à des bactéries

• Classification des LZM selon l’OMS:

- LNH des tissus lymphoides associés aux muqueuses (MALT): 50-70% des LZM
- LNH spéniques: +/- 20% des cas
- Atteinte avec cellules circulantes
29
- LNH ganglionnaires: +/- 10%

LNH du MALT: physiopathologie:

→ association entre LZM et les stimulations antigéniques chroniques assez fréquente

• maladie auto-immune:
- thyroidite d’Ashimoto: c’est vraiment l’hyperstimulation chronique au niveau de la thyroide qui
va amener à un lymphome au niveau de la thyroide (pas ailleurs)
- le syndrome de sjorgen → annexes occulaires
• Infections:
- gastrique: role de l’Helicobacter Pylori:
→ HP → attraction de tous les GB, prolifération chronique des LyB → risque d’activation
génétique → mutations →lymphome
- cutané: borrelia bugdorferi
- Localisations jéjunales: campylobacter jejuni
- Annexes oculaires: chlamydia psittaci
- Toutes les localisations: hépatite C (VHC)

Nb: si le diagnostic ne se fait pas à temps on peut avoir de nouvelles mutations qui se sur-
ajoutent et transformation du lymphome du MALT en lymphome agressif B diffus.

traitements:

→ selon le type de présentation et les symptômes

• Atteinte ganglionnaire asymptomatique: suivi biologique et clinique

• Stade I: potentiellement curatif → CT +/- RT
• Association avec infection:
- Si gastrique: au départ on va uniquement faire une éradication HP et puis contrôler quelques
mois plus tard si en controlant l’infection on peut guérir le lymphome (ce qui peut etre le cas)
- Pareil avec traitement HCV
30
 - Si on ne réussi pas à traiter → Rituximab
• Formes ganglionnaires: rituximab + CT

a.Follicule B envahissant l’épithéliumgastrique

b. Bcl-10 expression nucléaire est une
caractéristique des t(11;18)(q21;q21) positive et
des t1;14)(p22;q32)-positive
c. t(14;18)(q32;q21)-positive MALT lymphome est
caractérisé par une expression perinucleaire de Bcl-
10

d. LYMPHOMES DE BURKITT

FORME ENDÉMIQUE FORME SPORADIQUE ASSOCIÉ À

- Afrique équatoriale - Europe, USA L’IMMUNOSUPPRESSION:
- 100% EBV - Age médian 30 ans - as de répartition géographique
- Age médian 4-7 ans - Rare 1% des cas chez spécifique
- Atteinte de la face l’adulte - Présentation ganglionnaire la plus
(joue/os, gencive) - 100% EBV fréquente
- Atteinte fréquente - HIV, IS si autre
abdominale
- SNC 15%
- Masses importantes,
testicule, rein, ovaire…

Aspect du lymphome de Burkitt

- peu de cellules du microenvironnement
- Petites cellules non clivées d’aspect monomorphe
- immunophénotypage: CD19+, 20+, 22+, 79+, KI67>97%
→ KI67 signe la prolifération

• Anomalies cytogénétiques
- t(8-14): 80%
→ C-myc: facteur de transcription, oncogène, favorise la prolifération cellulaire et inhibe la

31
 différenciation et l’apoptose
→ translocation vers une région codant pour les gènes d’Ig
- t(8-22), t(2-8)

Bilan en urgence:

→ souvent ce sont des masses importantes, compressives

→ Prolifération tumorale intense

- Anamnèse + examen clinique

- biologie: hémogramme, fonction rénale, fonction hépatique, ionogramme, acide urique, LDH
(prolifération tumorale est tellement importante qu’il peut y avoir une lyse tumorale spontanée
meme avant de débuter le traitement)
- sérologies: EBV, HBV, HCV
- PET CT: stade
- Ponction biopsie osseuse
- Ponction lombaire d’office après l’imagerie pour vérifier qu’il n’y ait pas d’infiltration du SNC
- Préservation fertilité en fonction de l’age du patient

Urgence thérapeutique

→ ce sont des petites cellules mais est très proliférant: risque de lyse tumorale spontanée, risque
++++ à l’initiation du traitement
→ on commencera par des toutes petites doses de traitement, une hyperhydratation pour contrer
la lyse tumorale et des traitements contre l’acide urique pour éviter la précipitation au niveau
rénal.

• Ensuite traitement CT intensive de courte durée (6mois)

- cyclophosphamide, anthracycline, corticoide, vincristine, VP16
- + Hautes doses de méthotrexate et ARA-C (passe la barrière hémato-méningée) → injection
dans le LCR (car haut risque de rechute à cet endroit là)
→ guérison >60%

e. LYMPHOME DU MANTEAU

Épidémiologie

• représente 6-10% des LNH, 2-3 cas/ 100 000 habitants / an

• Age médian au diagnostic: 65 ans
• Ratio homme/femme: 2-3/1
• Caractérisé par la présence d’une anomalie cytogénétique: translocation entre le chromosome
11 et 14
• Groupe hétérogène de maladies → présentation parfois très agressive, parfois indolente

Clinique au diagnostc

→ la cellule n’est pas encore passée dans le centre germinatif.

• on va avoir plusieurs types cellulaires:

- A partir d’une cellule un peu plus indifférenciée sans mutation au niveau des chaines lourdes
des immunoglobulines avec présentation blastoïde (pas retenir le nom) et instabilité génétique
très forte avec maladie très agresive et survie courte
Sur cellule un peu différenciée déjà passée par le stade de muta4on des chaines lourdes des Ig
avec présenta4ons indolantes, parfois on va pas les traiter, juste les surveiller

→ dans une meme maladie on peut avoir des présentations différentes et une instabilité
génétique très forte
32
• présentation cliniqueau diagnostic:
- envahissement médullaire avec
adénopathies
- 45% splénomégalie
• immunophénotypage:
- permet, en plus de la biopsie et des
analyses génétiques, de poser un
diagnostic correct (surexpression
cycline D1, CCD20…)
- Permet une comparaison du tableau
clinique du patient avec tous les DD
quand l’aspect est peu classique

f. LYMPHOMES T: (pas de question à l’exam)

- 10-15% de l’ensemble des lymphomes: pathologies rares,
peu spécifiques
- PTCL: peripheral T cell lymphoma
• clinique:
- Présentation surtout ganglionnaire, symptomes généraux ///
(fièvre, altération état général, manifestations auto-immunes
dans la lymphadénopathie angio-immunoblastique/ AITL)
- Présentations cutanées
• pronostic:
- pronostic reste sévère sauf anaplasique ALK + et certains
cutanés
- Formes très rares: hépato-splénique, lymphome NK nasal,
lymphome du grele associé à la maladie coeliaque…

33
Les lymphomes T cutanés:
- diagnostic difficile
- Souvent multiples biopsies nécessaires
→ DD avec eczema
- Mycosis fungoide et sezary les plus fréquents
- Non curable

Diagnostics différentiels des lymphomes

• adénopathies:
- mtétastase d’un cancer: indurée, non mobile
- une infection satellite: pus, viroses
→ EBV, CMV, rubéole…
- tuberculose, toxoplasmose, chlamydia
- Maladie du système: sarcoidose
- Masse pulsatile: anévrysme
- Kyste
- Lipome
- Hernie
• cutané: eczéma

La leucémie lymphoide chronique

définition:

• prolifération monoclonale et accumulation de lymphocytes B

d’aspect mature (provenant d’un ganglion) responsable
d’une infiltration médullaire avec envahissement sanguin et
dans certains cas ganglionnaires
- la prolifération est souvent peu intense mais il y a une
inhibition de l’apoptose → accumulation de LyB

• critères:
- phénotype lymphocyte B CD5+
→ CD5+, CD23+, IgG surface faible expression, CD79B
faible, FMC7 négatif (score matutes >3)
- Lymphocytose monoclonale circulante >5000/mm3

épidémiologie

• leucémie la plus fréquente: 22% des lymphomes

• Age médian du diagnostic: 65-71 ans
- >10% autour de 40 ans
• maladie indolente
• Non curable: on ne traite pas si asymptomatique → suivi uniquement
• Stade précurseur: MBL (lymphocytose B monoclonale bénigne ou d’origine indéterminée)

LLC: MLUS (monoclonal B lymphocytosis).MBL

- stimulation chronique par certains antigènes ou par certaines infections des cellules B →
acquisition d’une anomalie génétique → clone de cellules
- Les clones de cellules ne sont pas des tumeurs mais sont des anomalies biologiques qui
peuvent prédisposer à l’arrivée d’une tumeur

34
• Evenement primaire= mutation
- clone de faible amplitude (MBL)- pas
plus de 5 000 cellules
- Risque de transformation ver LLC → =
1%/ an
→ le clone est plus sensible à de
nouvelles mutations → évènements
oncogéniques secondaire
→ expansion du clone et CLL

•MBL de type:
- Si CD5+ : sera précurseur de la leucémie
lymphoide chronique (dans 5% des cas)
- Si CD5 - : précurseur de lymphomes

Circonstances de diagnostic de LLC:

• le plus souvent découverte de hasard sur prise de sang à un stade précoce

- Suite à un bilan sur lymphocytose
• moins souvent:
- adénopathies, fatigue, perte de poids
- Infections récurrentes (car déficience en Ig associé) saignement, anémie
- Splénomégalie

bilan:

• anamnèse: infections à répétition?

• Examen physique
• Bilan biologique:
- Hémogramme
- Beta 2 microglobuline (important pour le pronostic)
- LDH
→ peuvent évoluer en lymphome agressif
→ anémie hémolytique (car ce sont des patients qui peuvent présenter des symptomes auto-
immuns)
- Doser l’haptoglobuline, la bilirubine et faire test de Coombs
• Immunophénotypage
• Cytogénétique
• Statut des chaines lourdes des Ig: muté/non muté

Diagnostic

35
→ critère diagnostic: il faut avoir > 5000 lymphocytes monoclonaux et
phénotype score 4 ou plus
- si < 5000: MBL
- Score de matutes: 1 point à chaque fois que le marqueur est exprimé de
manière faible, positive ou négalive

•Frottis:
-petits lymphoides ronds
-Lymphocytes fragiles → cellules éclatées ou
« ombres de Gumprecht »

stadification: classification de Binet

On se base sur l’hémogramme et les aires ganglionnaires

→ est un facteur pronostic (pas le seul voir plus bas)

• stade A: asymptomatique
• Stade B
• Stade C: d’office un critère de traitement parce que le patient est anémique ou thrombopénique

Évolution de cette maladie hétérogène

- soit à partir d’un LyB

naif (qui n’est pas
encore passé par un
ganglion)
- Soit à partir d’un Ly
qui est déja passé
par le ganglion et qui
a eu un
réarrangement des
chaines lourdes des
Ig
→ pronostic des deux
maladies est très
différent

36
Role promoteur du microenvironnement et de la stimulation antigénique

• séparation des patients selon leur statut mutationnel en deux

groupes de pronostic distinct:
- non muté: homologie > 98% à la séquence germinale (LLC
développés à partir d’un lymphocyte B naif n’ayant pas transité par
le centre germinatif folliculaire)
- Status muté des IgVH: LLC développée à partir d’un LyB mémoire
qui est passé par le centre germinatif et le phénomène
d’hypermutation somatique de IgVH

• mutations somatiques qui reflètent le stade de maturation de la

cellule et le lien avec BCR:
Le type de stimulation du récepteur pour l’Ag (BCR) est lié aux
mutations somatiques au niveau des gènes codants pour la région
variable des chaines lourdes des Ig
- si statut non muté, cad non favorable: cette cellule peut etre
stimulée par beaucoup d’antigènes → inhibition de l’apoptose
(comme toujours) mais également prolifération plus importante au niveau des cellules + mise en
route de signaux de survie
- Si statut muté (LyB mémoire): inhibition de l’apoptose, prolifération et stimulation antigénique
beaucoup moins importants

Facteurs pronostics:

• présence ou non de mutation IgVH: facteur pronostic le plus important

• classification de Binet
• Temps de dédoublement des lymphoctes
• Beta microglobuline
• Caryotype
• phénotype: CD30+, ZAP70+

→ score CLL-IPI

37
→ Applications sur le smartphone pour calculer un certain nombre de points donné mais on peut
les calculer manuellement et en fonction du nb de point qu’on donne on va pouvoir classer les
patients en low, intermédiaire, high ou very-high avec survie à 5 ans très différentes (entre 94% de
survie et 21% de survie)

traitement:

• indications de traitement:
- anémie ou thrombocytopénie: stade C
- Stade B avec ganglions avec LLC symptomatique (fatigue, compression ganglionnaire,
compression à cause de la rate…)
- Splénomégalie douloureuse ou volumineuse
- Adénomégalies symptomatiques
- Temps de doublement des lymphocytes < 6 mois
- Transformation en lymphome agressif (Richter): plus rare que dans les lymphomes folliculaires
- AHAI ou PTI associé
• Mécanisme moléculaire et traitement:
- mécanisme moléculaire très complexe avec une série de voies d’activations cellulaires
(prolifération, inhibition apoptose… pas à retenir)
- On a pu trouver de nouveaux médicaments grace à la compréhension de ces mécanismes
moléculaires complexes → thérapies ciblées en général bien tolérées:
→ inhibition du BTK par l’ibrutinib
→ inhibition de la PI3K par l’Idelalisib
→ bénétoclax qui va inhiber un inhibiteur BCL2 et donc réinduire les mécanismes d’apoptose
inhibés dans cette maladie
Très bons résultats pour la première fois pour les patients qui ont une délétion 17p ou une
mutation p53 (qui avant étaient de très mauvais pronostic) et également les patients qui ont le
statut non muté

traitement:
• absence de maladie avancée → observation (+++ patients)
→ meme si > 10 000 lymphocytes → rdv 1x/an pour vérifier la stabilité

38
• symptomes:
- présence d’une délétion 17p ou une mutation p53: ibrutinib, venetoclax
- pas de délétion 17p ou mutation p53:
→ Si patient FIT (pas trop agé, en forme) → CT+ rituximab (R FCR – fRituximaludarabine-
endoxan/ R-bendamustine)
Ce sont des patients qui peuvent avoir une lymphopénie au long cours: on fait vaccination
+ prophylaxie PCC et HSV/VZV
→ Patients non fit ou IVGH non muté: ibrutinib, venetoclax

V. Gammopathies monoclonales et
hémopathies associées
Les immunoglobulines

• 2 chaines lourdes identiques reliées par des ponts disulfures

- le type de chaine lourde varie selon la classe
→ gamma: igG
→ alpha: IgA
→u : IgM
→ epsilon: IgE
→ delta: IgD

• 2 chaines légères identiques type kappa ou lambda

Electrophorèse classique:

- La zone des gammaglobulines est la zone ou se rentrouvent

tous les Ac.
→ la courbe est en dos d’ane parce que les plasmocytes
sécrètent une quantité très diversifiée de Ac.

-MGUS (monoclonal gammopathie

d’origine indéterminée):
→ est le même processus que dans les
pathologies vu plus haut. On ne sait pas pourquoi ca arrive. Augmente avec
l’âge
→ probablement à cause du fait qu’au cours de notre vie nous sommes
soumis à des pressions de sélection - des inflammations, des infections… -
une cellule finira par acquérir une mutation et ne sera pas éliminée → va
former un clone de cellules identiques à elle meme qui formeront les memes
Ac.
→ c’est ce qu’on appelle le pic monoclonal

- c’est soit un pic monoclonal du à MGUS

- soit le pic est plus important et c’est alors associé à une pathologie
Le pic à l’électrophorèse ne nous dit pas quelle gammaglobuline est
produite par le clone de cellules → il faut faire une immunofixation
sérique

- ici par exemple on voit une bande en G pour les chaines lourdes et
lambda pour les chaines légères → ce clone sécrète des IgG
lambda
39
Gammopathie monoclonale d’origine indéterminée
MGUS:
- peut évoluer vers des pathologies hématologiques malignes
• MGUS à chaines légères:
- Il n’y a pas toujours un pic monoclonal: certains clones ne
sécrètent que la chaine légère (au lieu de sécréter chaine légère et
chaine lourde) or ce qu’on voit dans les pics c’est la chaine lourde
- les patients qui ont un MGUS à chaine légère, au lieu d’avoir un
pic, ont une hypogammaglobulinémie. (le dos d’ane disparait)
- il faut alors faire un dosage des chaines légères (rapoprt kappa/
lambda anormal à la prise de sang) et la mesure de la protéinurie
monoclonale dans les urines (<500mg/24h)

• critères des gammopathies monoclonales:

- présence d’une protéine monoclonale: soit un pic, soit un rapport des chaines légères anormal
→ on appelle ca une protéine monoclonale ou une paraprotéine
- taille du pic: protéine M < 30g/l (3g/dl)
→ si le pic est intermédiaire (>15, <30) il faut faire une ponction de moelle. Si le pic est très
petit et sans symptomes, la ponction n’est pas nécessaire.
- Infiltration de moelle: <10% plasmocytes clonaux
- Pas d’hémopathie B associée (MM, waldenstrom, LNH, LLC, amyloidose)
- Pas d’atteinte organique ou tissulaire liée au pic monoclonal (anémie, insuffisance rénale,
lésions osseuses, adénomégalies, protéinurie…)
→ le pic monoclonal peut précipiter par exemple dans le rein et donner une insuffisance rénale
→ s’il y a une anémie il y aura des lésions osseuses → myélome multiple
→ ganglions de taille normale, insuffisance rénale: soit c’est une maladie de Waldenstrom, une
amyloidose ou un myélome

Épidémiologie

• 3% de la population >50 ans (pas si rare)

• L’incidence augmente avec l’âge: arrive à 1 patient sur 10 à 90 ans dans certaines séries
• Hommes > femmes
• l’âge médian au diagnostic: 66 ans
→ < 2% ont moins de 40 ans

Chez un patient complètement asymptomatique on ne fera pas d’électrophorèse → si on trouve

ce pic cela va engendrer des examens complémentaires, un cout et un stress inutile pour le
patient.

Cause

• étiologie inconnue
• Facteurs de risque: race (moins fréquent en
Asie, plus fréquent en Afrique et chez les
patients d’ethnie africaine) , sexe
• Augmente avec l’exposition aux radiations
ionisantes, aux pesticides
• Stimulation antigénique chronique

40
L’augmentation du taux d’anticorps n’est pas toujours monoclonale

• A la prise de sang (sans éléctrophorèse) lors de la mesure du taux d’anticorps circulants (=

mesure pondérale des différents Ac):
- certains ont des Ac élevés sans avoir de pic monoclonal
- On peut avoir une hypergammaglobulinémie polyclonale (suite à une infection chronique, une
maladie auto-immune par exemple → le corps produit plus d’Ac que d’habitude)
→ le Dome est plus élevé

→ donc quand on a trop d’Ac à la prise de sang (ex: trop d’IgG) il faut faire une électrophorèse
avant de conclure à une gammopathie

Causes d’hypergammaglobulinémies polyclonales:

- infection aigue
- Infection virale: HIV, CMV, EBV…
- Infection chronique: abcès profond, endocardite, ostéomyélite, tuberculose, dilatation des
bronches…
- Pathologie parasitaire
- Pathologie auto-immune: lupus ED, maladie de Gourgerot Sjorgen, polyarthrite, sclérodermie,
sarcoidose
- Pathologie hépatique (une des grandes causes ! Y penser) cirrhose, hépatites virales et auto-
immunes

→ si on a un doute on demande une immunofixation

→ ces patients qui ont une hypergammaglobulinémie polyclonale chronique sont susceptibles au
cours du temps (de part la stimulation antigénique chronique) de développer un pic clonal. Dans
ce cas là le pic monoclonal ne sera associé à aucune pathologie hématologique → sera plutot
associé à quelque chose dans la liste ci-dessus.

MGUS: pourquoi s’en inquiéter?

• étude chez des patients ayant un pic monoclonal (parmis les

patients avec un MGUS on a regardé le nombre de patients
qui avaient une pathologie associée):
- « autres » = infections etc (6%)
- Principalement présence de pathologies hématologiques
- En médecine générale on a plus de patient (>55%) qui ont
uniquement un MGUS
→ ici l’étude a été faite dans un centre de référence donc les
patients ne viennent pas uniquement pour une prise de sang
de routine avec découverte de gammopathie du au hasard
41
- On va donc retrouver toutes les pathologies liées aux plasmocytes:
→ myélome multiple, lymphomes, Waldenstrom, myélomes (symptomatiques,
asymptomatiques), amyloidose

• Evolution:
- chez patient chez qui on a trouvé un MGUS (complètement asymptomatique) le risque de
progression vers une hémopathie maligne est de 1% par an.
- suivi:
→ à 3 ou 6 mois: pour vérifier que le pic est stable, que ce ne soit pas une maladie évolutive
→ suivi 1x/ an ou 1x/2 ans si reste stable (plus rapproché si patient à risque)
- 100% des patients ayant un myélome multiple ont eu une hémopathie monoclonale → c’est un
évènement qui précède d’office l’hémopathie maligne.

MGUS et hémopathie maligne

Les pathologies qu’on peut retrouver avec un pic monoclonal sont:

• liées au plasmocytes:
- myélome multiple
- Plasmocytome solitaire
- Syndrome de POEMS
• liées aux cellules B Matures:
- LNH (LNH, lymphome de la zone marginale, lymphome lympho-plasmocytaire)
- Maladie de Waldenstrom
- Leucémie lymphoide chronique (moins fréquent)

Quel risque d’évolution? MGUS: facteurs pronostics

Quand un patient a un MGUS on détermine un stade et un risque de développer une hémopathie

maligne.

• facteurs de bon pronostic:

- taille du pic < 15 g
- Gammopathie de type non IgG (cad IgA ou IgM en pratique, la gammopathie à IgE étant
extremement rare)
- Rapport des chaines légères normal
Exemple:
→ Pic < 15, pic IgG à 5g avec
rapport K/L normal → risque
d’évolution à 20 ans est de 5%
→ Pic > 15, gammapathie non-
IgG, rapport K/L anormal →
risque d’évolution à 20 ans est
de 60%

42
Bilan MGUS

• Si IgG et <1,5g/L:
- prise de sang complète avec électrophorèse des protéines
- Immunofixation
- Recherche de Benzjones dans les urines
- Calcium
- Regarder si anémie
→ Si tout est normal: follow up à 6 mois puis tous les 12 mois ou 1x/2ans
→ si augmentation de 25% → bilan complet

• si pas IgG ou >1,5g/L:

- imagerie osseuse et ponction de moelle

Petit pic → grands symptomes: autres maladies associées à un pic:

Pas fréquentes mais il faut savoir les reconnaitre

→ ce sont des petits pics (1g/L) donc on ne s’inquiète pas mais ces pathologies ne sont pas à
négliger.

- neuropathies: surtout si gammopathies à IgM (IgM peuvent donner des Ac anti-myéline)

- amyloidose: rare mais à risque vital très improtant si pas de diagnostic
43
- POEMS syndrome
- Cryoglobulinémie
- Agglutinines froides
- Syndrome de Fanconi
- Shcnitzler syndrome
- Neuropathies
- Xanthomatose
- Scléro-myxoedème

Amyloidose:

Quand on a un pic monoclonal il faut interroger le patient, faire un échantillon d’urine et un

dosage de proBNP pour vérifier qu’il n’y ait pas d’amyloidose.

• maladie systémique caractérisée par un dépôt de protéines fibrillaires qui provoquent une
atteinte organique
• rare: 1/100 000 habitants/ an
• Probablement sous estimé parce qu’on ne le diagnostique pas assez tot

• Pleins de types d’amyloidoses différentes:

- amyloidose sénile liée à la transtyrétine
- Amyloidose chez patients hémodyalisés
- Amyloidose chez patients avec infections chroniques avec protéine AA
→ quelque soit la protéine le patient a un pic monoclonal

• Amyloidose AL:
- chaine légère lambda prend une conformation 3D anormale → dépôts de plaques fibrillaires
- dépots intercellulaires de substance amyloidienne formée à partir de chaines légères → va
donner des atteintes organiques
- Il ne faut pas une grosse quantité de chaine légère, il peut y en avoir une petite quantité mais
très toxique pour les organes en se déposant dessus

• atteinte organique de l’amyloidose: (surtout cardiauqe et rénale)

- cardiaque: problèmes avec FEJ souvent controlée, dysfonction dyastolique (donc les
cardiologues les ratent parfois), hypertrophie de la paroi ventriculaire, microvoltage ECG
→ interroger sur les symptômes cardiaques, faire dosage des NT- proBNP (un des premiers
signes biologiques des atteintes cardiaques)
- Rein: syndrome néphrotique inaugurale, IR progressive
→ quand le patient arrive Avec une gammopathie monoclonale il faut regarder s’il n’y a pas des
signes de protéinurie, demander un échantillon urinaire pour voir s’il y a une albuminurie. Si
l’albuminurie est présente il faut l'envoyer chez un néphrologue ou un hématologue pour faire
une analyse plus poussée.

44
- Système nerveux: 15% (moins fréquent)
→ PNP, canal carpien (25%): demander si picotements au bout des doigts
→ autonome: hypotension orthostatique, GI,
vésicale, impuissance
- Hépatomégalie avec cholestase
- Présentations gastro-intestinales rare:
macroglossie (on voit des morsures au
niveau de la langue), dégout alimentaire,
malabsorption, perforations, hémorragies,
obstruction intestinale

• symptômes parfois peu spécifiques:

- Fatigue anormale
- Perte de poids
- Dyspnée (infiltrats pulmonaires, plus rares)
- Oedèmes
- Purpura autour des yeux (facteur X diminué,
tissus mous remplis de amyloidose AL,
capillaires plus fragiles)
- Signes de l’épaulette: infiltrats au niveau
des articulations
- Dégout alimentaire (infiltrat au niveau des
glandes salivaires)
- Saignements digestifs
- paresthésies, orthostatisme
- Hépatomégalie isolée
→ avec la nouvelle prise en charge des symptomes on améliore la survie des patients au long
cours. Juste après le diagnostic (dans les quelques mois après le diagnostic) le pronostic n’est
pas amélioré → c’est parce qu’on les diagnostique trop tard et meurent rapidement d’insuffisance
cardiaque.

• signes biologiques:
- M protéine → la protéine monoclonale est souvent de petite taille : ne pas etre rassuré par ca
- Élévation NT-proBNP / BNP, troponine (coute 15 euros au patient, à faire une fois par mois)
- Protéinurie
- Syndrome néphrotique
- Insuffisance rénale
- Cholestase
- Hypothyroidie ( infiltration de la thyroide)
- Hypocorticisme (infiltration des surrénales) → plus rare
- hyponatrémie → plus rare
• Pronostic dépend de l’atteinte cardiaque:
→ les facteurs pronostics dépendent surtout des marqueurs cardiaques (NTproBNP et la
troponine). C’est souvent à coté de l’atteinte cardiaque que l’on passe.
Les patients doivent souvent passer par 3-4 médecins avant d’etre diagnostiqués (néphrologue,
cardiolgue…)
- stade 1: quasi pas d’atteinte cardiaque
- Stade II à IV: mortalité rapide après le diagnostic

stages I to IV
scores of 0 to 3 points
• FLC-diff ≥18 mg/dL
• cTnT≥0.025 ng/mL
• NT-ProBNP ≥1,800 pg/m
45
• traitements:
- 10-15% des patients en état pour l’autogreffe
- Cy-BOR-DEX:
→ Velcade (inhibiteur des protéasomes)- endoxane - dexamethasone
→ neuropathie
→ trouble du rythme
→ diarrhées
- arrivée Ac anti-CD38: daratumumab, réponse spectaculaire → les plasmocytes expriment les
CD38. Permet d’améliorer le diagnostic de manière importante sauf pour les personnes qui ne
sont pas diagnostiquées assez rapidement.
- Amélioration du pronostic nécessite un traitement précoce
POEMS syndrome

• les causes de neuropathie:

- idiopathique: les neuropathies augmentent avec l’age → on retrouve des neuropathies sans
autre cause que l’age chez les patients agés
- Neuropathie associée à MGUS: peut etre un symptome d’amyloidose… ou un POEMS
syndrome

• définition du POEMS syndrome:

- pathologie rare, incidence non connue, probablement sous diagnostiqué
- Age médian au diagnostic: 55 ans
- La chaine légère toujours associée à une chaine lambda
- Lésions osseuses caractéristiques (RX!), atteintes cutanées
- Le pic monoclonal ici est tout petit (peut etre une raison d’augmentation de plaquettes et de
GR) → DD difficile avec maladie de Vaquez
- Maladie liée à une augmentation du VEGF
- Si non diagnostiqué, la neuropathie sensitivo-motrice peut devenir très invalidante → chaise
roulante

• bilan:
- si pic monoclonal: faire un « squelette complet » ou un RMN ou un PET SCAN
- Les lésions osseuses sont très caractéristiques et différentes du myélome multiple
• pronostic et traitement:
- Maladie chronique mais avec un bon pronostic: survie 3x + que myélome
- Traitement basé sur le nombre de lésions osseuses

46
Gammopathie monoclonale de signification rénale:

• rare mais à ne pas rater → traitement

- gammopathie monoclonale est une pathologie de la personne agée
- Insuffisance rénale souvent chez la personne agée également (diabète…)
- Il y a toute une série de pathologies, comme celle-ci, ou le pic monoclonal peut etre associé à
des atteintes organiques sans qu’il y ai d’hémopathie

• causes de ce type de maladies sans hémopathie → toxicité de la protéine monoclonale:

- AL amyloidose
- Glomérulonéphrite avec dépot d’IgG ou avec dépot organisé d’Ig microtubulaire
- Dépot de chaines lourdes, légères, mixtes
- Fanconi: atteinte au niveau tubulaire (dépot de chaine toxique avec fuite urinaire)
- …
• importance du diagnostic différentiel (population agée) si on rencontre un diabète, une HTA… Si
le pathologiste a un doute il fera une biopsie

• y penser toujours faire un échantillon d’urine:

- protéinurie

MGUS reste le plus souvent une pathologie bénigne:

Toutes les pathologies qu’on vient de voir sont rares.

La plupart des MGUS vont décéder d’un autre problème
que de leur clone plasmocytaire
→ la plupart des patients n’auront qu’un follow up annuel
→ mortalité liée à MGUS est très basse

Myélome multiple

définition

• Rappel:
- 1% de MGUS par an va évoluer vers un myélome multiple
Les patients atteints de myélome multiple ont, sans traitement, des atteintes osseuses (lésions
ostéolytiques importantes) → os très friables → os cassés ++. Aujourd’hui on a fait d’énormes
progrès en ce qui concerne les traitements.

• évolution de la maladie:
- au départ: gammopathie monoclonale du à des infections, inflammations… avec apparition de
mutations, modification du microenvironement qui va faire que le patient va développer un
myélome multiple
- L’infiltration médullaire deviendra plus importante, le pic monoclonal est souvent (mais pas
toujours) important
→ pic >30g/l suffit pour poser le diagnostic
→ >10% de cellules plasmatiques monoclonales suffit à poser le diagnostic
→ lésions osseuses

• historique: décrite par Otto Kahler (1849-1893):

= prolifération plasmocytaire clonale se caractérisant par:
- de la sécrétion par ces plasmocytes d’une Ig monoclonale détectée dans le sérum ou dans les
urines du malade
- D’une destruction osseuse responsable d’une grande partie des signes cliniques (++ patients
se présentent pour douleur osseuse)
- anémie, sensibilité aux infections, insuffisance rénale (car ont toujours le meme type d’Ac qui
finit par ne plus les défendre)
47
Epidémiologie
- 1% des cancers
- 10% des hémopathies malignes
- incidence annuelle: 4,3/ 100 000/ an
- H/F: 3/2
- africain d’Amérique 2x plus que caucasien
- Age médian au diagnostic: 66 ans
→ < 2% moins de 40 ans

• type d’Ig:
- majorité: IgG
- 21% IgA (2ème + fréquent)
- 10-15% chaine légère
- IgD ou IgEE très rarement
- Certains myélomes multiples n’ont ni chaine légère ni pic monoclonal → très rare mais existe.
Si on a un doute faire une biopsie

• facteurs de risque:
- H>F
- Age
- Composante génétique?
→ africains-américains > caucasiens > asiatiques
incidence familiale?
- FF: industrie, pétrole, cosmétique, pesticides, plastique, irradiations, asbeste
• étiologie obscure → stimulation antigénique chronique?

Critères de la maladie:
- pic >3g
- >10% de plasmocytes
- C’est à nouveau une maladie qu’on ne peut pas guérir:
→ catégorisation en patients asymptomatiques (qu’on ne traite pas) / symptomatiques (qu’on
traite)

• Patients symptomatiques en fonction des critères CRAB:

- niveaux de Calcium élevés:
→ calcium sérique >0,25 mmol/l au dessus de la limite supérieure de la normale ou >
2,75mmol/l
- insuffisance Rénale: crétinine >170mmol/l
- Anémie: Hb 2g/dl en dessous de la limite inférieure de la normale ou < 10g/dl (liée à autre
chose que carence en fer etc)
- Bone lesions: lésions ostéolytiques ou ostéoporose avec fractures de compression (IRM ou CT
peut etre utile)
- Others (autres): hyperviscosité symptomatique, amyloidose, infections récurrentes (>2 épisodes
sur 12 mois)
Nb: les infections ne sont plus un critère

• Comment identifier les patients à risque et pourquoi attendre le CRAB?

- l’entrée dans la maladie peut se faire par une insuffisance rénale rapidement progressive
(nécessité de dialyse qui va péjorer leur pronostic) ou des lésions osseuses (ex: tassement
vertebral qui peut donner des douleurs chroniques et diminuer leur qualité de vie)…
→ alors pourquoi attendre le crabe?
- On a donc modifié certains critères:
→ on a gardé les critères CRAB
→ on va traiter les patients présentant certains critères associés à un risque d’évolution rapide

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 dans les deux ans (myélomes asymptomatiques mais à haut risque) - critères entourés en
rouge pas à connaitre -

Le dilemme clinique:

• 3 types de myélomes:
- stable, MGUS-like (indolent)
- Myélome indolent mais lentement progressif sans dommage organique → suivi rapproché
- Myélome rapidement progressif sans dommage organique détecté → traitement
• Probabilité d’évolution du myélome indolent:
- 10% par an les 5 premières années
- 5% entre 5 et 10 ans
- 1% par an >10ans (rejoint les MGUS)
• présentation du myélome symptomatique au diagnostic → anémie ou atteinte osseuse++

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Examens complémentaires

- exploration squelettique
- Exploration biologique des protéines sériques et urinaires,
électrophorèse, immunofixation, dosage des chaines libres kappa et
lambda sans le sang
+ VS, Hb, Ca++, fonction rénale → pour voir si atteinte organique
+ beta 2 microglobuline, albumine, LDH → ont une importance
pronostique
- Ponction-biopsie médullaire: médullogramme (si >10%),
cytogénétique (caryotype, FISH)

• exploration squelettique:

- RX: Trait de fracture spontanée,

lésions au niveau du crâne →
caractéristique du myélome

-IRM: aspect poivre et sel, infiltration

diffuse
→ patients à haut risque de faire des
tassements liés à une ostéoporose (++
dans MM) ou une infiltration de la
maladie → urgence si épidurite
(compression). Risque de paralysie

- FDG- PET/ CT
• évaluation médullaire:
- % de cellules plasmocutaires
- Morphologie
- Immunophénotypage conventionel
- Caryotype
- Fluorescence in situ hybridation (FISH) → en
fonction du type d’anomalie chromosomique le
patient sera +/- à risque d’une maladie plus
agressive et d’un mauvais pronostic
→ retenir que le chromosome de philadelphie

Pronostic

• classification de Durie et
Samon (1975) dépend de:
- charge tumorale
- Fonction rénale

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• International staging system:
- se base sur la beta 2 microglobuline et l’albumine
- Permet de déterminer la survie assez facilement dans tous les
laboratoires
- Mais il manquait la cytogénétique
• R-ISS (ISS révisé):
- on a rajouté la présence de LDH (qui est un facteur pronostic)
- On a rajouté les anomalies de mauvais pronostic (del 17p, la translocation 4-14)
→ c’est ce qu’on utilise aujourd’hui

traitement:

• pour les patients éligibles à l’autogreffe:

traitement initial, traitement de
consolidation, maintenance
• Pour les patients non éligibles:
traitements de plus en plus continus,
de plus en plus rapprochés (car
rechutes ++) jusqu’à ce qu’il n’y ai plus
de solution

• Eligibilité pour l’autogreffe:

- on en fait jusqu’à 65-70 ans s’il n’y a pas de comorbidités importantes
- Entre 65-70 ans dépend des comorbidités
- Donner induction avant la greffe: on récolte les cellules du patient et puis on donne une haute
dose de CT pour essayer de détruire le maximum de cellules qui se trouvent dans les niches
osseuses
→ pour retarder le plus possible la rechute

• historique des traitements:

- 1962: prednisone + lephalan
- 1980: arrivée des autogreffes
→ puis arrivée de nouvelles molécules de thérapie ciblée (on les associe entre elles):
- 1997: thalidomide
- 2004: Velcade
- 2015: pomalidomide
→ puis arrivées de molécules de nouvelles générations
On fait énormément de progrès mais on ne guérit toujours pas ces patients

• donner toujours corticoides: potentialisent l’efficacité des traitements

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• Les patients ont une fonte musculaire du à un manque d’hospitalisation → faire kiné (car les
corticoides ne vont pas aider)

• effets secondaires:
- Les traitements par immunomodulateur (thalidomide, pomalidomide, lenalidomide) sont à
risque d’évènements thrombo-emboliques
→ le myélome multiple, par lui meme, a déja un risque thrombo-embolique élevé
→ les 4-6 premiers mois de traitement: HBPM
→ dès qu’il y a une hospitalisation (meme sans traitement): HBPM
- Neuropathie (inhibiteurs du protéasome, thalidome, velcade)
→ neuropathie peut aussi etre associée à la Maladie en elle-meme
- HTA, surcharge pondérale, risque de diabète du aux corticoides
• traitements supportifs:!
- vaccination contre le pneumocoque (ont des IgG mais celles-ci ne sont pas efficaces), grippe
- Si infections à répétition et déficit en Ig efficaces → IVIg mensuel
- Prophylaxie antivirale, antibiotique en fonction des traitements qu’ils prennent:
→ hautes doses DXM: Bactrim (PC) et aciclovir (HSV-HZ)
→ bortezomib: aciclovir
- Prophylaxie des évènements thromboemboliques
- Protection de la fonction rénale !
→ il peut y avoir une toxicité des chaines légères précipitées dans les tubules rénaux
→ précipitation des chaines lourdes possible également mais moins toxiques
→ interdiction de prendre des AINS!
→ éviter les produits de contraste iodés (ceux de la RMN sont ok sauf si IR sévère)
→ informer face au risque de la déshydratation
→ risques de l’hypercalcémie (car est une conséquence du myélome), IR
→ pas de diurétiques (IEC, furosémide)
→ bien controler le diabète
→ rechercher l’amyloidose (si on ne controle pas l’IR)
→ rechercher et controle de l’HTA

Insuffisance rénale: urgence thérapeutique

1. Prévenir: éducation du patient ++

- pas d’AINS
- Pas de produit de contraste
- Apports hydriques abondants
- Pas d’AINS, éviter les IEC
2. traitement:
- hyperhydratation
- Arret des toxiques
- Adaptation des doses des traitements
- Correction de l’hypercalcémie
- Traitement de la maladie et hospitalisation

Manifestations métaboliques

Par exemple lorsqu’un patient se présente avec un myélome et un syndrome confusionnel

• Hypercalcémie:
- signes non spécifiques: syndrome confusionnel
- Déshydratation extracellulaire, soif, augmentation de la diurèse, troubles digestifs, rénaux,
cardiaques, faiblesse musculaire

• traitement:
- Hyperhydratation
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- Bisphosphonates (!! IR)
- Éviter les néphrotoxiques
- Hospitalisation avec mise en route du traitement

Maladie de Waldenstrom
- maladie beaucoup plus rare
• syndrome lymphoprolifératif B:
- l’infiltration médullaire lymhpoplasmocytaire → ce n’est pas la prolifération d’un plasmocyte
bien différencié, c’est un lymphoplasmocyte (un peu moins différencié)
- Entre un lymphome et un myélome
- Et la présence d’un pic monoclonal IgM
circulant (lambda ou kappa)

• phénotype classique:
- CD138-, CD38-, CD20+ (inverse du myélome)
- IgM pentamériques: prennent plus de place
→ hyperviscosité sérique possible (est une
urgence)

Nb: dans myélome c’est CD138+, CD38+,

CD20-

Définition
Est une macroglobulinémie → lymphome
lympho-plasmocytaire

épidémiologie
- rare avant 50 ans (20% des cas)
→ 50-70 ans
- 5à10x moins fréquent que le myélome
- Homme 3x > femme
• Terrain génétique:
→ formes familales
→ IgM monoclonale dans la fratrie
→ pas de recommandation de dépistage familal

• étiologie inconnue

Circonstances de découverte:

• découverte de hasard sur prise de sang

• Signes généraux: (+ comme les lymphomes)

- fièvre, sudations nocturnes, amaigrissement
- asthénie
- Infections à répétitions
• insuffisance rénale

• Manifestations hémorragiques (30-50%)

- muqueuses (rétine, bouche, epistaxis), cutanées
- Liées à une anomalie de l’hémostase primaire → IgM peut se fixer au facteur de coagulation

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Signes cliniques

• envahissement tumoral:
- splénomégalie >50% des cas
- Adénopathies (rarement volumineuses)
- Anémie (hémodilution)
- Plus rare:
→ infiltrats pulmonaires, épanchement pleural
→ infiltration digestive: diarrhées, malabsorption

• neuropathie sensitivo-motrice périphérique: IgM peut avoir une activité anti-myéline

• Hyperviscosité qui se manifeste par troubles neurologiques (vertiges, maux de tete, difficulté à
la concentration, troubles oculaires, flous visuels ou diminution de l’activité visuelle, dyspnée)

Autres atteintes spécifiques liées à l’IgM:

Par rapport à l’IgG, l’IgM a beaucoup plus souvent cette fonction « auto-anticorps »

• précipitation à froid: cryoglobulinémie

- phénomènes de Raynaud, acrocyanose, ulcères, purpura, urticaire au froid (prurit)
• manifestations liées à la fonction Ac de l’IgM:
- polynévrite sensitivo-motrice: anti-glycoprotéine de la myéline
- Hémolyse auto-immune (anti- li)
- Vascularite (anti-IgG → ICxC/ cryoglobuline de type 2):
→ purpura, arthralgies, insuffisance rénale, neuropathie sensitivo-motrices

cryoglobulinémie

• précipité de l’Ig à froid (4 degrés)

• type:
- I: monoclonal → syndrome lymphoprolifératif
- II: mixte → virale/ AI
- III: polyclonale: virale (ex: hépatite C) / AI

Classification MW:

C’est une maladie qu’on ne guérit pas → on classifie les patients en symptomatique/
asymptomatique

• MW Symptomatique:
- symptomes liés à l’IgM (anticorps anti-myéline)
- Liés à l’infiltration tumorale
- Symptomes B
- Splénomégalie
- Insuffisance rénale
• IgM monoclonale bénigne
symptomatique:
- anémie
- Insuffisance rénale
- Syndrome de Raynaud
- Neuropathie
- Anémie hémolytique

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